Parte 1: Efecto protector del sulfuro de hidrógeno en el riñón (revisión)

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Abstracto. El sulfuro de hidrógeno (H2S) es un transmisor de gas fisiológicamente importante que cumple varias funciones biológicas en el cuerpo, de una manera similar a la del monóxido de carbono y el óxido nítrico. La cistationina-β-sintasa, la cistionina-y-liasa y la cisteína transaminasa/3-mercaptopiruvato sulfotransferasa son enzimas importantes involucradas en la producción de H2S in vivo, y las mitocondrias son los sitios primarios del metabolismo. Se ha informado que H y S desempeñan un importante papel fisiológico en elriñón. En condiciones de enfermedad, como la lesión por isquemia-reperfusión, la nefrotoxicidad por fármacos y la nefropatía diabética, el H2S desempeña un papel importante tanto en la aparición como en el desarrollo de la enfermedad. La presente revisión tuvo como objetivo resumir la producción, el metabolismo y las funciones fisiológicas del H2S, y el progreso en la investigación con respecto a su papel enlesión renaly fibrosis renal en los últimos años.

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1. Introducción

El sulfuro de hidrógeno (H2S) se consideró inicialmente un gas tóxico; sin embargo, con la continuación de la investigación, se ha revelado que desempeña un papel importante en los organismos vivos, convirtiéndose en otro importante transmisor de gas, junto con el monóxido de carbono (CO) y el óxido nítrico (NO) (1,2). Dado que se ha confirmado que el H2S está presente en los tejidos de los mamíferos, un gran número de estudios han sugerido que el H2S puede ejercerantiinflamatorio,antioxidanteestrés y efectos antifibróticos en el cuerpo (3,4). Estudios previos han confirmado que H, S cumple un papel fisiológico y patológico en elcardiovascularsistema, cerebro y sistema nervioso(5-7). Sin embargo, debido a la distribución desigual de las enzimas generadoras de H2S en varios órganos y tejidos, la concentración de H,2S difiere ampliamente en diferentes órganos (8). El estudio de los mecanismos subyacentes del H2S en los procesos fisiológicos y patológicos en el riñón puede ayudar a comprender sistemáticamente sus mecanismos biológicos moleculares, particularmente con respecto a su papel renoprotector.

2. Propiedades fisicoquímicas generales del H2S.

El H2S es un gas incoloro que huele similar a los huevos podridos; el olor a H2S puede ser recogido por el sistema olfativo humano cuando la concentración en el aire alcanza 1/400 de su nivel tóxico (9). Como ácido débil, el H2S se disocia en agua para alcanzar el equilibrio a temperatura ambiente (25°C) con un pKa, de 6.97-7.06 y pKa, de 12.35-15.0. Además, el H2S en una solución acuosa es volátil, y su conversión mutua entre la fase líquida y la fase gaseosa alcanza el equilibrio, como se muestra en la Fig.1; este equilibrio se ve afectado por la temperatura ambiente, la presión y otros solutos en la solución acuosa (10). Además, el H2S es altamente lipofílico, lo que no solo le permite tener una mayor concentración en condiciones abundantes en grasa, sino que también le permite penetrar libremente en las biopelículas lipídicas sin depender de los canales de membrana para ejercer su actividad biológica (11). Dado que H2S y HS coexisten en una solución, es difícil hacer una distinción clara entre cuál de ellos tiene un papel en los mecanismos biológicos o si ambos tienen efectos biológicos.

3. Generación y metabolismo del H2S

Generación de H2S. La síntesis de H_S en mamíferos se basa principalmente en vías enzimáticas. Tres sistemas enzimáticos tradicionales que catalizan la producción de H2S incluyen la acción sinérgica de la cistationina-β-sintasa (CBS), la cistionina-y-liasa (CSE) y la cisteína transaminasa (CAT) con 3-mercaptopiruvato (3-MP) sulfotransferasa (3-MST)(12,13). Con el fosfato de piridoxal (también conocido como vitamina B6) como cofactor, CSE y CBS son responsables de la mayoría de los H2S endógenos generados, como se muestra en la Fig.2.L-cisteína es catalizada por CSE o CBS para producir HS y L-serina, o por CBS para producir piruvato, NH; y H2S. CSE puede polimerizar dos residuos de L-cisteína en L-cistina, y luego CSE utiliza L-cistina como sustrato para descomponerlo en tiocisteína, piruvato y NH3. La tiocisteína generada reacciona con otros tioles para generar H2S a través de una reacción no enzimática. Además, la L-cisteína polimeriza con L-homocisteína como sustratos para que CSE o CBS produzcan L-cistationina y H2S. La L-cistotionina se descompone aún más por la CSE en L-cisteína, a-cetobutirato y se logra la circulación de NH y L-cisteína(12,13). Se ha reportado que en la reacción en la que la L-cisteína es metabolizada a H2S vía CBS, la cantidad de H2S producida por el reemplazo β es 50X la de β-eliminación(14). Durante la producción de H2S por CSE, la α,β-eliminación de cisteína es la principal fuente de HS, representando el 70% de la producción de H2S(15).

A diferencia de CSE y CBS, el 3-MST utiliza zinc metálico como cofactor(14). Además, la L-cisteína debe ser convertida en ácido 3-MP y L-glutámico a través de la reacción de CAT con α-cetoglutarato, y 3-MP es desulfurado por 3-MST como sustrato directo para producir HS y piruvato(16,17). En los peroxisomas, la D-aminoácido oxidasa cataliza la D-cisteína, en lugar de la L-cisteína, para producir 3-MP, NH3 y H2O, en presencia de agua y oxígeno, y el 3-MP resultante se transfiere a las mitocondrias para la utilización de 3-MST para generar H2S(18). La entrada de 3-MP en la peroxidasa en las mitocondrias es generalmente en forma de vesículas, como se muestra en la Fig.2. Observaciones clínicas han reportado que la síntesis de CSE y CBS en pacientes con enfermedad renal crónica es reducida, mientras que la expresión de 3-MST y homocisteína hemorrágica es aumentada(19). Esto puede explicarse por el mecanismo de acción específico utilizado por las enzimas antes mencionadas para generar H2S. Cuando se reduce la producción de H2S por CBS y CSE a través de la vía L-homocisteína/L-cistationina, se restringe la utilización de L-homocisteína y el paciente puede presentar hiperhomocisteinemia.

Metabolismo del H2S. El H2S en el cuerpo es metabolizado principalmente por las mitocondrias(20). La sulfoquinona oxidorreductasa (SQOR) en las mitocondrias puede utilizar H2S y metabolizarla en tiosulfato con la ayuda de tiosulfato sulfurtransferasa (TST) y tiol dioxigenasa (ETHEl). Durante este proceso, la reducción del glutatión cumple un papel importante, y el tiosulfato se oxida aún más bajo la acción de la tiosulfato reductasa y la sulfito oxidasa (SUOX), y finalmente se excreta en forma de sulfato a través de los riñones, como se muestra en la Fig.3.El papel de O, en este proceso, es insustituible (21,22). En particular, la coenzima Q (CoQ) está estrechamente relacionada con las enzimas antes mencionadas. Un estudio previo reveló que la ausencia de CoQ puede inducir una regulación a la baja de los niveles de expresión de tioquinona oxidorreductasa, TST, ETHE1 y SUOX(23). Durante las primeras etapas de la deficiencia de CoQ, los niveles de SQOR disminuyen significativamente, lo que afecta la oxidación de H2S, y la suplementación con CoQ puede salvar el metabolismo de H2S sin afectar su producción (24). Mientras que la actividad de SQOR y los niveles de proteína disminuyen, los niveles de proteínas de las otras enzimas mitocondriales (TST, ETHEl y SUOX) en la vía de oxidación H2S aumentan en los fibroblastos; sin embargo, no está claro si el aumento en los niveles de varias enzimas es un aumento temporal en la compensación o inversamente proporcional a la disminución en los niveles de SQOR (23). Por lo tanto, es importante explorar el efecto de la deficiencia de CoQ en las enzimas metabólicas H2S, que pueden ayudar a estudiar la regulación de la concentración de H2S a través de las vías metabólicas de H2S para afectar varias vías de señalización en el cuerpo.

En condiciones fisiológicas normales, cuando la producción de H2S en los tejidos excede el metabolismo de utilización, se requiere otra vía metabólica, la metiltransferasa citoplasmática. Hasta la fecha, las metiltransferasas conocidas en el cuerpo humano son tiopurina metiltransferasa (TPMT) y tiol metiltransferasa (TMT). TPMT metila selectivamente los compuestos de tiopurina, mientras que TMT metila selectivamente los sustratos de mercaptano alifático. Previamente se ha evaluado el uso de espectrometría de masas para medir directamente la formación de sulfuro de metilo, la metilación de H2S y las curvas cinéticas obtenidas; el Km de metilación del SA fue de 146,2+29,2 μmol(25). También se ha demostrado que la proteína humana similar a la metiltransferasa 7B puede catalizar la transferencia de un grupo metilo de S-adenosina 1-metionina a H2S y otras moléculas pequeñas de mercaptano exógenas, metabolizando así H2S (25). Además, el H2S puede ser eliminado por metahemoglobina o moléculas metálicas/no metálicas, como el glutatión oxidado (26).

4. Papel fisiológico del H2S en el riñón

Función excretora renal. Los estudios clínicos han confirmado que los niveles plasmáticos de H2S se correlacionan positivamente con la tasa de filtración glomerular en pacientes con enfermedad renal crónica (ERC). Además, el contenido sérico de homocisteína en pacientes con ERC avanzada (ERC3-5) ha sido reportado como significativamente mayor que en pacientes con ERC temprana (ERC1-2), y los aumentos en los niveles séricos de homocisteína se asocian con la disminución de la función renal(19). Se ha demostrado que la hiperhomocisteinemia agrava la deposición de proteínas de la matriz extracelular (ECM) y la destrucción de la conexina, y conduce a la fosforilación de la NO sintasa endotelial endotelial (eNOS) en las células endoteliales vasculares renales, reduciendo así la biodisponibilidad del NO para inducir vasoconstricción y disminuir el flujo sanguíneo renal, que se manifiesta por una disminución en los niveles plasmáticos de H2S y la tasa de filtración glomerular (TFG)(27). H2S puede aumentar la excreción urinaria de sodio y potasio mediante la inhibición de los cotransportadores de Na-K-2Cl y la Na-K-ATPasa. Los experimentos in vivo han demostrado que la infusión de la arteria intrarrenal del donante de H2S NaHS puede aumentar el flujo sanguíneo renal, la TFG y la excreción de sodio urinario [volumen U(Na)x] y potasio [volumen U(K)x), y la infusión de L-cisteína a través de la arteria renal para aumentar la concentración de sustrato H2S podría simular este efecto (28). Además, el H2S puede bloquear la apertura de los canales epiteliales renales epiteliales distales fosfatidilinositol dependientes de fosfatidilinositol 3,4,5-trifosfato inducidos por H2O, reducir la reabsorción de sodio por las nefronas y aumentar la excreción urinaria de sodio (29). Además, se ha demostrado que el uso de inhibidores de la enzima CSE y CBS propargilglicina y amino-oxoacetato aumenta el volumen de orina y disminuye la presión osmótica en orina en ratones; esto está relacionado con la disminución inducida por HS en la expresión de acuaporina (AQP)-2 en la médula renal. Después del tratamiento con GYY4137, un agente de liberación sostenida del donante de H2S, los niveles de expresión de AQP-2 se regularon significativamente al alza (30).

El H2S puede dirigirse directamente a algunos enlaces disulfuro sensibles al H2S en el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), lo que puede inducir endocitosis e inhibición de la Na-K-ATPasa en las células epiteliales tubulares renales mediante la regulación de la vía EGFR/GAB1/PI3K/Akt, reduciendo así el intercambio iónico de sodio y potasio de las células epiteliales tubulares renales, y promoviendo la excreción de sodio(31). Sin embargo, queda por determinar cómo actúa la vía EGFR/GAB1/PI3K/Akt sobre la Na-K-ATPasa. Se sabe que EGFR posee actividad tirosina quinasa, y sus miembros de la familia pueden unirse a una variedad de ligandos para formar homodímeros o heterodímeros, lo que lleva a la fosforilación de residuos específicos de tirosina en dominios intracelulares. En las células endoteliales vasculares renales, se ha informado que la inhibición de EGFR dilata los vasos renales y mejora el flujo sanguíneo renal; en los podocitos, la inhibición de EGFR puede reducir el daño y la pérdida de podocitos inducida por altos niveles de glucosa y reducir la proteinuria, mientras que, en las células epiteliales tubulares renales, se demostró que la inhibición de EGFR alivia la lesión tubular renal y la transición epitelial-mesenquimal (EMT)(32,33). Sin embargo, estudios sobre inhibidores de la actividad de la tirosina quinasa EGFR han demostrado que la inhibición de EGFR también puede conducir a daño tubular renal y alteración electrolítica(34). Por lo tanto, se requieren estudios más profundos, particularmente con respecto a las ventajas y desventajas de H2S en la regulación de la actividad de la vía EGFR.

Por lo tanto, estos estudios previos antes mencionados indicaron que el H2S tiene un papel en el metabolismo del agua y los electrolitos a través de una variedad de métodos. En general, se ha sugerido que el aumento de la concentración de H_S es propicio para regular la excreción de electrolitos por el riñón, mientras que la inhibición de su producción puede preservar el drenaje de sodio. Por lo tanto, la enzima generadora de H2S CBS y los inhibidores de CSE pueden ser diuréticos potenciales.

Detección de oxígeno. El sentido O mediado por H2S se ha detectado en varios tejidos sensibles al O2 en los sistemas cardiovascular y respiratorio de los vertebrados (35,36). El efecto de los eventos de señalización aguas abajo de HSon es consistente con el de la activación de la hipoxia (37,38). En los riñones normales, debido a la derivación arteriovenosa intrarrenal de oxígeno, el riñón se encuentra en un estado de baja presión parcial de oxígeno en comparación con otros órganos, y la presión parcial de oxígeno de la médula renal es menor que la del parénquima renal (39,40). Por lo tanto, el H2S se considera un sensor de oxígeno en el riñón, particularmente en la médula (41). Como sensor de oxígeno, el H2S es inseparable de su generación y equilibrio metabólico oxidativo. La generación de H2S no depende de O, pero su metabolismo oxidativo en las mitocondrias depende del oxígeno, como se mencionó anteriormente; por lo tanto, la hipoxia puede conducir a un aumento en la concentración de H2S y existe una relación inversa entre los dos (37). La cadena de transporte de electrones respiratorios oxidativos mitocondriales es el principal medio de generación de energía; por lo tanto, es necesario y significativo demostrar que el H2S participa en la generación de energía en condiciones fisiológicas en la médula renal bajo hipoxia normal. Como sensor de oxígeno, el H2S puede afectar el suministro de flujo sanguíneo y regular el equilibrio de oxígeno en el corazón y los pulmones. Queda por determinar si el H2S también regula la distribución del suministro de oxígeno en la corteza renal y la médula en condiciones fisiológicas a través de este mecanismo o a través de otros medios. Investigar la ubicación y el mecanismo molecular de H2S como un sensor de oxígeno que afecta la ocurrencia de eventos de señalización aguas abajo enriquecerá aún más nuestra comprensión de H2S como un sensor de oxígeno.