Parte 1: Efectos protectores de los flavonoides contra las mitocondriopatías y patologías asociadas: enfoque en el enfoque predictivo y la prevención personalizada

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Resumen: El daño mitocondrial multifactorial exhibe un "círculo vicioso" que conduce a una progresión de la disfunción mitocondrial y efectos adversos multiorgánicos. Las deficiencias mitocondriales (mitocondriopatías) están asociadas con patologías graves que incluyen, entre otras, cánceres, enfermedades cardiovasculares y neurodegeneración. Sin embargo, el tipo y el nivel de las patologías en cascada son muy individuales. En consecuencia, la estratificación de los pacientes, la evaluación del riesgo y las medidas de mitigación son fundamentales para una protección individualizada rentable. Por tanto, el cambio de paradigma de la medicina reactiva a la predictiva, preventiva y personalizada (3 PM) es ineludible en la sanidad avanzada.Flavonoides demostrar evidenteantioxidantey la actividad depuradora es de gran utilidad terapéutica contra el daño mitocondrial y las patologías en cascada. En el contexto de las 3 PM, esta revisión se centra en los datos de investigación clínica y preclínica que evalúan la eficacia de los flavonoides como un potente protector contra las mitocondriopatías y las patologías asociadas.

Palabras clave: sustancias naturales; fitoquímicos; flavonoides; actividad antioxidante; genoprotección; estrés; deterioro mitocondrial; mitocondriopatía; función mitocondrial; disfunción; lesión; tumorigénesis; cáncer; enfermedad cardiovascular; neurodegeneración; medicina predictiva preventiva personalizada (PPPM/3PM); estratificación de pacientes

1. Introducción

Los términos función y disfunción mitocondrial se emplean ampliamente en bioenergética y biología celular. Las anomalías en los procesos mitocondriales, incluida la generación de trifosfato de adenosina (ATP), la apoptosis, la regulación del calcio de la matriz citoplasmática y mitocondrial, la generación y desintoxicación de especies reactivas de oxígeno (ROS), la síntesis de metabolitos y el transporte intracelular, pueden denominarse disfunción mitocondrial [1. La disfunción mitocondrial afecta a varios órganos y tejidos, incluidos el cerebro, los músculos, la retina, la cóclea, el hígado y los riñones, que son los más susceptibles a los defectos de la fosforilación oxidativa (OXPHOS). Los pacientes con trastornos mitocondriales (mitocondriopatías) muestran varios síntomas, que incluyen sordera, discapacidad visual, problemas cardíacos, hepáticos y renales, accidente cerebrovascular, migrañas, diabetes, epilepsia, ataxia, retraso en el desarrollo motor y mental y retraso en el desarrollo, todos los cuales son observado con frecuencia en varios trastornos no mitocondriales [2]. Por lo tanto, el manejo efectivo de las mitocondriopatías es un gran desafío en medicina.

Actualmente, los trastornos mitocondriales se diagnostican con base en estudios funcionales, exámenes clínicos, bioquímicos e histopatológicos y pruebas genéticas moleculares [3]. Sin embargo, las técnicas de diagnóstico que utilizan ácidos nucleicos libres de células o biofluidos como sangre, orina, saliva, líquido cefalorraquídeo, sudor o lágrimas podrían reemplazar las biopsias de tejido invasivas [4-7]. El cambio de paradigma de la medicina reactiva a la predictiva, preventiva y personalizada (3 PM) se basa en enfoques de atención médica que aprovechan medidas preventivas específicas que tienen en cuenta las enfermedades crónicas y los aspectos éticos y económicos de los servicios médicos [8,9].3 PM también implica el perfilado individualizado del paciente, que es importante para la estratificación del paciente, la caracterización de la predisposición individual y los tratamientos personalizados [10]. Además, los enfoques de diagnóstico multinivel incluyen caracterización biológica molecular, nuevas herramientas de diagnóstico basadas en eHealth, cuestionarios e imágenes médicas [9].

En los últimos años, los efectos beneficiosos para la salud de los flavonoides, compuestos polifenólicos naturales, han atraído la atención de la investigación médica, incluida su utilización en patologías asociadas con deficiencias mitocondriales [11]como cánceres, enfermedades cardiovasculares y neurodegenerativas[12]. La eficacia de los flavonoides está respaldada por una amplia evidencia preclínica que representa la base para futuras investigaciones sobre el posible uso futuro de estos compuestos en la terapia personalizada y específica de las mitocondriopatías de acuerdo con el enfoque de las 3 PM [13-19].

Esta revisión analiza la eficacia de los flavonoides en mitocondriopatías comocáncer, enfermedades cardiovasculares(CVD) y trastornos neurodegenerativos, destacando la necesidad de una implementación avanzada de 3 PM.

2. Daño mitocondrial y deficiencias asociadas

En los organismos eucariotas, las mitocondrias tienen un papel esencial en funciones celulares como el metabolismo energético, la biosíntesis, la regulación iónica, la oxidación y/o la reducción, y las vías de señalización asociadas con la comunicación celular, el envejecimiento, las respuestas inmunitarias, la apoptosis, la supervivencia y la muerte [12]. . Las funciones principales de las mitocondrias son la síntesis de ATP a través de OXPHOS, la oxidación de metabolitos por el ciclo de Krebs y la oxidación de ácidos grasos [20]. El genoma mitocondrial codifica proteínas clave de la cadena de transporte de electrones (ETC) que desempeñan un papel esencial en la producción de energía en organismos aeróbicos [21]. El ADN mitocondrial humano (ADNmt) es una molécula circular de doble cadena que consta de 16.569 pares de bases [22]. En condiciones normales, las mitocondrias contienen múltiples copias (100 a 10, 000 por célula) de su ADN [23].

El ETC también es una fuente de ROS y especies reactivas de nitrógeno (RNS), subproductos de OXPHOS que causan daños en el ADN, el ARN y las proteínas [24]. La incapacidad de la reparación por escisión de base (BER) para reparar el mtDNA dañado conduce a la interrupción de ETC asociada con la producción de ROS (que se muestra en la Figura 1). Además, la actividad de ETC también puede actuar como predictor y objetivo de la sensibilidad al fármaco (venetoclax) en pacientes con mieloma múltiple [25]. Es más,estrés oxidativoand insufficient DNA damage repair could increase DNA damage resulting in mitochondrial dysfunction in patients with depression. Therefore, a marker 8-oxoguanine of oxidative DNA damage obtained from fluid biopsies (blood, urine) could be beneficial for the prevention and prediction of neurodegenerative disorders such as mito chondriopathies [26]. Subsequently, extensive oxidative mtDNA damage manifests in several mitochondrial dysfunctions and diseases [27]. Mitochondrial dysfunctions can also be caused by mtDNA mutations, deletions, and impaired DNA replication (shown in Figure 1)[28]. For example, the mtDNA m.3243A>La mutación G puede conducir a fenotipos clínicos relacionados con dos síndromes clínicos: diabetes y sordera hereditaria materna (MDD) y encefalomiopatía mitocondrial, acidosis láctica y síndrome de accidente cerebrovascular (MELAS) [29]. Además, algunas características clínicas de los síndromes mitocondriales asociados con mutaciones del mtDNA incluyen antecedentes familiares maternos debido al patrón materno de herencia mitocondrial. La simplicidad del análisis de la secuenciación del genoma mitocondrial debido a la disponibilidad de la secuencia humana de consenso podría ayudar a reconocer los trastornos del mtDNA en términos de herencia. Otras mutaciones del mtDNA asociadas con la disfunción mitocondrial se adquieren durante la vida por el proceso de envejecimiento. Estas mutaciones de ADNmt adquiridas a menudo están relacionadas con enfermedades relacionadas con la edad, como la diabetes. Por lo tanto, el progreso en la comprensión de la genética mitocondrial básica se considera una herramienta importante para el análisis de la relación entre las mutaciones mitocondriales heredadas y los fenotipos de enfermedades a través de la identificación de mutaciones de ADNmt adquiridas[30,31]. Además, la disfunción mitocondrial puede ser causada por patógenos variantes en genes nucleares asociados con el mantenimiento del mtDNA, incluidos los que codifican enzimas de replicación del mtDNA, proteínas que funcionan en el mantenimiento del conjunto de nucleótidos mitocondriales y proteínas que participan en la fusión mitocondrial (que se muestra en la Figura 1) [32]. Además, el proceso de envejecimiento está relacionado con una disminución en la biogénesis mitocondrial (fusión y fisión) y también en un proceso crítico de eliminación de mitocondrias disfuncionales caracterizadas como mitofagia [20]. Además, la incidencia y la frecuencia de las mutaciones del mtDNA aumentan notablemente con la edad, lo que contribuye a la senescencia celular [33].

Como se discutió anteriormente, las deficiencias mitocondriales están asociadas con varias enfermedades altamente heterogéneas en términos de sus diferentes características clínicas y etiología genética. Por lo tanto, el análisis y/o la elucidación de los mecanismos moleculares asociados con las alteraciones mitocondriales pueden representar desafíos para el diagnóstico y el manejo clínico posterior [34]. Finalmente, la disfunción mitocondrial es un sello distintivo de muchas enfermedades conocidas como mitocondriopatías, incluidas las neoplasias malignas, las enfermedades cardiovasculares y la neurodegeneración. Por lo tanto, es imperativo encontrar nuevas terapias dirigidas a los mecanismos de la enfermedad mitocondrial.

2.1.Las mitocondiopatías están involucradas en el desarrollo del cáncer

Las mitocondrias tienen funciones esenciales en las vías apoptóticas y los mecanismos del fenotipo de Warburg, procesos que están íntimamente relacionados concáncer. Las mitocondrias desempeñan un papel esencial en la vía intrínseca de la muerte celular apoptótica asociada con la permeabilización de la membrana externa mitocondrial, la liberación de citocromo c, la formación de apoptosomas, la activación de caspasas y la muerte celular [35]. La evasión de la apoptosis es un sello distintivo del desarrollo del cáncer humano. Las células cancerosas aprovechan varias estrategias de supervivencia, incluida la activación de señalización antiapoptótica y favorable a la supervivencia a través de la inhibición de la apoptosis mitocondrial. Por lo tanto, las vías apoptóticas intrínsecas (mitocondriales) representan un objetivo prometedor para las estrategias contra el cáncer [36].

En 1956, Otto Warburg describió el proceso por el cual las células cancerosas mantienen una rápida proliferación; este proceso, conocido como efecto Warburg, se caracteriza por un aumento de la captación de glucosa y la secreción de lactato (glucólisis aeróbica) incluso en condiciones normóxicas, lo que sugiere que los defectos en la respiración mitocondrial pueden promover la tumorigénesis [37,38]. En los mamíferos, la modulación de las proteínas quinasas (PK), como PKL, PKR, PKM1 y PKM2, aumenta el efecto Warburg en las células cancerosas [39]. Además, el agotamiento del mtDNA conduce a alteraciones en la función mitocondrial en el cáncer de mama, renal, de próstata y otros tipos de cáncer, y en enfermedades relacionadas con la edad, lo que subraya el papel de las mitocondrias en la tumorigénesis [40-43]. Además, varias mutaciones en las enzimas del ciclo de Krebs, incluidas la succinato deshidrogenasa (SDH), la fumarato hidratasa (FH) y la isocitrato deshidrogenasa 1 (IDH1) y 2 (IDH2), se describen en las células cancerosas [44]. Las mutaciones SDH están asociadas con la activación de la vía de hipoxia, que puede alterar la fusión y fisión mitocondrial, la mitofagia y OXPHOS. Además, las mutaciones de FH e IDH conducen a la iniciación del tumor a través de la represión de la diferenciación celular, y las mutaciones de IDH1 y DH2 provocan un cambio de energía en las células cancerosas [45,46]. Las anomalías en las enzimas del ciclo de Krebs mencionadas promueven la carcinogénesis a través de la producción de un metabolito, incluido el 2-hidroxiglutarato y el citrato, el aumento de la oxidación de ácidos grasos y la inducción de la transición epitelial-mesenquimatosa (EMT) [47].

Además, se observaron mutaciones en el mtDNA, especialmente en los genes de los complejos I, IⅢ, IV y V, que están estrechamente asociados con OXPHOS y la regulación redox, en células de cáncer de endometrio, cuello uterino, mama y ovario epitelial [44,46,48 ]. Específicamente, las mutaciones en el complejo I se asocian con una proporción más alta de cetoglutarato/succinato, lo que promueve la tumorigénesis a través de la desestabilización del factor 1 inducible por hipoxia (HIF1) [49]. Aunque las mutaciones en el mtDNA conducen a la disfunción mitocondrial y al potencial desarrollo de cáncer, estas mutaciones también afectan la expresión génica nuclear a través de la señalización retrógrada [44].

2.2. Disfunción mitocondrial en enfermedades cardiovasculares

Las ECV son la principal causa de mortalidad y morbilidad a nivel mundial [50]. Las mitocondrias tienen un papel fundamental en la homeostasis del corazón. La morfología mitocondrial responde a los cambios en los cardiomiocitos [51]. Las enfermedades mitocondriales que afectan preferentemente al corazón se asocian a disfunciones mitocondriales, como alteraciones en OXPHOS o ETC[52]. Las alteraciones estructurales y funcionales en los orgánulos mitocondriales causan miocardiopatía isquémica, insuficiencia cardíaca y accidente cerebrovascular [53].

Además, las alteraciones en la dinámica mitocondrial, incluida la fusión mitocondrial, la fisión, la biogénesis y la mitofagia, conducen al desarrollo y la progresión de enfermedades cardiovasculares como la miocardiopatía diabética, la aterosclerosis, el daño por isquemia-reperfusión, la hipertrofia cardíaca y la insuficiencia cardíaca descompensada [54]. Varios genes nucleares que regulan el mantenimiento y la replicación del mtDNA, incluido el factor de transcripción mitocondrial A (TFAM), la mtDNA polimerasa (POLG) y PEO1 (Twinkle), están alterados en las ECV 【55】. Además, las mutaciones del mtDNA que desregulan la expresión del gen mtDNA promueven la patogenia del accidente cerebrovascular y el infarto de miocardio [56]. Además, la hipoxia provoca cambios en los mecanismos celulares que conducen al estrés oxidativo y la posterior disfunción mitocondrial [57].

In patients with atherosclerosis and associated CVDs dysfunctional mitochondria affect cellular respiration and energy production and also act as dangerous ROS generators leading to the induction of apoptosis [58]. The accumulation of ROS and RNS in the heart by dysfunctional mitochondria is associated with several CVDs, including cardiomyopathies and heart failure [59,60]. Interestingly, ROS production caused by TFAM dysfunction is related to mtDNA damage and consequent cardiomyocyte cell cycle arrest resulting in lethal cardiomyopathy [61]. Moreover, the prognosis of cardiomyopathy is poor in children with mitochondrial diseases, especially those with mtDNA defects, including the m.3243A>G mutation in mitochondrially encoded tRNA-Leu(UUA/G)1(MT-TL1), the m.13513G>A mutation in mitochondrially encoded NADH: Ubiquinone oxidoreductase core subunit 5(MT-ND5), the m.8528T>Cmutation in the overlapping region of mitochondrially encoded ATP synthase membrane subunits 6(MT-ATP6) and 8(MT-ATP8), the m.3302A>G mutation in MT-ND1, the m.1644G>Una mutación en el ARNt valina codificado mitocondrialmente (MT-TV) y mutaciones patogénicas en el miembro 3 de la familia BolA (BOLA3) y tafazzin TAZ. Los niños con las mutaciones mitocondriales mencionadas tienen un mayor riesgo de cardiomiopatía y mortalidad asociada. Por lo tanto, el análisis genético con fenotipado detallado de las alteraciones mitocondriales podría ser útil para el pronóstico de la miocardiopatía [62]. Además, varias mutaciones de genes nucleares pueden afectar directamente la cadena respiratoria mitocondrial y sus componentes. Las alteraciones en los genes del complejo I (NDuFS1, NDuFS2, NDUFS3), complejo IV (SURF1, SCO1, SCO2, COX10, COX15), complejo V (ATP12, TMEM70), traducción mitocondrial (TACO1, EFG1) y biosíntesis de cardiolipina (TAZ ) se asocian con cardiomiopatía [59]. Además, las mitocondrias intermiofibrilares representan una red bien organizada de orgánulos largos y densos y miofilamentos contráctiles. En la insuficiencia cardíaca, una alteración en las interacciones físicas y químicas entre las mitocondrias intermiofibrilares y reticulares sarcoplásmicas reduce la contractilidad de los cardiomiocitos e induce la muerte celular [63]. Además, la insuficiencia cardíaca puede caracterizarse por una sobrecarga de calcio mitocondrial, una mayor liberación de ROS y una producción reducida de ATP [64]. Durante la insuficiencia cardíaca, la sobrecarga de calcio comúnmente aumenta la fisión y disfunción mitocondrial. Posteriormente, estos procesos conducen a una disminución de la actividad del corazón que se caracteriza por una capacidad reducida para llenar el ventrículo izquierdo y expulsar sangre para satisfacer las demandas del cuerpo. Esta demanda metabólica del corazón podría estar asociada con alteraciones en la frecuencia cardíaca, el estado inotrópico miocárdico y la tensión de la pared miocárdica que, en conclusión, promueven la lesión cardíaca. La acumulación de calcio también está asociada con una reducción en la energía mitocondrial (producción de ATP) que conduce a cambios negativos en ETC y OXPHOS asociados con la generación de ROS que dañan las células y la inducción de apoptosis [65]. Además, la cardiolipina es un fosfolípido mitocondrial clave en la membrana mitocondrial interna necesaria para la actividad de la ETC. La pérdida de cardiolipina provoca la producción de ROS asociada con la interrupción de la peroxidación de cardiolipina y la liberación de citocromo c que conduce a la apoptosis de los cardiomiocitos. En la insuficiencia cardíaca, este círculo vicioso conduce a la disfunción mitocondrial y a la posterior muerte de los cardiomiocitos [66].

2.3. Mitocondriopatías en la Neurodegeneración

La dinámica mitocondrial normal es importante para mantener la polaridad en las neuronas altamente polarizadas [67,68]. La muerte de células neuronales en trastornos cerebrales (neurodegeneración) y lesiones (neurotoxicidad e isquemia) está relacionada con varios cambios en la homeostasis y/o función mitocondrial que incluyen tráfico, control de calidad, rotación, bioenergética, transporte de electrones y señalización [69]. Las neuronas dependen más de OXPHOS para satisfacer sus demandas de energía que otros tipos de células [70]. Los trastornos neurodegenerativos también se caracterizan por la acumulación gradual de mutaciones de mtDNA que pueden disminuir potencialmente la eficiencia de producción de ETC y ATP y aumentar la producción de ROS [71]. Un nivel más alto de ROS podría causar más mutaciones en el mtDNA en un "círculo vicioso" que conduce a la muerte celular [72]. Además, se observaron anomalías de la proteína tau asociada a los microtúbulos (tau) en diversos trastornos neurodegenerativos, como la enfermedad de Alzheimer (EA), la enfermedad de Parkinson (EP) y la enfermedad de Pick [73]. La disfunción mitocondrial está estrechamente relacionada con la patología tau en la EA; Se sugiere que la sobreexpresión de tau hiperfosforilada y agregada daña el transporte axonal y causa la distribución anormal de las mitocondrias [74].

La disfunción mitocondrial y el estrés oxidativo contribuyen a la EA y la EP, las dos enfermedades neurodegenerativas más comunes relacionadas con la edad [71]. La EA, una forma de demencia senil, se caracteriza por la acumulación de mitocondrias dañadas durante el envejecimiento. El depósito extracelular de placas de péptido amiloide (A) y la formación intracelular de ovillos neurofibrilares (NFI) se producen en la corteza cerebral de los pacientes con EA [75]. En la EA, los oligómeros de A con pTau hiperfosforilada provocan la pérdida de la función sináptica y el deterioro cognitivo [76,77]. Varias mutaciones están estrechamente asociadas con la función mitocondrial, incluidas las de los genes que codifican la proteína precursora de amiloide (APP), la presenilina 1 (PSEN1) y 2 (PSEN2) y la apolipoproteína E (APOE4), que conducen al desarrollo de la EA. Varias mutaciones sin sentido o deleción de la APP mitocondrial causan la forma hereditaria de EA [73]. Además de las mutaciones de APP, se observan mutaciones en PSENI y PSEN2 en la EA familiar de inicio temprano [78]. Además, la contribución de APOE4 a la patogénesis de la EA está relacionada con las alteraciones de la agregación y eliminación de A mediadas por APOE4-. Las mutaciones de APOE4 constituyen uno de los principales factores de riesgo genético para la EA esporádica de inicio tardío [79].

Además, las características patológicas de la EP incluyen la pérdida de neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra y la presencia de -sinucleína (c-syn) mal plegada en inclusiones intracitoplasmáticas conocidas como cuerpos de Lewy [80]. La EP surge de varias disfunciones mitocondriales, incluidos defectos bioenergéticos y transcripcionales, y alteraciones en la dinámica (fusión o fisión), tamaño, morfología, tráfico, transporte y movimiento. Sin duda, las mutaciones en mtDNA, DNA nuclear y proteínas mitocondriales están bien descritas en la EP[81]. Por lo tanto, las mutaciones o alteraciones en la ubiquitina ligasa E3 (Parkin), c-syn, una proteína asociada a la parkina involucrada con el estrés oxidativo (DJ1), la ubiquitina hidrolasa carboxi-terminal L1 (UCHL1), la auxilina (DNAJC6), la supuesta serina-treonina quinasa (PINKT), la sinaptojanina 1 (SYN1), la serina peptidasa 2 (HTRA2) y la endofilina A1 (SH3GL2) interrumpen varias funciones mitocondriales y pueden causar el desarrollo de la enfermedad de Parkinson [12].

3. Clasificación y funciones de los flavonoides

Los flavonoides representan una clase importante de sustancias naturales. Todos los flavonoides se sintetizan en las plantas como metabolitos secundarios bioactivos y contienen un esqueleto básico de flavan que consiste en una cadena de fenilpropanoide de 15-carbono (sistema C6-C3-C6) con una estructura polifenólica característica que consiste en de dos anillos de fenilo y un anillo de pirano heterocíclico [82,83]. Los flavonoides se pueden dividir en seis grupos principales: isoflavonoides, flavanonas, flavanoles, flavanoles, flavonas y antocianidinas [84]. Las clases menores adicionales de flavonoides incluyen chalconas, dihydrochalcones y auronas que se clasifican en flavonoides menores [85,86]. Además, los flavonoides abundan en los alimentos de origen vegetal y, por lo tanto, se consumen a través de frutas, verduras, nueces, semillas, granos, cortezas, raíces, tallos, flores, té y vino [84]. Las estructuras químicas generales [83] y los representantes clave de las seis clases principales de flavonoides [87,88] se presentan en la Figura 2.

Los flavonoides tienen muchas propiedades beneficiosas, como antioxidantes, captadores de radicales libres, hepatoprotectores, cardioprotectores, antiinflamatorios, inmunomoduladores, antiangiogénicos, antivirales, anticancerígenos y efectos similares a los antidepresivos [82,89-91]. Varios flavonoides (vitexina y baicalina) y otros compuestos fitoquímicos como la curcumina (diarilheptanoide), el licopeno (caroteno) y el ginsenósido (triterpenos) tienen efectos neuroprotectores contra la lesión inducida por isquemia [92]. Además, los flavonoides pueden modular varias vías enzimáticas mitocondriales clave [93]. Los potenciales redox asociados con la estructura química de los flavonoides permiten que estos compuestos eliminen termodinámicamente las ERO, incluidos los radicales hidroxilo, superóxido, alcoxilo, alquilperoxilo y óxido nítrico [94]. Por otro lado, los subproductos reactivos oxidados de los mecanismos redox y depuradores de los flavonoides desestabilizan químicamente estos compuestos [95]. En particular, las propiedades redox de los flavonoides varían con las condiciones celulares, la dosis, el tiempo de tratamiento, el modelo experimental, el estado tumorigénico y otros factores. En condiciones celulares específicas, como la aparición de factores ambientales o estresores, los antioxidantes pueden actuar también como prooxidantes. La actividad prooxidante de los flavonoides, por ejemplo, la luteolina y la fisetina, puede caracterizarse por la capacidad de autooxidación catalizada por los metales de transición para producir aniones superóxido [96,97]. Para la determinación del estado prooxidante es importante evaluar varios marcadores oxidantes reductores como el glutatión (GSH) a GSSG, NADPH a NAPD- y NADH a NAD- [98]. Las propiedades prooxidantes de los flavonoides pueden causar daño oxidativo a través de reacciones con diferentes biomoléculas, como lípidos, proteínas y ADN [99,100].

Los flavonoides generalmente exhiben una baja biodisponibilidad oral debido a su pobre solubilidad acuosa. La composición de sus fuentes también puede afectar su biodisponibilidad. Por lo tanto, el microbioma intestinal es crucial para la absorción y el metabolismo de los flavonoides [101]. Las antocianidinas y las proantocianidinas tienen la biodisponibilidad más baja, mientras que los glucósidos de quercetina, la catequina, las flavanonas, las isoflavonas y el ácido gálico tienen la más alta [102]. Este es el tema que debe ser considerado desde un punto de vista biotecnológico para aumentar su biodisponibilidad y facilitar su implementación clínica.

Los flavonoides brindan una valiosa contribución al marco de 3 PM. El papel de 3 PM es introducir enfoques analíticos predictivos mediante la prevención y la personalización rentables y específicas de los servicios médicos. Las predisposiciones y el diagnóstico temprano, dirigidos a individuos de alto riesgo, el perfil individualizado de los pacientes y la estratificación de los pacientes podrían mejorar significativamente las estrategias terapéuticas para diversas enfermedades [12]. A pesar de las limitaciones antes mencionadas, los flavonoides representan sustancias ecológicas y rentables con efectos secundarios mínimos durante la administración a largo plazo. Los efectos beneficiosos para la salud de los flavonoides son prometedores para los conceptos de 3 PM que incluyen enfoques predictivos, prevención dirigida y personalización de los servicios médicos, que pueden influir positivamente en las estrategias preventivas y terapéuticas, por ejemplo, los efectos anticancerígenos de los flavonoides que pueden inhibir el inicio de metástasis y su propagación en individuos de alto riesgo [86].