¿Cuáles son los inhibidores efectivos para tratar el cáncer y la fibrosis?---Parte 2
Mar 03, 2022
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Inhibidores de molécula pequeña de la transición epitelial-mesenquimatosa para el tratamiento del cáncer y la fibrosis
Ya‐Long Feng1| Dan‐Qian Chen1| Nosratola D. Vaziri2| yan guo1,3 |Ying-Yong Zhao1
Resumen
Tejidofibrosis ycáncerambos conducen a una alta morbilidad y mortalidad en todo el mundo; por lo tanto, se necesitan con urgencia estrategias terapéuticas eficaces. Debido a que se ha informado ampliamente sobre la resistencia a los medicamentos en el tejido fibrótico ycáncer, es necesario desarrollar una estrategia para descubrir objetivos novedosos para una intervención farmacológica dirigida para el tratamiento eficaz defibrosisycáncer. Aunque muchos factores conducen afibrosisycáncer, el análisis fisiopatológico ha demostrado que el tejidofibrosisycáncercompartir un proceso común deepitelial-mesenquimatosatransición (EMT). La EMT está asociada con muchos mediadores, incluidos los factores de transcripción (Snail, zinc-finger E-box-binding protein y transductor de señal y activador de la transcripción 3), vías de señalización (factor de crecimiento transformante-1, RAC-serina/treonina-proteína cinasa, Wnt, factor nuclear kappa B, receptor activado por proliferador de peroxisomas, Notch y RAS), proteínas de unión a ARN (ESRP1 y ESRP2) y microARN. Por lo tanto, los medicamentos dirigidos a la EMT pueden ser una terapia prometedora contra ambosfibrosisy tumores. Una gran cantidad de compuestos que se sintetizan o derivan de productos naturales y sus derivados suprimen la EMT al atacar estos mediadores enfibrosisy cáncer Al dirigirse a la EMT, estos compuestos exhibieron efectos anticancerígenos en múltiples tipos de cáncer, y algunos de ellos también mostraron efectos antifibróticos. Por lo tantoLos medicamentos dirigidos a la EMT no solo tienen efectos antifibróticos yanticancerígenoefectos pero también ejercen efectos terapéuticos efectivos en multiorgánicosfibrosis y cancer, que proporciona una terapia eficaz contrafibrosisycáncer. En conjunto, los resultados destacados en esta revisión brindan nuevos conceptos para descubrir nuevos fármacos antifibróticos y antitumorales.
PALABRAS CLAVE:cáncer, epitelial-mesenquimatosatransición,fibrosis, producto natural, molécula pequeña, factor de transcripción, tumor
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Parte 2
Cistanche es bueno para el cáncer y la fibrosis
2.2.4|Vía de señalización de Akt
Akt (también conocida como proteína quinasa B o Rac) es una proteína quinasa específica de serina/treonina que juega un papel clave en diversas actividades celulares. Muchas señales celulares se transducen a través de la vía de señalización de Akt, y Akt participa en la EMT en cooperación con otras proteínas. Por ejemplo, el 14 que contiene motivo tripartito es un oncogén que regula la EMT y la metástasis del cáncer gástrico humano mediante la activación de la señalización de Akt.168 Los receptores muscarínicos de acetilcolina M3 regulan la EMT, la invasión perineural y la metástasis en el colangiocarcinoma a través de la vía de Akt.169 Homólogo del dosel 2 promovió la EMT a través de la activación de la vía Akt/GSK3 en el cáncer de pulmón de células no pequeñas.170 La vía de señalización de Akt mediaba la EMT inducida por cigarrillos en el cáncer de pulmón.171 Además, Akt también promovió la cooperación de la EMT con los miARN. MiR‐944 inhibió la EMT y la metástasis del cáncer gástrico mediante la vía de señalización del cáncer de colon 1 asociado a la metástasis (MACC1)/Met/Akt.172 MiR‐1296 inhibió la EMT y la metástasis del carcinoma hepatocelular a través de la serina/treonina-proteína quinasa 1 /PI3K/Akt vía de señalización.173 Tomados en conjunto, estos datos sugieren que Akt juega un papel clave en la transducción de señales celulares EMT y que apuntar a Akt podría ser un enfoque eficaz para tratarfibrosisytumores(Tabla 1).
La simvastatina es un inhibidor de la 3‐hidroxi‐3‐metilglutaril coenzima A que se usó originalmente para tratar enfermedades cardiovasculares. Recientemente, se informó que la simvastatina tenía un efecto terapéutico en varios tipos de cáncer. La administración de simvastatina suprimió la EMT a través de la vía del homólogo de fosfatasa y tensina (PTEN)/PI3K/Akt en las células EC9706‐R, lo que sugiere una nueva función terapéutica para la simvastatina en los cánceres.34 La tricostatina A, un inhibidor de la histona desacetilasa, es un antibiótico antimicótico. Además de sus propiedades antibióticas, la tricostatina A alivió la EMT en la lesión pulmonar inducida por bleomicina en ratones mediante la inhibición de la vía de señalización de Akt. para tratar la leucemia mielocítica aguda y el linfedema. Ubenimex alivió la resistencia adquirida al sorafenib (un fármaco anticanceroso de primera línea) en el carcinoma de células renales mediante la supresión de la vía Akt.
La luteolina se distribuye ampliamente en las plantas y ha mostrado propiedades antiinflamatorias, antioxidantes, antimicrobianas y antitumorales. La luteolina atenuó la EMT inducida por TGF‐1 al mediar la vía PI3K/Akt/NF‐κB‐Snail en células de cáncer de pulmón37 (Figura 2). Además, la luteolina atenuó la progresión del cáncer gástrico al revertir la EMT a través de la vía de señalización de Notch.38 Además, la luteolina también suprimió la metástasis del cáncer de mama triple negativo mediante el bloqueo de la EMT mediante la regulación a la baja de ‐catenina.174 Además, la luteolina suprimió la EMT al regulando a la baja la expresión de la proteína 1175 de unión al elemento sensible al AMP cíclico en células de cáncer colorrectal.176 En conjunto, la luteolina mostró efectos terapéuticos tanto en la fibrosis tisular como en los tumores a través de varias vías de señalización y podría ser un candidato prometedor paratratar fibrosis y tumores.
Se ha demostrado que la mangostina derivada del pericarpio de la fruta del mangostán tiene varias funciones celulares, como detener el ciclo celular, inhibir la viabilidad celular, inducir la apoptosis y la diferenciación, reducir la inflamación y disminuir la adhesión. ‐La mangostina suprimió la viabilidad y la EMT al regular a la baja la vía PI3K/Akt en el cáncer de páncreas.89 La icaritina, un producto hidrolítico de la icariina que se aísla de miembros del género epimedium, indujo la transdiferenciación de células madre embrionarias en cardiomiocitos, evitó la aparición de esteroides. osteonecrosis asociada y diferenciación neuronal estimulada.36 La icaritina inhibió la invasión y la EMT a través de la vía de señalización PTEN/Akt/HIF‐1
2.2.5|Vía de señalización de PPAR
PPAR pertenece a la superfamilia de receptores de hormonas nucleares y consta de tres isoformas que incluyen PPAR, PPAR /δ y PPAR. PPAR desempeñó funciones esenciales en la regulación de la diferenciación celular, el desarrollo12|FENG ET AL.metabolismo y tumorigénesis; en particular, PPAR ejerció un papel protector en el desarrollo defibrosisy tumores. Un estudio reciente reveló que la activación de PPAR atenuó la fibrosis cardíaca, que estuvo mediada por la regulación a la baja de EMT y la vía TGF‐/ERK.177 Además, la sobreexpresión de miR‐130b promovió la EMT en células de glioma y carcinoma hepatocelular humano, y PPAR se identificó como un objetivo funcional de miR-130b, que se correlacionó inversamente con PPAR.178 Además, se informó que el agonista de PPAR, pioglitazona, suprimió los cambios fibróticos en las células epiteliales primarias del pigmento retiniano de mono al inhibir la vía de señalización de TGF.179 Colectivamente , estos resultados sugieren que PPAR podría ser un objetivo terapéuticocontra fibrosis y tumores(Tabla 1).
Evodiamina de Evodia rutaecarpa (Juss.) Benth. Ejerce efectos antiinflamatorios, antiobesidad, ansiolíticos, antialérgicos y anticancerígenos. La evodiamina suprimió la EMT inducida por TGF-1 en las células NRK-52E a través de la vía de señalización PPAR.53 Además, la curcumina es un componente activo de Curcuma longa L. que presenta propiedades antioxidantes, antibacterianas, antifúngicas, antivirales, antiinflamatorias, antiproliferativas y antiproliferativas. propiedades anticancerígenas. La curcumina tuvo un efecto antifibrótico en la fibrosis intestinal y previno la EMT por la vía de señalización PPAR.
2.2.6|Vía de señalización de muesca
Como un sistema de señalización celular altamente conservado, la vía de señalización Notch está ampliamente involucrada en la proliferación y diferenciación celular durante el desarrollo embrionario y adulto. Amplios estudios han demostrado que la vía de señalización de Notch también es fundamental para la EMT en la tumorigénesis y la fibrogénesis. La sobreexpresión de la EMT inducida por Notch1 en las células PC-3 y la claudina-1 contribuyeron a la EMT a través de la vía de señalización de Notch en las células epiteliales bronquiales humanas. en células epiteliales de cáncer de ovario, lo que proporcionó nuevos conocimientos sobre el mecanismo de la EMT.182 Además, la regulación a la baja de miR-34a inducida por la hipoxia mejoró la EMT a través de la vía de señalización de Notch en las células epiteliales tubulares, lo que indicó que la vía de señalización de Notch es fundamental para la EMT durante la fibrosis .66 Estos casos sugieren que una intervención específica en la vía de señalización de Notch podría ser una estrategia eficaz paratratar el cáncer y la fibrosis.
DAPT, un inhibidor de secretasa, disminuyó la expresión de Snail y vimentina y aumentó la expresión de E-cadherina en dos líneas celulares de carcinoma de células escamosas orales, Tca8113 y CAL27, lo que indica que la inhibición dirigida de la vía de señalización de Notch podría ser una nueva estrategia terapéutica para tratarcáncer.183,184 Otro inhibidor de secretasa, RO4929097, no solo inhibió la EMT, la invasión y la metástasis en el cuello uterinocáncerLas células HeLa y CaSki también ejercieron efectos terapéuticos significativos en pacientes con glioma maligno recurrente, de cuello uterino y de colon.cáncer, y tumores sólidos avanzados en ensayos clínicos.67,185,186 3,6-Dihidroxiflavona es ubicua en vegetales y frutas y bloquea la EMT en las células de cáncer de mama mediante la supresión de la vía de señalización de Notch.47 Además, la luteolina inhibió la EMT en el cáncer gástrico al Vía de señalización de Notch.38 Además, la emodina es un componente bioactivo principal de Polygonumcuspidatum que suprimió la EMT en las células epiteliales alveolares a través de la vía de señalización de Notch. Por lo tanto, es una perspectiva prometedora en el tratamiento de la fibrosis pulmonar.96 Además, la berberina se aisló de Berberis vulgaris y revirtió la EMT al bloquear la vía de señalización Notch/Snail en ratones con nefropatía diabética.
2.2.7|vía de señalización RAS
La vía de señalización RAS no solo regula la presión arterial y el equilibrio de líquidos, sino que también está involucrada en muchos tipos de enfermedades, incluidascánceryfibrosis. Recientemente, la evidencia emergente ha sugerido que la vía de señalización RAS juega un papel clave en la EMT durantefibrosisy tumorigénesis. La angiotensina II promovió la EMT por la interacción entre las células madre hematopoyéticas y el eje del factor 1/CXR4 derivado de células del estroma en el colangiocarcinoma intrahepático.cáncery el silenciamiento del receptor de angiotensina II tipo 1 suprimió la EMT que fue inducida por niveles altos de glucosa mediante la inactivación de la vía de señalización mTOR/p70s6k en el epitelio tubular proximal humano HK‐2FENG ET AL.|13 línea celular.188,189 Con base en estos resultados, se sugirió que la supresión de RAS podría ser una terapia eficaz para tratar el cáncer yfibrosis. Losartán es un antagonista de AT1R que mejora la función renal.fibrosismediante la supresión de la EMT en ratas con hiperglucemia. 68 Aunque muchos inhibidores de RAS mostraron efectos beneficiosos en tumores y fibrosis, se informó que pocos inhibían la EMT en eltratamiento del cáncer y la fibrosis.
2.3|Dirigirse a las vías de señalización de miARN por medio de moléculas pequeñas
Los miARN son pequeños ARN no codificantes endógenos (19-25 nucleótidos) que se unen a la región 3' no traducida de los ARN mensajeros para regular la expresión génica. Recientemente, se ha encontrado que muchos miRNAs promueven o suprimen EMTinfibrosisy tumores. Por ejemplo, miRNA-497/Wnt3a/c-Jun regulaba el crecimiento y la EMT, y miR-497 actuaba como un supresor de tumores en las células de glioma. carcinoma. 193 Además, la regulación positiva de miR-183-5p indujo la apoptosis e inhibió la EMT, la proliferación, la invasión y la migración mediante la regulación negativa de ezrin en endometrio humano.cáncer194 En conjunto, la EMT es inhibida por muchos miARN, incluidos miR-145, miR-497, miR-145-5p, miR-138, miR-200a, miR-200b, miR-655, miR-30-5p y miR-32.195-201 Además, la EMT también es promovida por muchos miARN, incluidos miR-221, miR-222, miR-214-3p y miR-181a.
Los flavonoides ramnetina de clavo, bayas y cirsiliol de Cirsium lineare (Thunb.)Sch.‐Bip. mostró propiedades antiinflamatorias y antitumorales. Tanto la ramnetina como el cirsiliol indujeron la radiosensibilización e inhibieron la EMT mediante la señalización de miR-34a/Notch1 en el pulmón de células no pequeñas.cáncer40 La quercetina alivió la fibrosis inducida por TGF-1 en las células HK-2 a través de la regulación negativa de la expresión de miR-21 y la regulación positiva de la expresión del inhibidor de la metalopeptidasa 3 (TIMP3) de PTEN y TIMP.45 La sofocarpina de Sophora alopecuroides L. inhibió la progresión tumoral y revirtió la EMT miR-21 en cabeza y cuellocáncer.51 Además, la sofocarpina ejerció un profundo efecto antitumoral a través de la inhibición de la EMT inducida por TGF‐ .52 Zerumbone de Zingiber zerumbet (L.) Smith exhibióantiinflamatorioycáncerpropiedades. Recientemente, se informó que el hueso cero inhibía la vía de la catenina a través de miR-200c para bloquear la EMT ycáncercélulas madre.26 Además, la nicotina reguló al alza FGFR3 y RB1 y promovió la EMT mediante la regulación a la baja de miR-99b y miR-192 en células de cáncer de pulmón de células no pequeñas.50 Además, el ostiole alivió la metástasis mediada por EMT al inhibir miR-23a-3p .93 Además, el resveratrol inhibió la proliferación, la invasión y la EMT a través de la regulación positiva de miR‐200c en células de cáncer colorrectal HCT‐116.
2.4|Dirigirse a las vías de señalización de proteínas de empalme de ARN por moléculas pequeñas
Las proteínas de unión a ARN, como la proteína Fox 2 de unión a ARN (Rbfox2), la proteína reguladora de empalme epitelial 1 (ESRP1) y ESRP2, controlan el empalme de muchas transcripciones de genes y empalman los ARN nacientes en miARN funcional y estructuralmente diferentes para regular el proceso de EMT . Por ejemplo, la bleomicina inhibió la expresión de ESRP1, lo que llevó a un mayor empalme alternativo de FGFR2 a su isoforma mesenquimatosa IIIc, lo que indujo EMT en el pulmón.fibrosis.205 Además, ESRP1 sobreexpresado contribuyó a EMT en ovariocáncer, induciendo una variante celular específica de CD44 y un homólogo activado por proteína.206 Además, Rbfox2 aumentó durante la EMT, y el agotamiento de Rbfox2 suprimió la expresión de genes marcadores mesenquimales.
Varios estudios han revelado que las moléculas pequeñas regulan la expresión de proteínas de unión a ARN para mediar en la EMT. Por ejemplo, la cafeína, un alcaloide en el té y el café, redujo la expresión de p53 y aumentó la expresión de p53 mediante la alteración de la expresión del factor 3 de empalme rico en serina/arginina para regular la EMT
2.5|Otros mediadores novedosos
Aquí, presentamos algunos mediadores novedosos que contribuyen a la EMT con la perspectiva de tratarfibrosisy tumores. La N-acetilglucosaminiltransferasa, perteneciente a la familia de las glicosiltransferasas, desempeñó un papel clave en la EMT. Pérdida de14|FENG ET AL. La N‐acetilglucosaminiltransferasa I indujo la adhesión célula a célula, disminuyó la migración celular y suprimió la expresión de ‐SMA, vimentina y N‐cadherina, lo que sugiere la inhibición de la EMT.208 Además, la N‐acetilglucoaminotransferasa I alivió la EMT. inducida por TGF-1 en células MCF-10A humanas.
La proteína arginina metiltransferasa 1 (PRMT1) media muchas funciones celulares esenciales y juega un papel importante encáncerproliferación celular. Estudios recientes revelaron que PRMT1 es un nuevo mediador de EMT,cáncermigración e invasión celular. Twist1 y E-cadherina son sus sustratos.210 Estos hallazgos indican claramente que la metilación de Twist mediada por PRMT1 puede ser una nueva estrategia terapéutica para tratarfibrosisy tumores.
La histona H2A tipo 2‐c (Hist2h2ac) se expresó en todas las mamas.cánceres, y su expresión fue inducida por EGF en la subpoblación de células CD24 plus/CD29hi/DC44hi. El silenciamiento de Hist2h2ac inhibió la expresión de ZEB1 inducida por EGF y la regulación negativa de E-cadherina, lo que sugirió que Hist2h2ac es un nuevo regulador de EMT en mama.cáncer.
La repetición similar a EGF y la proteína 3 que contiene el dominio similar a discoidina I (EDIL3) indujeron EMT y promovieron la migración, la invasión y la angiogénesis del carcinoma hepatocelular in vitro.212 Además, la sobreexpresión de EDIL3 indujo la activación de la señalización de ERK y TGF, y la la deleción de EDIL3 suprimió la EMT en las células epiteliales del cristalino a través de la vía de señalización del TGF.213cáncer, y la sobreexpresión de ILEI indujo la regulación a la baja de E‐cadherina y la regulación al alza de vimentina.214 Aunque el potencial de estos nuevos mediadores para inducir tejidofibrosisy tumores, ningún estudio ha informado compuestos dirigidos a este mediador contra la fibrosis y los tumores. En conjunto, estos resultados sugieren que estos nuevos mediadores juegan un papel clave en la EMT, lo que proporcionará nuevos objetivos para las moléculas pequeñas en la investigación antifibrosis y antitumoral en el futuro.
3|COMENTARIOS CONCLUYENTES
Ambos tejidosfibrosisy los tumores conducen a una alta morbilidad y mortalidad en todo el mundo; por lo tanto, se necesitan con urgencia estrategias terapéuticas eficaces. Estudios crecientes han demostrado que la EMT juega un papel crítico enfibrosisy tumores, lo que sugiere que los fármacos dirigidos a la EMT pueden ser una terapia eficaz contra la fibrosis y los tumores. Aunque el TGF-1 es un potente inductor de la EMT, se necesitan nuevos objetivos debido al controvertido papel del TGF-1, que ha demostrado tener múltiples funciones beneficiosas en varias bioactividades. Como se resumió anteriormente, innumerables mediadores, incluidos muchos factores de transcripción (Snail, ZEB y STAT3), vías de señalización (NF-κB, Wnt, Akt y PPAR), proteínas de unión a ARN (ESRP1 y ESRP2) y miARN, regulan la EMT. . Dirigirse a estos mediadores puede ser una nueva estrategia terapéutica para el tratamiento antifibrosis y antitumoral.
Muchas moléculas pequeñas suprimen la EMT al dirigirse a estos mediadores, incluidos los fármacos comerciales y los compuestos derivados de productos naturales. Además, estos compuestos que se dirigen a la EMT han mostrado efectos anticancerígenos en múltiples tipos decáncer. Por ejemplo, la luteolina no solo atenuó el estómagocáncerpero también mostró un efecto terapéutico en las células de cáncer de pulmón. Por lo tanto, llegamos a la conclusión de que los compuestos dirigidos a la EMT que ejercen un efecto anticancerígeno en un tipo de cáncer pueden ser efectivos en otros tipos de cáncer. Además, la curcumina se enfocó en la EMT y exhibió propiedades anticancerígenas y antifibróticas, lo que sugiere que los medicamentos que se enfocan en la EMT pueden exhibir efectos tanto antifibróticos como anticancerígenos. En conjunto, estos datos sugieren que los medicamentos dirigidos a la EMT no solo tienen efectos antifibróticos y anticancerígenos, sino que también son activos contra múltiples tipos de órganos.fibrosisy cáncer, que pueden ayudar a descubrir fármacos terapéuticos contra la fibrosis y el cáncer.
Las moléculas pequeñas son un gran recurso para los principales compuestos bioactivos, y es importante descubrir nuevos compuestos bioactivos de manera efectiva y rápida. Aquí, resumimos varios métodos para investigar la perspectiva de productos naturales como candidatos a fármacos. En primer lugar, el acoplamiento molecular se utiliza para predecir la interacción entre un ligando y la proteína diana, y el cribado virtual basado en el acoplamiento molecular es útil para discriminar entre compuestos activos e inactivos. Además, durante la optimización principal, los cálculos pueden probar rápidamente las modificaciones de las estructuras de los compuestos activos conocidos antes de la síntesis. Por lo tanto, las metodologías computacionales pueden acelerar el descubrimiento de compuestos bioactivos. En segundo lugar, la farmacocinética inversa se utiliza para el descubrimiento de fármacos a partir de productos naturales con FENG ET AL.|15beneficios clínicos definidos. La farmacocinética inversa se puede utilizar para guiar los posibles tejidos/órganos/moléculas objetivo, y luego se diseñan más modelos farmacológicos fisiológicamente relevantes para descubrir compuestos bioactivos y revelar sus mecanismos correspondientes.
Vale la pena señalar que muchos compuestos muestran baja solubilidad, lo que limita su eficacia clínica y restringe su uso clínico. Afortunadamente, existen múltiples formas de mejorar la biodisponibilidad, como la cocristalización y la formación de complejos de fosfolípidos y nanoemulsiones.
Finalmente, en base a la hipótesis de que los fármacos dirigidos a la EMT tienen efectos tanto antifibróticos como anticancerígenos, se han descubierto muchos mediadores importantes que contribuyen a la EMT. Además, un gran número de compuestos suprimen la EMT en tumores yfibrosisdirigiéndose a estos mediadores. Se espera que en el futuro se diseñen y desarrollen muchos nuevos fármacos basados en los mediadores antes mencionados paratratar tumores y fibrosis.
EXPRESIONES DE GRATITUD
Este estudio fue apoyado por la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (Concesión Nos. 81673578, 81872985,81603271).
CONFLICTO DE INTERESES
Los autores declaran que no existe conflicto de intereses.
CONTRIBUCIONES DE AUTOR
Todos los autores participaron en la redacción y revisión de este manuscrito y dieron su aprobación final para enviarlo.
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