Parte 2: Efectos Protectores De Los Flavonoides Contra Mitocondriopatías Y Patologías Asociadas: Enfoque En El Enfoque Predictivo Y Prevención Personalizada

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4. Efectos protectores de los flavonoides frente a patologías asociadas a mitocondriopatías

El consumo regular de flavonoides ejerce efectos beneficiosos para la salud que potencialmente pueden utilizarse contra varias mitocondriopatías, incluidos cánceres, enfermedades cardiovasculares como la aterosclerosis y trastornos neurodegenerativos como la EA [103,104].

4.1.Investigación preclínica

Varios estudios in vitro e in vivo evaluaron la eficacia de los flavonoides en las deficiencias y/o enfermedades asociadas a las mitocondrias.

4.1.1.Cáncer

La investigación preclínica del cáncer demostró la potente capacidad deflavonoidespara modular la disfunción mitocondrial pro-carcinogénica, especialmente en las cascadas de señalización asociadas con el fenotipo Warburg y la vía apoptótica intrínseca. La apigenina (4',5,7-trihidroxiflavona) bloqueó la glucólisis celular al inhibir la actividad y la expresión de PKM2 específicas del tumor en células de cáncer de colon HCT116, HT29 y DLD1. Además, el tratamiento con apigenina disminuyó la relación PKM2/PKM1 al bloquear la vía de señalización -catenina/c-Myc/PTBP1 [105]. Es más,quercetinasuprime la glucólisis al regular a la baja PKM2, el transportador de glucosa 1 (GLUT1) y la lactato deshidrogenasa A (LDHA) en líneas celulares de cáncer de mama humano MCF-7 y MDA-MB-231. Además, el tratamiento con quercetina inhibió la glucólisis e indujo la autofagia al inhibir p-Akt/Akt en xenoinjertos de MCF-7 murinos [106]. Además, el tratamiento con shikonina inhibió la captación de glucosa, la producción de lactato y la producción de ATP en células de carcinoma de pulmón de Lewis y melanoma B16 al disminuir la actividad de PKM2 y, en consecuencia, revertir el efecto Warburg [107]. Además, la enzima hexocinasa 2 (HK2) convierte la glucosa en glucosa-6-fosfato en el primer paso del metabolismo de la glucosa [108] y promueve el efecto Warburg en las células cancerosas [109]. Sin embargo, el xantohumol reguló a la baja HK2 y la glucólisis y, posteriormente, aumentó la liberación de citocromo c para activar la vía apoptótica intrínseca (mitocondrial) en las líneas celulares de cáncer colorrectal HT29, SW480, LOVO, HCT116 y SW620 [13]. El factor inductor de apoptosis (AF), una proteína mitocondrial, está implicado en la muerte celular programada independiente de caspasa después de su translocación al núcleo [110]. En una investigación in vitro que utilizó múltiples ensayos bioquímicos, se detectó que el xantohumol causa inhibición de la proliferación y muerte de las células C6 del glioma de rata (de manera dependiente del tiempo y la dosis) a través de un mecanismo de inducción de la apoptosis de la vía AIF al desencadenar el estrés mitocondrial [111 ]. Sorprendentemente, la piruvato deshidrogenasa quinasa 1 (PDK1) es un guardián de la glucólisis y OXPHOS mitocondrial; su inhibición puede revertir el fenotipo Warburg de las células tumorales [112]. La lic-chalcona A suprimió HIF1, GLUT1 y PDK1 en células de cáncer colorrectal HCT116, carcinoma de pulmón de células no pequeñas H1299 y células de carcinoma bronquioalveolar primario H322. Además, se observó un mayor contenido de oxígeno intracelular resultante de la inhibición directa de la respiración mitocondrial después del tratamiento con licocalcona A [113]. Además, EGCG promovió la despolarización mitocondrial y suprimió la glucólisis en células de cáncer de mama murino 4T1, como se demostró a través de niveles reducidos de glucosa, lactato, ATP, HIF-1 y GLUT1. EGCG también inhibió varias enzimas glucolíticas, incluidas HK, fosfofructoquinasa, LDH y PK, en el mismo modelo [14]. Además, Albano B, un flavonoide de benzofurano, ejerció potentes efectos anticancerígenos al inducir la apoptosis a través de la producción de mtROS y el aumento asociado de la fosforilación de Akt y la quinasa regulada por señales extracelulares 1/2 (ERK1/2) en A549, BZR, H1975 y H226. líneas celulares de cáncer de pulmón humano. El potencial anticancerígeno de Albano B se asoció con la inducción de apoptosis y la detención del ciclo celular en fase G2/M a través de la producción de mtROS [114]. La lysionotina, un flavonoide bioactivo de Li/sionofus pauciflorus Maxim., se ha demostrado en un experimento combinado in vitro (células HepG2 y SMMC-7721) e in vivo (HepG2 y SMMC-7721-modelo de ratón con tumor de xenoinjerto) la capacidad de ejercer propiedades contra el cáncer de hígado destacadas a través de un mecanismo que causa la vía de apoptosis mitocondrial mediada por caspasa-3. Los resultados de este estudio también han revelado que la lysionotina podría controlar el estrés oxidativo, que se descubrió que está involucrado en la apoptosis mitocondrial mediada por la lysionotina mediante la regulación de la vía de señalización del factor 2 relacionado con el factor eritroide 2- nuclear (Nrf2) [115]. Se observó que BAS-4, un flavonoide prenilado (aislado de la planta amazónica Brosimum acutifolium), tiene propiedades anticancerígenas contra las células de glioma C6 al promover la apoptosis mediada por la pérdida de potencial transmembrana mitocondrial y la interrupción de la vía Akt [116]. Además, el tratamiento con isoquercitrina （25 μM）, un flavonol bioactivo, exhibió efectos anticancerígenos contra las células de melanoma humano SK-Mel-2, y se observó que el mecanismo estaba relacionado con su efecto sobre la apoptosis mediada por mitocondrias. Se informaron varios mecanismos, incluida la reducción en los niveles de procaspasa-8 y -9, y la proteína Bcl-2, y la mejora de las expresiones escindidas de PARP y Bax. Se encontró que la apoptosis mediada por mitocondrias independiente de caspasa estaba relacionada con el aumento de las expresiones de proteína AIF y Endo G. Además, se determinó que la actividad antiproliferativa estaba asociada con la regulación a la baja de la vía de señalización PI3K/Akt/mTOR[117]. En un estudio mecánico que utilizó ensayos in vitro (células A549) e in silico, el flavonoide miricetina (73 ug/mL) mostró la capacidad de inducir propiedades anticancerígenas contra las células de cáncer de pulmón al promover la detención del ciclo celular y la apoptosis facilitada por las mitocondrias dependientes de ROS [118 ]. Además, el flavonoide silibinina, una sustancia bioactiva de Silybum marianum, ejerció un efecto citotóxico contra las células de carcinoma escamoso oral humano SCC-25. El ensayo in vitro reveló el mecanismo de acción a través de la inducción de la apoptosis mediante la liberación del citocromo c mitocondrial en el citosol seguido de la activación de las caspasas-3 y -9 [119].

Como se demostró en los estudios preclínicos discutidos anteriormente, los flavonoides tienen el potencial de revertir el efecto Warburg al dirigirse a moléculas de señalización asociadas con defectos respiratorios mitocondriales. Además, el efecto anti-Warburg de los flavonoides podría multiplicarse por unantioxidante, antiinflamatorio, captación de ROS, inmunomoduladora, antiangiogénica [82] y otras actividades anticancerígenas, como la participación en la detención del ciclo celular, la inducción de la apoptosis, la autofagia y la supresión de la proliferación e invasividad de las células cancerosas [83].

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4.1.2. Enfermedades cardiovasculares

Los flavonoides afectan poderosamente las vías complejas asociadas con las disfunciones mitocondriales relacionadas con las ECV. El factor nuclear-kB (NF-kB), un factor de transcripción, regula muchos procesos celulares, incluida la inmunidad, la inflamación y la supervivencia celular. Además, la señalización de NF-kB también es esencial para los procesos mitocondriales, como la biogénesis, el metabolismo y la apoptosis [120]. Además, NF-kB es un factor de transcripción sensible a redox porque ROS puede regular su actividad. Un extracto de Aronia melanocarpa rico en polifenoles, especialmente antocianinas, activó NF-kB mediante la producción de ROS en células endoteliales aórticas humanas (HAEC), lo que resultó en una potencial cardioprotección [121]. Además, la familia de receptores activados por proliferación de peroxisomas (PPAR) regula la función mitocondrial, el recambio y el metabolismo energético. Por lo tanto, la actividad de PPAR puede representar un objetivo terapéutico para restaurar la función mitocondrial alterada [122]. Las frutas de cornalina (Cornus mas L.) ricas en antocianinas, ácido fenólico, flavonoles e iridoides disminuyeron los niveles de triglicéridos séricos y aumentaron la expresión de la proteína PPARa en el hígado, lo que sugiere efectos protectores sobre la hipertrigliceridemia y la aterosclerosis inducidas por la dieta en un modelo de conejo hipercolesterolémico. Además, el aumento de la expresión de PPAR en el hígado indicó su efecto hipolipidémico obtenido a partir del aumento del catabolismo de ácidos grasos que posteriormente condujo a una disminución de los niveles de triglicéridos [123].

Curiosamente, la disfunción mitocondrial contribuye a la apoptosis de cardiomiocitos inducida por isquemia-reperfusión miocárdica. Yu et al. informaron recientemente que la naringenina puede aliviar la lesión por isquemia-reperfusión miocárdica al reducir el daño por estrés oxidativo mitocondrial, la liberación de citocromo c y los marcadores oxidativos. Además, la biogénesis mitocondrial se mantuvo mediante el aumento del factor respiratorio nuclear 1 (NRF1), TFAM y los complejos de subunidades OXPHOS I, ⅡII y IV en modelos in vitro (cardiomioblastos H9c2) e in vivo (ratas) [15].

Además, la disfunción mitocondrial tiene un papel crucial en la patogenia de la hipertrofia cardíaca inducida por la fructosa. El bioflavonoide naringina inhibió la producción de mtROS y, por lo tanto, alivió la disfunción mitocondrial en los mioblastos de rata H9c2 después de la exposición a la fructosa y la hipertrofia cardíaca inducida por el alto contenido de fructosa. De hecho, la supresión de la hipertrofia de los cardiomiocitos por la naringina estuvo mediada por la regulación a la baja de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK), el objetivo mecánico del eje de señalización de la rapamicina (mTOR) [124]. Además, las proteínas involucradas en la dinámica mitocondrial, incluida la mitofusina 2 (Mfn2), la GTPasa similar a la dinamina mitocondrial (OPA1), la proteína 1 relacionada con la dinamina (Drp1) y la fisión 1 (Fis-1), regulan la homeostasis mitocondrial bajo estrés. condiciones [125]. El tratamiento de ratones con isquemia miocárdica con 7,8-dihidroxiflavona (7,8-DHF) revirtió la disfunción cardíaca y las anomalías de los cardiomiocitos mediante la supresión de la fisión mitocondrial, como se demostró por la disminución de los niveles de proteína Fis-1 . Además,7,8-DHF mejoró el potencial de la membrana mitocondrial y redujo los niveles de superóxido mitocondrial en mioblastos de rata H9c2 tratados con peróxido de hidrógeno (H2O2).7,8-DHF también previene la fisión mitocondrial al inhibir la escisión proteolítica de OPA1 en células H9c2 [126]. De manera similar, el 7,8-DHF mejoró la función cardíaca e inhibió la lesión cardíaca mediada por el aumento de la expresión de la proteína OPAl, la activación de Akt, OXPHOS y la desregulación del potencial de la membrana mitocondrial en la cardiotoxicidad inducida por doxorrubicina en ratones Kunming y células H9c2 [127].

En muchos casos, la miocardiopatía diabética provoca insuficiencia cardíaca. La dihidromiricetina aumentó la función mitocondrial en ratones diabéticos inducidos por estreptozotocina, como lo demuestran los aumentos en el contenido de ATP, la actividad de la citrato sintasa y las actividades de los complejos I, II, I, IV y V [128]. Además, la quercetina protegió a las mitocondrias al restaurar el equilibrio redox celular después de la hipertrofia cardíaca inducida por isoproterenol en ratones. La quercetina atenuó la hipertrofia cardíaca al aumentar la disponibilidad del grupo sulfhidrilo y la actividad de la superóxido dismutasa mitocondrial y al reducir la apertura del poro de transición de la permeabilidad mitocondrial en el mismo modelo [129]. Sorprendentemente, la inyección intraperitoneal de luteolina en ratones con lesión miocárdica inducida por lipopolisacáridos mitigó la lesión mitocondrial y el estrés oxidativo al disminuir la fosforilación de AMPK en el tejido cardíaco séptico y estabilizar el potencial de la membrana mitocondrial. En resumen, la luteolina atenúa la lesión miocárdica inducida por lipopolisacáridos asociada con alteraciones mitocondriales en ratones mediante la inhibición de la apoptosis y la mejora de la autofagia mediante la modulación de la señalización de AMPK [16]. Además, la icariina, un glucósido de flavonol prenilado, protegió a los cardiomiocitos H9C2 del estrés oxidativo al eliminar las ROS y promover la fosforilación de la vía ERK. Icarian también preservó la homeostasis de Ca2 plus y la estabilidad potencial de la membrana mitocondrial [130]. Además, la cianidina, un pigmento de antocianina, mejoró la función mitocondrial en ratones con lesión miocárdica inducida por lipopolisacáridos al reducir el daño oxidativo a través del factor asociado Opal y el gen antioxidante tiorredoxina-1 (Trx1)[131]. La tilianina, un glucósido flavonoide natural, es conocida por su efecto cardioprotector contra la lesión por isquemia/reperfusión miocárdica (MIRI). En un estudio preclínico exhaustivo, se determinó el mecanismo de acción de este compuesto mediante la inhibición de la proteína quinasa II dependiente de Ca2 plus/calmodulina. (CaMKII) mediada por apoptosis mitocondrial y c-Jun N-terminal quinasa (JNK)/NF-kBinflammation [132]. Además, el efecto cardioprotector de la fisetina, un flavonoide natural, se ha investigado exhaustivamente en un experimento combinado (in vitro, in vivo e in silico). Los resultados mostraron que el tratamiento con fisetina podría suprimir el estrés oxidativo mitocondrial y la disfunción mitocondrial y reprimir la actividad de la glucógeno sintasa quinasa 3 (GSK3), donde los efectos inducidos se informaron como posibles mecanismos de acción [133]. En otro estudio en animales, la administración de fisetina (20 mg/kg) atenuó el tamaño del infarto de miocardio, la apoptosis, la lactato deshidrogenasa y la creatina quinasa en suero/perfusión de corazones de rata sometidos a lesión por isquemia/reperfusión. Los resultados concluyeron que la activación de la fosfoinositida 3-quinasa (PI3K) es necesaria para mediar en la cardioprotección asociada a la fisetina contra la lesión por isquemia/reperfusión en corazones de rata [134]. Además, la fosforilación de Drpl en la serina 616 está asociada con un aumento de las actividades de la enzima Drpl que, en consecuencia, contribuye a la muerte celular. Se sabe que la lesión miocárdica después de un paro cardíaco (PC) conduce a una disfunción miocárdica crítica y

muerte, incluida la disfunción mitocondrial. En este sentido, la baicalina, una molécula de flavonoide natural, se estudió in vivo por su cardioprotección frente a las lesiones inducidas por AC mediante la regulación de la disfunción mitocondrial. Se trató a ratas macho Sprague-Dawley con baicalina (100 mg/kg, administrada por vía intragástrica una vez al día durante 4 semanas) y los resultados demostraron que este compuesto redujo de forma potente la disfunción mitocondrial y exhibió un efecto cardioprotector después de la AC mediante un mecanismo mediante la inhibición de la fosforilación en la serina. 616 y translocación de Drp1 y fisión excesiva de mitocondrias. En conclusión, la inhibición de Drp1-media la fisión mitocondrial podría ser el posible mecanismo de la baicalina para prevenir la lesión miocárdica inducida por AC [135].

Varios estudios preclínicos (in vitro e in vivo) indican que los flavonoides pueden revertir las mitocondriopatías asociadas a la ECV al dirigirse a varias moléculas y vías de señalización.

4.1.3. Trastornos neurodegenerativos

El aluminio, un neurotóxico, causa daño oxidativo como se observa en varios trastornos neurodegenerativos como la EA [136]. Sin embargo, la naringina redujo los efectos neurotóxicos del aluminio en ratas. La administración de una dosis más alta de naringina (80 mg/kg) mejoró significativamente el rendimiento cognitivo, redujo el daño oxidativo mitocondrial y reguló a la baja ciertas enzimas mitocondriales, incluidas la NADH deshidrogenasa, la succinato deshidrogenasa y la citocromo oxidasa, en comparación con las ratas de control tratadas con aluminio [137 . APP y A colocalizan en las mitocondrias; A inhibe la cadena respiratoria, y la función mitocondrial alterada puede resultar en cambios en la APP y eventuales alteraciones en la producción de derivados amiloidogénicos [138]. Sin embargo, la quercetina redujo la escisión de APP mediada por A y BACE1-en un modelo de AD transgénico triple murino (3xTg-AD) [139]. El tratamiento con quercetina también disminuyó los niveles de ROS y restauró la morfología mitocondrial normal en las neuronas del hipocampo afectadas por la toxicidad neuronal inducida por H2O2- y la neurodegeneración inducida por A, lo que sugiere que la quercetina podría prevenir la disfunción mitocondrial neuronal [140].

Además, la quercetina aumentó la proteína quinasa D1 (PKD1), Akt, la proteína de unión al elemento de respuesta cAMP (CREB) y el gen objetivo de CREB BDNF, todos los cuales están asociados con la disfunción mitocondrial relacionada con trastornos neurodegenerativos [141,142], en MN9D murino células dopaminérgicas. Además, la quercetina aumentó la capacidad bioenergética mitocondrial y protegió a las células MN9D contra la neurotoxicidad inducida por 6-hidroxidopamina (6-OHDA) [143]. Curiosamente, la actividad de la acetilcolinesterasa provoca alteraciones mitocondriales; sin embargo, los inhibidores de la colinesterasa aumentan la biogénesis mitocondrial a través de la PK activada por AMP en el hipocampo [144]. La y-secretasa mitocondrial participa en el metabolismo de la APP asociada a las mitocondrias [145]. En este sentido, un metanálisis de 17 estudios preclínicos en modelos animales con EA reveló que el EGCG ejerce efectos neuroprotectores al reducir la actividad de la acetilcolinesterasa, aumentar la actividad de la -, - y la y-secretasa, disminuir los niveles de A 42 y la fosforilación de tau, y modular la anti- procesos oxidativos, antiinflamatorios y antiapoptóticos [146]. Además, el flavonoide isoquercitrina mejoró la función mitocondrial al atenuar la pérdida de potencial de la membrana mitocondrial, regulando a la baja el canal de aniones dependiente de voltaje (VDAC) de la membrana mitocondrial externa y previniendo la acumulación de mtROS en un modelo de AD inducida por estreptozotocina en neuro-2a murino células de neuroblastoma [18]. Otros dos flavonoides, la mangiferina y la morina, aliviaron las deficiencias mitocondriales inducidas por A, como la disminución de la capacidad respiratoria, la despolarización de la membrana mitocondrial y la liberación de citocromo c en las neuronas corticales en el modelo de EA [147].

La quercetina aumentó la actividad del complejo I mitocondrial (demostrado por el aumento de la oxidación de NADH), lo que restringió la producción de mtROS en un modelo de PD en ratas inducida por rotenona [17]. Recientemente, se investigó el efecto neuroprotector de la quercetina en células de feocromocitoma de rata PC12 tratadas con 6-OHDA y en el modelo de rata lesionada con 6-hidroxidopamina (6-OHDA) de EP. Los resultados del ensayo in vitro mostraron que el tratamiento con quercetina (20 uM) promovió el control de calidad mitocondrial, disminuyó el estrés oxidativo, aumentó los niveles de los marcadores de mitofagia (Parkin y PINK1) y redujo la expresión de la proteína -syn en6-OHDA células PC12 tratadas. Además, los resultados de la prueba in vivo demostraron que el tratamiento de ratas con EP con quercetina (10 mg/kg/día y 30 mg/kg/día) durante dos semanas por sonda oral ha llevado a producir comportamientos motores progresivos similares a los de la EP, aliviar el estrés neuronal. muerte, y disminuir el daño mitocondrial y la acumulación de -syn. Todos los resultados experimentales asumieron que el efecto neuroprotector de la quercetina fue derrotado por la caída de PINK1 y Parkin [148]. Además, en las células de la glándula suprarrenal de rata PC12, el hidroxiflavonoide miricitrina de origen natural mejoró el daño mitocondrial inducido por 6-OHDA a través de la inhibición de la oxidación mitocondrial, como se demostró por la reducción de la producción de ROS y la peroxidación de lípidos en las mitocondrias del cerebro de rata [149]. La miricitrina también mitigó la disfunción mitocondrial al aumentar la actividad de DJ-1 en las células dopaminérgicas de la sustancia negra SN4741 con disfunción mitocondrial inducida por 1-metil-4-fenilpiridinio [150]. Otro estudio reveló que la hesperidina, un flavanol cítrico, ejercía propiedades antioxidantes y antiapoptóticas al mantener la función mitocondrial contra la apoptosis inducida por rotenona en un modelo celular de EP con neuroblastoma SK-N-SH [151].

Se detalló el mecanismo del efecto neuroprotector de Italiani contra la isquemia cerebral utilizando el protocolo de privación de oxígeno y glucosa (OGD), donde se encontró que Italiani afecta la función mitocondrial y la inflamación al aliviar la apoptosis mediada por mitocondrias dependiente de CaMKII y la activación inflamatoria de MAPK/NF-kB siguiendo la lesión OGD celular [152]. En la medicina tradicional china, el hidroxiazafrán amarillo A (HSYA; una C-glucosilquinocalcona que pertenece a la familia de los flavonoides) se ha empleado ampliamente como agente protector contra el daño por isquemia/reperfusión. También se ha observado que este compuesto reduce los niveles de ROS y suprime la apoptosis celular. En un estudio mecánico, se descubrió que HSYA disminuye los niveles de fenilalanina y promueve la función mitocondrial a través de la regulación positiva de la proteína de fisión mitocondrial Drp1, lo que provoca un efecto neuroprotector contra la lesión por isquemia/reperfusión cerebral [153]. Se diseñó un estudio in vivo reciente con ratas macho Sprague Dawley para evaluar los efectos protectores del poro de transición de permeabilidad mitocondrial (mPTP) mediado por HSYA en la lesión por isquemia/reperfusión cerebral y su mecanismo. Los resultados obtenidos indicaron que el tratamiento con HSYA mejoró notablemente la viabilidad de las células endoteliales microvasculares cerebrales (BMEC), redujo la producción de ROS, la apertura de mPTP y la translocación del citocromo c. También se detectó que HSYA potencia MEK y aumenta la fosforilación de la expresión de ERK en BMEC, dificulta la apoptosis mediada por mitocondrias y reprime la ciclofilina D (CypD). Curiosamente, se ha descubierto que HSYA reduce el tamaño del infarto en modelos animales [154]. La nobiletina, un flavonoide polimetoxilado, se detecta comúnmente en el género Citrus. En múltiples investigaciones bioquímicas, se descubrió que la nobiletina regula la disfunción mitocondrial mediada por la regulación a la baja del sistema ETC al obstaculizar el complejo y el ⅢI en las mitocondrias puras y las neuronas corticales de las ratas. Se observó que esta molécula en varias concentraciones en rangos micromolares reduce de manera potente la producción de ROS mitocondrial, vuelve a tensar la señalización apoptótica, mejora la producción de ATP y mejora la viabilidad neuronal en condiciones de represión del complejo I. El efecto inducido se relacionó con la regulación a la baja de la translocación de AI, la regulación al alza de la actividad del complejo I y la expresión de factores antioxidantes como Nrf2 y la hemooxigenasa 1 (HO-1). Según los datos adquiridos, este estudio sugirió que la nobiletina podría tener una acción neuroprotectora prometedora contra enfermedades neurodegenerativas como la EA y la EP [155].

Como se discutió anteriormente, los flavonoides pueden aliviar las deficiencias mitocondriales principalmente mediante la reducción de ROS o el mantenimiento de las funciones mitocondriales; estas habilidades pueden mejorar la función cognitiva asociada con los dos trastornos neurodegenerativos más comunes, la EA y la EP (Tabla 1).

4.2.Datos clínicos

Además de los estudios preclínicos, la investigación clínica también destaca la eficacia de los flavonoides en la etiopatología de las mitocondriopatías, incluidos los cánceres, las ECV y los trastornos neurodegenerativos.

4.2.1.Cáncer

A pesar de los efectos beneficiosos de los flavonoides esclarecidos en estudios preclínicoscáncerestudios, ningún estudio clínico hasta la fecha se ha centrado directamente en los efectos mecánicos de los flavonoides en las deficiencias mitocondriales. Otto Warburg planteó la hipótesis de que la disfunción mitocondrial inicia la formación de cáncer caracterizada por una disminución de la producción de energía glucolítica en contraste con la respiración mitocondrial [156]. Las terapias dirigidas que utilizan flavonoides contra el efecto Warburg podrían tener aplicaciones importantes en el tratamiento futuro del cáncer [157]. Los suplementos de flavonoides podrían apoyar la prevención del cáncer, especialmente en personas de alto riesgo; los factores de riesgo clave incluyen la obesidad (debido a la baja actividad física y/o estilo de vida sedentario) [158,159], la exposición al estrés [160], el síndrome de Flammer [161], los procesos de envejecimiento acelerado [162] y la inflamación crónica [163]. Además, las predisposiciones genéticas [164], la detección temprana de alteraciones mitocondriales [156] y la detección de cáncer con potencial metastásico]165|son altamente predictivas en el tratamiento del cáncer. Por lo tanto, el perfil individualizado del paciente es una herramienta esencial para la predisposición al cáncer y el diagnóstico temprano [166]. Al evaluar las aplicaciones de los flavonoides en la estratificación de pacientes y la terapia individualizada, es esencial considerar los diversos mecanismos subyacentes al cáncer, ya que los cánceres asociados con deficiencias mitocondriales pueden diferir de los asociados con mutaciones nucleares [167-169].

Eventualmente, la aplicación de sustancias naturales derivadas de plantas como los flavonoides solos o en combinación con medicamentos contra el cáncer podría constituir una estrategia prometedora contra el fenotipo Warburg en el marco de las 3 PM.

4.2.2.Enfermedades cardiovasculares

Las mitocondrias juegan un papel importante en la patogenia de varias enfermedades cardiovasculares. Sin embargo, la investigación clínica actual destinada a encontrar moléculas novedosas aplicables contra las enfermedades cardiovasculares se centra principalmente en las propiedades protectoras generales de los flavonoides más que en su impacto directo sobre las deficiencias mitocondriales.

El tratamiento con isoflavonas durante 12 semanas redujo los niveles séricos de proteína C reactiva (PCR) de alta sensibilidad (hs) y mejoró la dilatación mediada por el flujo braquial en pacientes con aterosclerosis clínicamente manifiesta y accidente cerebrovascular isquémico previo [170]. Además, la ingesta dietética de alimentos ricos en flavonoides puede prevenir las mitocondriopatías relacionadas con las ECV. Los flavonoides, incluidos los flavonoles, las flavonas, las flavanonas, las antocianidinas y las proantocianidinas, redujeron significativamente el riesgo de mortalidad por ECV[171]. Curiosamente, los flavonoides en los tés negro, verde, de hierbas y de bayas poseen efectos protectores contra varias ECV, incluidos los accidentes cerebrovasculares, el infarto de miocardio y las enfermedades coronarias [172].

Además, la amiloidosis por transtiretina es una rara enfermedad sistémica progresiva caracterizada por un aumento del grosor de la pared del ventrículo izquierdo y disfunción diastólica. En muchos casos, esta enfermedad conduce a una miocardiopatía mitocondrial por transtiretina amiloidótica [173]. Después de 12 meses de tratamiento con té verde y sus extractos, en los que abunda el EGCG, la ecocardiografía no reveló cambios en el grosor de la pared cardíaca ni en la progresión de la masa, lo que sugiere que el té verde ejerce efectos protectores contra la miocardiopatía mitocondrial por transtiretina amiloidótica [174]. Además, la menopausia en las mujeres a menudo se relaciona con el proceso de envejecimiento y un mayor riesgo de ECV con posibles conexiones mitocondriales [175,176]. En mujeres con menopausia temprana, la suplementación con proteína de soya e isoflavonas disminuyó significativamente varios marcadores de riesgo de ECV [177].

Además, las funciones mitocondriales alteradas también causan hiperinsulinemia, intolerancia a la glucosa, dislipidemia, obesidad y presión arterial elevada, lo que se conoce colectivamente como síndrome metabólico [178]. Los arándanos ricos en flavonoides disminuyeron las concentraciones de lipoproteína de baja densidad (LDL) oxidada en plasma, malondialdehído sérico e hidroxinonenal en pacientes con síndrome metabólico. Estos resultados sugieren que los arándanos tienen efectos cardioprotectores y alivian el síndrome metabólico [179]. Además, los arándanos (Vaccinium macrocarpon Ait.) ricos en polifenoles, incluidos los flavonoides y el ácido elágico, aumentaron la capacidad antioxidante del plasma y redujeron la oxidación de lípidos al disminuir el LDL oxidado y el malondialdehído en mujeres con síndrome metabólico [180].

Además, las alteraciones de la estructura y/o función mitocondrial se asocian con un mayor riesgo de diversas ECV, incluida la miocardiopatía isquémica, la insuficiencia cardíaca y el accidente cerebrovascular [53]. Por lo tanto, una mayor ingesta de flavonoides a base de frutas, especialmente a través de alimentos ricos en antocianinas (cianidina, delfinidina, malvidina, pelargonidina, petunidina, peonidina) y alimentos ricos en flavanonas (eriodictiol, hesperetina, naringenina), redujo el riesgo de infarto de miocardio no fatal y de infarto de miocardio isquémico. accidente cerebrovascular en los hombres [181]. Los flavonoides también tienen potencial en la prevención secundaria de la cardiopatía isquémica. Los flavonoides del extracto de chokeberry (Aronia melanocarpa) redujeron los niveles séricos de 8-isoprostano, LDL oxidada, hsCRP y proteína quimioatrayente de monocitos-1 (MCP-1) y aumentaron los niveles de adiponectina en pacientes que sobrevivieron a un infarto de miocardio y había recibido tratamiento con estatinas [182]. En conclusión, los estudios clínicos actuales proporcionan predominantemente datos generales sobre la eficacia de los flavonoides contra las ECV en lugar de mecanismos precisos relacionados con la función mitocondrial.

4.2.3. Trastornos neurodegenerativos

Los trastornos neurodegenerativos están estrechamente asociados con la desregulación mitocondrial [69]. Los flavonoides pueden atenuar poderosamente el impacto negativo de la disfunción mitocondrial en la patogenia de los trastornos neurodegenerativos, como lo demuestra la investigación preclínica.

Sin embargo, los estudios clínicos actuales ofrecen principalmente resultados relacionados con los efectos generales de los flavonoides en las enfermedades neurodegenerativas. El aumento del estrés oxidativo celular conduce a la acumulación de -syn y, posteriormente, a la disfunción mitocondrial [183]. El flavonoide EGCG inhibe la agregación -syn y reduce la toxicidad asociada. Por lo tanto, el tratamiento con EGCG puede potencialmente retrasar o prevenir varias mitocondriopatías asociadas con trastornos neurodegenerativos [184]. Sin embargo, el tratamiento con EGCG no modificó la progresión de la atrofia multisistémica, una enfermedad neurodegenerativa asociada con la agregación -syn en neuronas y oligodendrocitos. Además, las dosis más altas (1200 mg) se relacionaron con efectos hepatotóxicos en varios pacientes [185].

Además, la disfunción mitocondrial se asocia con un metabolismo alterado de la homocisteína, lo que conduce a la degeneración del tejido por envejecimiento [186]. Por lo tanto, los niveles elevados de homocisteína en plasma son típicos en pacientes con EA en una fase moderada en comparación con los pacientes con EA en los grupos inicial y de control. Una bebida antioxidante rica en polifenoles disminuyó los niveles plasmáticos de homocisteína total en pacientes con EA, especialmente en la fase moderada [187]. El extracto de Ginkgo biloba rico en flavonoides (EGb 761) mejoró la cognición, la vida diaria y el comportamiento social en pacientes con AD sin complicaciones o demencia multiinfarto, ambas asociadas con deficiencias mitocondriales [188]. Además, la administración de EGCG en pacientes retrasó la progresión de las discapacidades asociadas a la atrofia multisistémica |189].

Aunque se observaron efectos beneficiosos de los flavonoides en los estudios clínicos mencionados, no se evaluaron los mecanismos detallados relacionados con las alteraciones mitocondriales. Por lo tanto, la investigación clínica actual indica efectos positivos significativos de los flavonoides en las enfermedades neurodegenerativas, pero los efectos directos de los flavonoides en la función mitocondrial siguen sin aclararse. La Tabla 2 proporciona una descripción detallada de los estudios clínicos discutidos sobre el papel de los flavonoides en la etiopatología de las mitocondriopatías, incluido el cáncer, las enfermedades cardiovasculares y los trastornos neurodegenerativos.

5. Conclusiones

El progreso reciente en la medicina 3P demuestra que la estratificación de los pacientes y el perfil individualizado de los pacientes son fundamentales para la prevención y los tratamientos específicos rentables adaptados a la persona [4,5,7,9]. La evaluación individualizada de las deficiencias mitocondriales [190,191] es esencial para la evaluación del riesgo relacionado con las mitocondriopatías y las patologías asociadas, incluidos, entre otros, el cáncer, las enfermedades cardiovasculares y los trastornos neurodegenerativos [192-194]. Apuntar a la homeostasis mitocondrial es una innovación prometedora en la estrategia terapéutica general.

El tratamiento y la prevención de enfermedades en pacientes con mitocondriopatías han llamado mucho la atención en las investigaciones actuales, novedosas estrategias terapéuticas. Contextualmente, los flavonoides, compuestos polifenólicos naturales, son de particular interés ya que ejercen importantes beneficios para la salud en la atención primaria, secundaria y terciaria que protegen contra la sobrecarga de estrés, la genotoxicidad, la disfunción mitocondrial y las patologías asociadas [195-199].

Tanto los estudios preclínicos como los clínicos demuestran que los flavonoides son agentes altamente protectores que reducen las deficiencias mitocondriales y mitigan los riesgos de patologías asociadas. Para mejorar los resultados individuales y aumentar la rentabilidad, se recomienda enfáticamente el enfoque de las 3 PM para implementar estos beneficios en el cuidado de la salud, brindando nuevas oportunidades para la prevención y el tratamiento de trastornos relacionados con el estrés, oncología, cardiología y neurología, entre otros [4,5, 7,9,200,201].