Parte 2: Beneficios potenciales de los flavonoides en la progresión de la aterosclerosis por su efecto en la excitabilidad del músculo liso vascular

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3. Flavonoides en la aterosclerosis

3.1. Conceptos generales

3.1.1. Clasificación y Estructura

Flavonoidestienen una estructura básica que consta de dos anillos aromáticos o fenílicos, A y B, y un anillo heterocíclico C; el último anillo se forma con un átomo de oxígeno (Figura 2). Su estructura básica contiene 15 carbonos que pueden abreviarse como C6-C3-C6 [12,102], y pueden tener más de un sustituyente formando diferentes compuestos debido a que la estructura básica del flavonoide puede sufrir modificaciones. Estas modificaciones incluyen el aumento o disminución en el número de grupos hidroxilo, núcleo de flavonoides o metilación de grupos hidroxilo, metilación de grupos orto hidroxilo, dimerización, formación de bisulfatos y glicosilación de grupos hidroxilo para producir flavonoides O-glucósidos o la glicosilación de núcleos de flavonoides. para producir flavonoides C-glucósidos. La mayoría de ellos pertenecen a los siguientes grupos: chalconas, auronas, flavanoles, catequinas, flavonas, flavonoles, flavanonas, isoflavonas y antocianidinas. Algunas características para distinguirlas en función de su estructura, es decir, las isoflavonas, tienen el anillo B en la posición 3 del Cring [103] (Tabla 3).

3.1.2. Fuente y absorción de la dieta de flavonoides

Las antocianidinas se encuentran comúnmente en los pigmentos de las plantas, mientras que los flavanoles se encuentran en las frutas y el té, los flavonoles en las verduras y frutas, las flavanonas en los cítricos, las flavonas en las verduras, las isoflavonas en las legumbres, las chalconas en las verduras y frutas y las auronas en las plantas con flores. Sin embargo, sus efectos fisiológicos dependen de su biodisponibilidad, comenzando por el proceso de absorción. En general, consumimos mayores cantidades de antocianinas, flavonoles, flavan-3-oles y flavanonas. La forma natural deflavonoidesen las plantas son los glucósidos. Los consumimos como -glucósidos, a excepción de las catequinas. Las enzimas hidrolizan estos compuestos en el borde en cepillo de las células epiteliales del intestino delgado. Las agliconas liberadas son lipofílicas y pueden atravesar membranas por difusión pasiva hacia el interior de las células sin la ayuda de transportadores; sin embargo, los niveles de permeabilidad dependen del tamaño y la hidrofobicidad. Antes de pasar al torrente sanguíneo, son metabolizados por enzimas y convertidos en sulfato, glucurónido y/o metabolitos metilados. La absorción de la mayoría de ellos ocurre en el intestino delgado (Tabla 3). Si no se absorben, se trasladan a las porciones intestinales distales donde tiene lugar la interacción con la microbiota y la producción de otros metabolitos [104,105]. Las auronas se han utilizado para el desarrollo de tintes y fármacos; su absorción predicha está en el intestino demostrada por parámetros ADMET farmacocinéticos in silico [106].

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3.1.3. Mecanismos antioxidantes de los flavonoides

La característica estructura de flavonoides les confiere propiedades antioxidantes. En algunos casos, combaten dos objetivos simultáneamente; por ejemplo, se ha observado que puede producirse una inhibición de la oxidación del colesterol-LDL [110,111] y la agregación plaquetaria con un solo compuesto [112]. En otros casos, inhiben las oxidasas, es decir, la lipoxigenasa y la ciclooxigenasa[113,114], o hacen una quelación de metales de transición de hierro o cobre[115], regulando los niveles sanguíneos de metales [116].

La ingesta de flavonoides en una dieta saludable es superior a la de otros antioxidantes como las vitaminas C o E y los carotenos[117]. Algunos flavonoides tienen una gran capacidad de actuar sobre los radicales libres neutralizándolos por donación de electrones y transferencia de hidrógeno; este es el caso de la quercetina y la miricetina porque tienen grupos orto hidroxilo en el anillo B en la posición C3' y C4', o C4' y C5' (Figura 3). Esta característica, junto con la estructura de flavonoles, les confiere una mejor capacidad antioxidante [118].

Otro mecanismo antioxidante es posible para cualquier flavona C3-OH o C5-OH por donación de electrones donde una forma tautomérica puede comportarse como un antioxidante in vivo al inhibir las enzimas prooxidantes (Figura 4) [119] .

Los quelantes de iones férricos evitan la unión del hierro a los componentes de la membrana y evitan la precipitación de Fe(OH)3; este proceso evita la formación de radicales hidroxilos o peróxidos (Figura 5) [120].

Se han descrito algunos requisitos para que los flavonoides tengan la capacidad de inhibir algunas oxidasas, como el grupo OH al menos en C7 o un OH adicional en C5, incluido un doble enlace entre C2 y C3 en el anillo de benzopirona. El grupo catecol en el anillo B podría estar presente para tener actividad inhibitoria sobre la xantina oxidasa (Figura 6). Esta enzima cataliza la oxidación de xantina e hipoxantina a ácido úrico [121-123]; esto se puede utilizar como base para sintetizar inhibidores de esta enzima.

Los flavonoides pueden inhibir las lipoxigenasas si cumplen especificaciones estructurales como un doble enlace entre C2 y C3, un grupo carbonilo en C4 y un grupo catecol en el anillo B (OH en C4' es fundamental, en combinación con OH en C3' o C5) .Un exceso de grupos OH disminuye la afinidad lipofílica de los flavonoides (Figura 7)[124].

Se sabe que las agliconas pueden proteger los lípidos, ya que los flavonoides sin grupos glucósidos son menos hidrosolubles, más reactivos y pueden estar más cerca de los lípidos que los glicosil-flavonoides. Pueden participar en una reacción de lipoxigenasa donando hidrógeno con un electrón en el último paso de la reacción para obtener un lípido estable que fue previamente oxidado (Figura 8) [125,126].

3.2.Efecto de los flavonoides en la aterosclerosis

El consumo de flavonoides en una dieta regular se ha asociado con la reducción de los factores de riesgo en la aterosclerosis, lo que probablemente se deba a sus propiedades antioxidantes y vasoactivas[127]. Los efectos beneficiosos están relacionados con la salud vascular, incluida la inhibición de la oxidación de LDL[128], la actividad antiplaquetaria[129], la reducción de la lesión aterosclerótica [130], la disminución de la presión arterial [131], una mejor función endotelial [132] y mejorando las funciones del músculo liso vascular [133]. Los efectos sobre VSMC podrían estar relacionados con la modulación de la actividad de los canales iónicos, ya que el efecto ejerce vasodilatación en la mayoría de los casos. El efecto de la apigenina o Diocleciano sobre los canales de potasio reduce su actividad y produce vasorrelajación. Otros flavonoides producen una vasorrelajación completa, por ejemplo, flavonas y flavanonas como acacetina, crisina, apigenina, hesperetina, pinocembrina, luteolina, 4'-hidroxiflavanona, 5-hidroxiflavona, 5-metoxiflavona, {{12} }hidroxiflavanona y 7-hidroxiflavona; se observa relajación parcial con quercetina, quercitrina, hesperidina y roifolina; y algunos de ellos no producen relajación como la quercetagetina y la baicaleína [134].

El efecto antiaterosclerosis se ha estudiado principalmente en dos grandes grupos de flavonoides: flavonoles y flavanoles-3-por ser los compuestos más abundantes en la dieta humana. También son estructuralmente similares; ambos contienen un grupo hidroxilo en C3; sin embargo, los flavonoles contienen un grupo carbonilo en C4 y un doble enlace entre C2 y C3 del anillo heterocíclico, mientras que los flavan{6}}oles no. Su efecto se ha estudiado en muchas actividades biológicas con los siguientes hallazgos: la oxidación de LDL se redujo ex vivo, usando quercetina y glabridina [93,94], la oxidación de LDL en suero en ratones apoE-/- se redujo con el tratamiento con miricitrina [91], El ROS aórtico se redujo con kaempferol [92], y la concentración de grasa plasmática se redujo con quercetina [135].

Los flavonoides disminuyenestrés oxidativoeliminando radicales libres y especies reactivas de oxígeno [136], regulando a la baja las ciclooxigenasas y las lipoxigenasas [137-139], regulando al alza los antioxidantes celulares [140] y mejorandoantiinflamatorio[141]. En el progreso de la aterosclerosis, los flavonoides pueden evitar la formación de trombos y mejorar el metabolismo de los lípidos y la glucosa [142-144].

Cuando consumimos flavonoides, los metabolizamos en glucósidos o agliconas. Los aglicones son más liposolubles y capaces de interactuar con las membranas celulares que los glucósidos flavonoides[145,146]. Esta característica les ayuda a estar en contacto con los canales iónicos.

3.3. Efecto de los flavonoides en los canales iónicos de VSMC

Los canales iónicos en la membrana plasmática de VSMC se ven afectados por los flavonoides. La modulación depende de qué flavonoide ejerce su efecto sobre ellos. El potencial de membrana de las células del músculo liso está modulado directamente por el movimiento de iones de calcio desde el compartimento extracelular hacia el espacio citoplásmico e indirectamente por la liberación de calcio del retículo sarcoplásmico y las mitocondrias, como mencionamos antes [86].

Las cantidades adecuadas de flavonoides en la dieta influyen en el desarrollo deenfermedades cardiovascularesprotegiendo la bioactividad del óxido nítrico endotelial. Los flavonoides también interfieren con las cascadas de señalización de la inflamación. Pueden prevenir la sobreproducción de NO y sus consecuencias nocivas. En tejidos sanos, los flavonoides pueden aumentar la actividad de la sintasa de óxido nítrico endotelial (Enos), que es necesaria para producir vasodilatación. En condiciones de estrés oxidativo e inflamación, los flavonoides inhiben la vía NFkB para prevenirinflamación. Los flavonoides reducen los niveles de peroxinitrito y superóxido y previenen la sobreexpresión de enzimas generadoras de ROS [147].

Fusi et al. (2017) estudiaron mediante análisis de acoplamiento la interacción entre los flavonoides y la subunidad lc del canal Cav1.2. Analizaron dos grupos de flavonoides; el primer grupo inhibió las corrientes de calcio: escutellareína, morina, 5-hidroxiflavona, trihidroxiflavona, (±)-naringenina, daidzeína, genisteína, crisina, resokaempferol, galangina y baicaleína, y el segundo grupo estimuló las corrientes de calcio: miricetina, quercetina, isorhamnetina, luteolina, apigenina, kaempferol y tamarixetina. Este estudio mostró diferencias entre las interacciones de los flavonoides; el galato de epigalocatequina afecta las corrientes Cav1.2 de manera independiente del endotelio, mientras que el galato de epicatequina no las afecta. La hesperetina y el cardamomo bloquean los canales Cav1.2 y aumentan las corrientes Kv, produciendo vasorrelajación. Al mismo tiempo, el kaempferol 3-O-(6'-trans-p-cumaroil)- -D-glucopiranósido (salidrosido) provoca una inhibición parcial de los canales Cav1.2 en el músculo liso vascular [148].

Otros posibles mecanismos que influyen en la aterosclerosis incluyen el efecto de los flavonoides en los canales iónicos para la regulación de la presión arterial. Marunaka (2017) informa una actividad de quercetina fuera del tejido vascular que estimula el cotransportador de Na más -K más -2Cl- 1 (NKCC1), regulando la concentración citosólica de Cl en las células endoteliales del pulmón. La concentración elevada de cloruro regula a la baja la expresión de los canales epiteliales de Na*, controlando el volumen sanguíneo mediante la reabsorción de Nat con la consiguiente disminución de la presión arterial [149].

Recientemente, Fusi et al. (2020) estudiaron los efectos beneficiosos de los flavonoides sobre el sistema cardiovascular, haciendo hincapié en el estudio de los canales de potasio mediante análisis de acoplamiento. Describen las interacciones de los canales de flavonoides a nivel molecular y las relacionan con la evidencia experimental. Observaron que los principales efectos vasodilatadores están asociados a la apertura de los canales de K. En algunos experimentos, el efecto depende de la dosis; por ejemplo, la baicalina en dosis diarias de 50 a 200 mg/kg de peso corporal reduce la presión arterial en un experimento con ratas hipertensas debido a la activación de K plus dependiente de ATP (KATp) [150].

4. Efectos de los flavonoides en la aterosclerosis a través de la modulación de los canales iónicos en la actividad de las VSMC

Los flavonoides pueden ejercer efectos sobre diferentes canales iónicos en VSMC y producir cambios en la progresión de la aterosclerosis. Los efectos pueden modular la actividad de los canales iónicos y realizar cambios en las corrientes iónicas y el tono vascular. Varios flavonoides inhiben las corrientes de calcio, produciendo vasorrelajación; este es el caso de la genisteína, la floretina y la biocanina-A, que actúan a través de un mecanismo independiente del endotelio; este mecanismo no involucra a los canales de potasio sensibles al ATP, pero puede involucrar a otros canales [151]. La escutellarina relaja los anillos aórticos de rata en forma dependiente de la dosis al inhibir las corrientes de calcio; este proceso es independiente de los canales de calcio dependientes de voltaje, lo que demuestra la participación de otros canales de calcio en la mediación del flujo de entrada de calcio durante la contracción. Los candidatos para esta acción incluyen canales de cationes no selectivos, canales de calcio operados por receptor (ROCC) y canales de calcio operados por almacenamiento (SOCC), entre otros. Como resultado de este efecto, la escutellarina se usa para tratar enfermedades isquémicas o hipertensión relacionadas con la aterosclerosis [152]. Otras actividades biológicas relacionadas con las acciones relajantes de los flavonoides son la agregación antiplaquetaria y la inhibición de la proliferación de células del músculo liso[153]. La daidzeína, la genisteína, la apigenina y el trans-resveratrol inhiben las SOCC e impiden la agregación plaquetaria y la formación de trombos, con un efecto relacionado con los segundos mensajeros [154].

La epigalocatequina del té verde puede actuar en dos niveles: primero, aumentando la entrada de calcio para generar una vasoconstricción independiente del endotelio y, segundo, inhibiendo los canales de calcio dependientes de voltaje para inducir la vasodilatación. Los tratamientos prolongados de 200 mg/kg/día de epigalocatequina reducen significativamente la presión arterial sistólica en ratas espontáneamente hipertensas; en ratas normotensas, se observaron efectos a una dosis de 25-100 mg/kg/día[155,156]. La （一）-epigalocatequina-3-galato y la （-）-epicatequina-3-galato reducen la actividad de los canales de Karp en bajas concentraciones, pero las concentraciones más altas inhiben completamente el canal [157]. La quercetina es un flavonoide que activa los canales de Ca2 plus de tipo L en las VSMC; sin embargo, los mecanismos vasorrelajantes inducidos por la quercetina son más relevantes que el aumento del flujo de entrada de Ca2. Por otro lado, la rutina, la forma glucósida de la quercetina, actúa solo durante la relajación dependiente del endotelio debido a su menor liposolubilidad [158]. La quercetina disminuye la expresión en la superficie celular devascularmoléculas de adhesión celular y reduce la peroxidación lipídica [109]. Los efectos significativos de la quercetina se observan en las arterias de resistencia en comparación con las arterias conductoras [107].

La activación de los canales de potasio activados por calcio es un mecanismo clave en la vasorrelajación inducida por flavonoides. Kaempferol activa los canales BKCa de las células endoteliales, lo que resulta en una hiperpolarización de la membrana, y este mecanismo contribuye a la vasodilatación [159], mientras que la puerarina activa los canales BKCa en las células del músculo liso, lo que resulta en una vasodilatación [160]. Diocleciano genera hipotensión en ratas normales, que es causada por la apertura de los canales de KCa [161. Saponara et al. (2006) demostraron que la naringenina activa los canales BKCa y dilata los anillos aórticos [162]. Se obtuvieron los mismos resultados con quercetina, puerarina, epigalocatequina y proantocianidinas a través de la activación de canales iónicos, hiperpolarización y vasorrelajación [162-164]. La contribución de los agonistas de BKCa en la aterosclerosis es disminuir la presión arterial y mejorar otros síntomas cardiovasculares [160].

La genisteína inhibe la corriente Kv con la recuperación lenta de los canales de potasio dependientes de voltaje [165]. La activación de los canales de potasio muestra efectos vasodilatadores. La tilianina produce una vasorrelajación que puede deberse a una apertura de estos canales de potasio [166]. Kolaviron, amentoflavona, pinocembrina, luteolina y cardamomo actúan a través de dos efectos: primero, al reducir las corrientes de calcio y, en segundo lugar, al aumentar las corrientes de potasio, ambos aumentando la vasodilatación [167-171].

Calderón et al. (2004) investigaron el efecto vasorrelajante independiente del endotelio de los flavonoides mediados por los canales de potasio. Sus resultados mostraron que dos flavonoides eran casi completamente ineficaces: baicaleína y quercetagetina. La quercetina, la quercitrina, la rhoifolina y la hesperidina tuvieron efectos vasorrelajantes parciales, mientras que el resto mostró efectos vasorrelajantes completos, como acacetina, apigenina, crisina, hesperetina, luteolina, pinocembrina, 4'-hidroxiflavanona, 5-hidroxiflavona, {{ 5}}metoxiflavona, 6-hidroxiflavanona e 7-hidroxiflavona, todas ellas pertenecientes al grupo de las flavanonas y flavonas. El estudio concluyó una relación entre la estructura de los flavonoides y los canales de potasio activados por calcio de gran conductancia. Parece que la presencia del grupo C5-OH es necesaria para la interacción y también para la participación de los canales de potasio sensibles al ATP [134].

Por otro lado, la acacetina previene la fibrilación auricular, inhibe las corrientes de potasio rectificadoras retardadas ultrarrápidas y bloquea la corriente de potasio activada por acetilcolina, consiguiendo prolongar el potencial de acción y el periodo refractario efectivo, previniendo la fibrilación auricular [172]. Los estudios han demostrado que la isoliquiritigenina inhibe la aterosclerosis al bloquear la expresión del canal TRPC5 en las VSMC. Este canal operado por la tienda activa la transcripción de genes de respuesta temprana para proliferar y migrar [108].

La Tabla 4 describe los efectos de los flavonoides en los canales iónicos y su impacto en la progresión de la aterosclerosis; La Figura 9 muestra la localización de los canales iónicos que resumen los efectos de los flavonoides.

Se presentan células endoteliales, de músculo liso atrio y de músculo liso vascular. Los flavonoides inhiben (línea roja) o estimulan (flecha verde) los canales, lo que produce diferentes efectos durante la progresión de la aterosclerosis. IKur: rectificador retardado ultrarrápido K más corrientes; IK: corrientes de potasio; ICa: corrientes de calcio; Kv1.5: canal de potasio dependiente de voltaje; BKCa: canal de potasio activado por calcio de gran conductancia; Karp: canal de potasio activado por ATP; Cav1.2: canal de calcio dependiente de voltaje; SKCa: canal de potasio de pequeña conductancia; KCa: canal de potasio activado por calcio; TRPC5: receptor de potencial transitorio canónico de 5 canales.

5. Perspectivas de Futuro en el Tratamiento

Los efectos nocivos de los oxidantes se han reconocido durante décadas y se han identificado muchos mecanismos patogénicos en numerosas enfermedades. El caso de la aterosclerosis es un ejemplo típico, ya que la progresión de la enfermedad no se produciría sin la oxidación de los lípidos, como se ha revisado ampliamente aquí. Sin embargo, bajo condiciones de estrés oxidativo, los lípidos no son las únicas moléculas afectadas. Es necesario considerar el papel de otras estructuras moleculares alteradas para la comprensión adecuada de la fisiopatología y el diseño de fármacos futuros. Con esta revisión, tratamos de enfatizar el papel de los canales iónicos activados por voltaje en las VSMC. La regulación del potencial de membrana es trascendental para la función muscular y depende del buen funcionamiento de cada conductancia iónica. Todavía hay muchas preguntas sin respuesta sobre el papel específico de los canales oxidados durante el inicio y desarrollo de la aterosclerosis. Desentrañar los mecanismos patogénicos específicos de cada tipo de canal abrirá nuevas dianas terapéuticas que podrían prevenir complicaciones cardiovasculares. Aquí, hemos mostrado los principales canales iónicos afectados por la oxidación; se necesitan más esfuerzos para describir cómo y cuándo su mal funcionamiento afecta el desarrollo de la enfermedad.

Por otro lado, los efectos beneficiosos de los alimentos amplían nuestras opciones para encontrar nuevos compuestos naturales que puedan ser utilizados en diferentes etapas de la aterosclerosis. Aunque se conocen los mecanismos antioxidantes, antitrombóticos, antiinflamatorios y vasorrelajantes de los flavonoides, el alcance de sus beneficios debe ampliarse a nuevos objetivos moleculares que generalmente no se consideran. Como se muestra en la Tabla 4, los efectos de los flavonoides en los canales iónicos se han descrito ampliamente; sin embargo, la conexión entre su restauración funcional y la mejora de la enfermedad debe abordarse en detalle.

Los mecanismos antioxidantes de los flavonoides se consideran parte de la química médica; es necesario profundizar en su relación estructural y funcional y el papel de la farmacocinética y la farmacodinámica para su efecto [173]. La nanotecnología puede jugar un papel clave en breve para mejorar la biodisponibilidad de los compuestos. Se necesitará trabajo futuro con la ayuda de enfoques de farmacología en red para encontrar objetivos significativos en el tratamiento de la aterosclerosis. En el caso de la quercetina, uno de los flavonoides más estudiados, un estudio reciente de farmacología en red identificó 47 objetivos relacionados con enfermedades cardiovasculares y 12 vías de la Enciclopedia de genes y genomas de Kyoto, que incluso pueden mostrar efectos terapéuticos sinérgicos. Estudios como el análisis de acoplamiento desentrañarán los mecanismos precisos por los cuales los flavonoides interactúan con lípidos específicos y proteínas objetivo [174]. Nuestro trabajo demuestra cómo la medicina tradicional y nutricional se puede combinar con enfoques bioinformáticos sofisticados para mostrar objetivos moleculares específicos de compuestos naturales con alta precisión para apoyar el desarrollo de fármacos.

6. Conclusiones

En conclusión, los flavonoides tienen efectos directos o indirectos sobre los canales iónicos y la función del músculo liso vascular; son compuestos vasodilatadores,antioxidantes, reduce las reacciones peroxidativas, inhibe la agregación plaquetaria y disminuye la tendencia trombótica.

Entre estas actividades, tienen la capacidad antioxidante de proteger las LDL, reduciendo las especies reactivas de oxígeno y oxidando enzimas, su actividad de atrapar iones metálicos, reforzando la capacidad antioxidante endógena. La combinación de esas acciones, trabajando en diferentes objetivos, incluidos los canales iónicos, afecta el desarrollo de la aterosclerosis de manera significativa, mejorando la función del músculo liso vascular.

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