Parte 2: Compuestos bioactivos naturales en el manejo de enfermedades orales en pacientes nefropáticos

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4. Uso de compuestos bioactivos naturales (NBC) para prevenir y tratar enfermedades orales en pacientes con ERC

Numerosos estudios sugieren que los NBC ejercen importantes efectos beneficiosos en la protección de la salud de la cavidad oral [18]. Los NBC son compuestos orgánicos presentes en la naturaleza y pueden ejercer acciones saludables. Estos compuestos están contenidos en numerosas fuentes de alimentos, en su mayoría de origen vegetal, como frutas y verduras |28. Recientemente, los alimentos ricos en NBC se han caracterizado por sus propiedades beneficiosas, y por esta razón, se les llama "alimentos funcionales". Hasta la fecha, se han aislado más de 5000 NBC de alimentos de origen vegetal y se han clasificado según su estructura química en fenólicos, carotenoides, alcaloides, fitoesteroles, compuestos que contienen nitrógeno y compuestos organosulfurados [70]. Los compuestos fenólicos, especialmente los polifenoles, son sin duda los más estudiados. Los efectos beneficiosos ejercidos en la cavidad oral se pueden mostrar tanto utilizando productos a base de NBC, comúnmente empleados en la práctica higiénica oral, como tipos de pasta de dientes y enjuagues bucales, como a través de la administración oral de NBC, como alimentos o como suplementos dietéticos. En el primer caso, las NBC parecen ejercer una acción directa a través del contacto con las células y tejidos de la cavidad oral, mostrando sus efectos sin pérdida de eficacia debido a la falta de distribución sistémica o a la reducción de su biodisponibilidad, lo que se observa cuando las NBC se asumen a través de alimentos o complementos alimenticios orales[71,72](Figura 2).

Los NBC actúan gracias a diversos mecanismos para contrarrestar el inicio y la progresión de la enfermedad oral:(i) pueden actuar mediante la modulación positiva de la microbiota oral y así, prevenir la aparición de disbiosis, estrechamente relacionada con el aumento de la susceptibilidad a las infecciones orales;(i) pueden ejercer una acción antiinflamatoria, previniendo/tratando enfermedades inflamatorias orales, como la enfermedad periodontal;(i) realizan efectos antioxidantes, impidiendo el sistema operativo. Este último deteriora las defensas inmunitarias, haciendo que el huésped sea más susceptible a las enfermedades infecciosas orales, como la gingivitis por el virus del herpes y la cándida; (iv) ejercen también un efecto anticancerígeno tópico sobre las células y tejidos de la cavidad oral, reduciendo la aparición y progresión del cáncer típico de la cavidad oral, como el carcinoma de células escamosas oral (Figura 3).

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4.1. Modulación de la microbiota oral

Diversos estudios destacan cómo NBCscano modula positivamente la microbiota oral, previniendo la disbiosis oral, generalmente observada en pacientes con ERC (Figura 3).

El ajo tiene propiedades antimicrobianas y antifúngicas bien conocidas, gracias a su contenido en alicina, un compuesto organosulfurado que puede inhibir la proliferación de diversos patógenos orales, incluidos Porphyromonas gingivalis y Aggregatibacter actinomycetemcomitans. En particular, la alicina parece inhibir el crecimiento bacteriano y la actividad proteasa de los patógenos periodontales, lo que sugiere cómo los extractos de Allium sativum podrían representar una estrategia terapéutica válida en el manejo de las infecciones orales.

El extracto de té verde, rico en polifenoles, parece contrarrestar la proliferación de las bacterias más comunes que inducen caries dental, incluyendo Streptococcus mutans y Streptococcus salaries [76]. El extracto de té verde ejerce un efecto bactericida a través de diversos mecanismos, como el daño y la lisis de las membranas celulares bacterianas, la inhibición de la ATP-sintasa y el metabolismo energético bacteriano, y la prevención de la adhesión del microorganismo en la superficie oral. Todos estos mecanismos aseguran que la bacteria patógena ya no sea capaz de colonizar al huésped.

Las catequinas y epigalocatequinas del cacao (Theobroma cacao) parecen tener importantes propiedades anticariogénicas, inhibiendo la formación de biofilm y la proliferación de los principales patógenos orales que inducen caries y placa, como Streptococcus mutans y Streptococcus sanguinis. En particular, los polifenoles del cacao inhiben la producción bacteriana de sacarosa por la enzima dextranscrasa, responsable de la formación de placa |81].

El aloe vera es otro poderoso agente antimicrobiano y antiviral oral, gracias a la presencia de un compuesto activo llamado aloína, un compuesto de antraquinona [82]. El aloe vera parece ejercer efectos antiinflamatorios antiplaca y gingivales similares a los de la clorhexidina, un agente antibacteriano de amplio espectro, pero libre de efectos secundarios [83]. El aloe vera ejerce sus propiedades antiinflamatorias inhibiendo la vía de la ciclooxigenasa (COX) y reduciendo la producción de prostaglandina E2 a partir del ácido araquidónico.

4.2.Efectos antiinflamatorios

NBC ejerce importantesefectos antiinflamatoriosen la cavidad oral [85]. En pacientes con ERC, los NBC podrían utilizarse en la prevención o el tratamiento de enfermedades inflamatorias orales (Figura 2).

Las proantocianinas del arándano parecen ejercer efectos antiinflamatorios en la cavidad oral, a través de diferentes mecanismos. Parecen ser capaces de inhibir la producción de citoquinas proinflamatorias (como IL-6, IL-8 y TNF-c) por fibroblastos gingivales, las principales células que median la respuesta inflamatoria de los tejidos periodontales [86]. Además, los estudios in vitro sugieren que las proantocianinas del arándano inhiben la expresión de COX-2, responsable de la producción de prostaglandina e2 y (un importante mediador inflamatorio)[87]. Finalmente, las proantocianinas de arándano inhiben tanto la actividad como la síntesis de metaloproteinasas de matriz (MMP), enzimas producidas por las células inflamatorias en respuesta a los peri-odontopatógenos. Además, estas enzimas están implicadas en la degradación del tejido periodontal y la reabsorción ósea alveolar, fenómenos observados en la enfermedad periodontal [88]. Para este propósito, el uso de pasta de dientes a base de arándano o suplementos orales podría representar un tratamiento válido para contrarrestar enfermedades orales inflamatorias, como la periodontitis [89]

Otro NBC con efectos antiinflamatorios comprobados es la luteolina, una flavona contenida principalmente en zanahorias, hinojo y pimienta. Los estudios in vitro e in vivo han demostrado que la luteolina inhibe la producción de IL-6, TNF-α y prostaglandina D2 por los fibroblastos gingivales si son estimulados por los periodontopatógenos, e inhibe la expresión de COX-2.

Además, los estudios in vitro muestran que la quercetina, un flavonoide en uvas, manzanas y cebollas, inhibe la síntesis de TNF-α por macrófagos orales a través de la supresión de la vía del factor nuclear kB (NF-kB) [93,94]. Además, la quercetina parece reducir la producción de IL-1β, L-6, IL-8 y TNF-α y la actividad de cox-2, suprimiendo la vía AKT/AMPK/mTOR, en queratinocitos de la mucosa oral. Estas acciones beneficiosas demuestran el papel protector de la quercetina en la lucha contra las enfermedades inflamatorias orales [95].

La curcumina, el principal polifenol en la cúrcuma, se utiliza a menudo como un remedio natural en el tratamiento de enfermedades periodontales debido a su poder antiinflamatorio, por lo tanto, en el mercado, hay varios tipos de pasta de dientes y enjuagues bucales a base de curcumina [96]. La curcumina parece reducir la liberación de prostaglandinas inflamatorias, IL-1β y los niveles de ligando de quimiocinas 28 (CCL28), en el líquido crevicular gingival en pacientes con gingivitis, después de la administración tópica de un gel a base de curcumina [97].

4.3.Efectos antioxidantes

Entre los efectos beneficiosos de los NBC, se encuentran las acciones antioxidantes, que se ejercen tanto estimulando los mecanismos naturales de defensa antioxidante como neutralizando directamente las especies pro-oxidantes. Varios estudios han destacado cómo se pueden observar NBC para contrarrestar la sobreproducción de ROS en pacientes con periodontitis y con ERC (Figura 2).

El galato de epigalocatequina (EGCG), el principal polifenol en el té verde, parece tener una importante acción antioxidante, contrarrestando la generación de ROS y ejerciendo un poderoso eliminador de radicales libres en la periodontitis [100]. Al mismo tiempo, el ECGC estimula las defensas antioxidantes. Un estudio realizado por Hrishi et al. ha destacado cómo el uso diario de una pasta de dientes a base de té verde debería aumentar la actividad de la glutatión-S-transferasa en el líquido crevicular gingival de pacientes con CPD [101].

La genisteína, la principal isoflavona en la soja, parece ser un poderoso antioxidante y un inhibidor de la síntesis de óxido nítrico. Un estudio ha demostrado cómo las inyecciones de 20 mg/kg de peso corporal de genisteína, en modelos de ratón con periodontitis, protegen a las células del daño mitocondrial y la acumulación de ROS, así como reducen los niveles de citoquinas inflamatorias en el tejido periodontal.

Otro NBC con acción antioxidante útil para contrarrestar la progresión de la enfermedad periodontal es el licopeno, un carotenoide contenido principalmente en los tomates. Los estudios in vivo mostraron cómo la suplementación oral con licopeno estimula las defensas antioxidantes fisiológicas. Además, estos estudios destacan su posible uso como tratamiento adyuvante en el manejo de la enfermedad periodontal y la gingivitis.

Numerosos estudios en animales sugieren que el resveratrol, el principal polifenol del vino tinto, puede contrarrestar la aparición y la progresión de la enfermedad periodontal, gracias a su poderoso antioxidante, así como a sus acciones antiinflamatorias [105]. En particular, el resveratrol parece estimular la actividad enzimática antioxidante, como la superóxido dismutasa, la catalasa y la peroxidasa.

4.4.Efectos anticancerígenos

Entre las NBC, los polifenoles parecen tener una importante acción anticancerígena, tanto a través de mecanismos sistémicos, como la SG y la reducción de la inflamación crónica, como a través de mecanismos tópicos, como la inducción de la apoptosis celular y la inhibición del crecimiento, la invasión y la metástasis de las células cancerosas [107,108]. Por lo tantopolifenolespodría ser un nuevo tratamiento adyuvante potencial para algunos tipos de cáncer, incluido el carcinoma oral de células escamosas (Figura 2).

Un estudio reciente in vitro investigó el posible efecto del té verde EGCG en la desaceleración del crecimiento de las células cancerosas, en particular de las líneas celulares de cáncer oral H400 y H357. Los autores señalaron cómo el crecimiento celular y la capacidad de migración de ambas líneas celulares se ralentizaron profundamente después del tratamiento con extractos de EGCG [110]. Curiosamente, se ha demostrado que la ingesta oral de té verde EGCG parece ser capaz de reducir el efecto nefrotóxico debido al uso de cisplatino, uno de los medicamentos de quimioterapia más comunes utilizados en el tratamiento del cáncer de vejiga, cuello, pulmón y testículo. El cisplatino parece actuar específicamente en elriñón, estimulando la SG mitocondrial y ejerciendo efectos nefrotóxicos, que pueden conducir adaño renal agudooERCempeoramiento [112-114]. Por lo tanto, el uso de polifenoles del té verde a través de la administración sistémica y tópica podría representar una estrategia adyuvante válida para contrarrestar la progresión de los cánceres orales y al mismo tiempo proteger contra la nefrotoxicidad de los medicamentos anticancerígenos comunes.

4.5. Otros efectos beneficiosos

Las NBC pueden ralentizar el proceso de resorción ósea alveolar que se puede observar en pacientes con ERC-MBD, como lo demuestran varios estudios (Figura 2)[115].

La administración local de extractos de hojas de Ginkgo biloba, un árbol milenario perteneciente a la familia Ginkgoaceae, parece inhibir la pérdida ósea alveolar que se observa en la periodontitis[116]. Estos extractos estimulan los osteoblastos para producir fosfatasa alcalina ósea, una enzima que desempeña un papel clave en el proceso de mineralización ósea [117]. Rhinacanthus nasutus L., una hierba natural de origen chino rica en carotenoides, parece ejercer una acción anticlastogénica, al inhibir el activador del receptor de la acción del ligando del factor nuclear kB (RANKL), un factor producido por los osteoblastos bajo diversos estímulos, entre ellos

inflamatorios, responsables de la diferenciación y activación de los osteoclastos [118]. Estos datos sugieren cómo esta planta podría ser utilizada en el tratamiento de procesos osteoporóticos, incluso en el hueso alveolar.

El propóleo, una resina natural producida por las abejas, parece proteger el tejido óseo alveolar de la desmineralización inducida por la periodontitis [119]. Este NBC inhibe la producción y la activación de osteoclastos, y estimula la producción y la activación de osteoblastos en el hueso alveolar.

5. Conclusiones

La amplia evidencia científica sugiere que la salud oral está estrechamente relacionada con la salud general individual. La presencia de una enfermedad oral podría conducir a un mayor riesgo de aparición de CDNCD, como la ERC. Existe una relación causal-efecto mutua entre la enfermedad oral y la ERC y el posible vínculo está representado por la inflamación crónica sistémica y la disbiosis de la microbiota oral. En este contexto, el uso de NBC capaces de ejercer, a través de diferentes mecanismos, importantes efectos beneficiosos en la prevención y el tratamiento de las enfermedades orales representa una estrategia válida para contrarrestar la aparición y progresión de la ERC y sus comorbilidades, como sugieren varias evidencias científicas recogidas en esta revisión.

En esta perspectiva, la formulación de un nuevo enjuague bucal/gel/pasta gingival con un alto contenido de polifenoles derivados de los compuestos polares menores del aceite de oliva virgen extra [121], en asociación con NBC's con acción antimicrobiana, como los taninos de Castanea satioa, podría representar una nueva herramienta terapéutica para las enfermedades orales en pacientes con ERC. En particular, para la estomatitis urémica, se podría formular un gel a base de aloe vera y aceite de clavo. El primero parece reducir el dolor y la inflamación, mientras que el segundo puede aliviar el dolor.