Traducir la reprogramación metabólica en nuevos objetivos para el cáncer de riñón

Omran Abu Abouda y Robert H. Weiss,^b,c,∗y otros

Resumen.En la era de la bioinformática y con el advenimiento de la computación de alta potencia durante la última década, el panorama de la investigación biomédica se ha alterado radicalmente. Mientras que hace una generación, los investigadores estudiarían su proteína o gen "favorito" y catalogarían exhaustivamente el papel de este compuesto en su enfermedad de interés, la aparición de la ómica ha cambiado la faz de la medicina de tal manera que gran parte de la tecnología de punta (¡y financiable! ) la investigación médica ahora evalúa la biología de la enfermedad casi en su totalidad. Combina esto con la comprensión de queriñóncánceres una "enfermedad metabólica" debido a sus múltiples trastornos en las vías bioquímicas [1, 2], y el carcinoma de células renales de células claras (ccRCC) está maduro para la extracción de datos utilizando múltiples enfoques ómicos.

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Palabras clave:Riñóncáncer, metabolómica, cistanche,dianas terapéuticas, reprogramación

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CUERPO

Es bien sabido incluso por lo que ya se ha escrito en las páginas de esta nueva Revista que el ccRCC es una enfermedad que carece de suficientes opciones terapéuticas. Mientras que en el pasado la búsqueda de nuevas quimioterapias en el cáncer (y muchas otras enfermedades) ha sido un ejercicio de fuerza bruta de ensayo y error de nuevas terapias tóxicas, y pura suerte por parte del paciente y su médico , ahora tenemos la capacidad de predecir lo que probablemente funcionará para la enfermedad de cada paciente en función de la genómica o el análisis mutacional específico (como ha sido el caso durante varios años) y, más recientemente, en la metabolómica. Si bien las mutaciones se han dirigido a otros tipos de cáncer con un alto grado de éxito, este no ha sido el caso de ccRCC y no se discutirá más en este comentario. Por otro lado, el descubrimiento que utiliza en gran medida tecnologías ómicas de metabolismo reprogramado como parte integral de esta enfermedad metabólica ha resultado en varias vías que no "siguen las reglas" y, por lo tanto, son o podrían ser explotadas para nuevos paradigmas terapéuticos con probablemente mucho más. Menos toxicidad que las terapias de fuerza bruta no específicas. Estas vías se discutirán con cierto detalle más adelante en este artículo.

Naturalmente, al descubrir y validar un metabolismo nuevo o reprogramado, la técnica con más probabilidades de generar nuevos conocimientos es la metabolómica, ya que este campo se ocupa de las firmas de esencialmente todos los procesos metabólicos actuales y medibles [3, 4]. Al igual que con todos los métodos ómicos, la práctica de la metabolómica ("no dirigida" en su iteración más útil) busca descubrir todos los metabolitos de moléculas pequeñas presentes en un sistema biológico dado, aunque, por supuesto, solo una fracción relativamente pequeña de estos realmente ser encontrado e identificado químicamente. Después de la validación biológica (por ejemplo, en células cultivadas o, mejor, en organismos completos), aquellos metabolitos que se encuentren alterados pueden estudiarse en el contexto de sus vecinos aguas arriba y aguas abajo [5]. Una vez que esto se hace utilizando en muchos casos software comercialmente disponible, pueden representarse rutas reprogramadas establecidas y novedosas que conducirán, en la inspección, a convergencias de rutas o "nodos" conducentes a la intervención. En muchos de estos casos, al examinar las listas publicadas de moléculas pequeñas que han demostrado afectar innumerables vías, se puede encontrar que estas vías han sido previamente estudiadas y dirigidas por productos farmacéuticos diseñados para otras enfermedades y, en muchos casos, han sido largamente descartado [6]. Por estas razones, es justo decir que la metabolómica conduce a conocimientos de reprogramación que dan como resultado nuevos objetivos terapéuticos.

Si bien el establecimiento de vías reprogramadas en el CCR utilizando la metabolómica es un método muy poderoso con un alto rendimiento clínico, es una técnica con más de su parte de trampas principalmente debido al hecho de que, con su disponibilidad comercial, está fácilmente disponible. Debido a que cualquier investigador en posesión de muestras de tejido y/o biofluidos (¡y fondos suficientes!) puede, en teoría, realizar un estudio metabolómico básico y, por lo tanto, generar hipótesis, es importante antes de la difusión del trabajo que el investigador valide biológicamente cualquier hallazgos utilizando sistemas in vitro o in vivo para que luego no se descubra que los hallazgos son meramente artificiales o de poca o ninguna importancia biológica. Por lo tanto, la proliferación de publicaciones sobre metabolómica que pretenden mostrar nuevas vías y biomarcadores debe evaluarse con un ojo muy crítico y una mente abierta.

A la luz de la reciente comprensión de que el RCC es de hecho una enfermedad metabólica, como se discutió anteriormente, ha habido una serie de estudios ómicos bien diseñados que utilizan tejido RCC y biofluidos que muestran vías metabólicas nuevas y reprogramadas (Fig. 1). Resumimos los estudios más relevantes que conducen a posibles nuevas terapias en los siguientes párrafos.

glucólisis

El RCC de células claras (ccRCC) ahora está bien establecido para utilizar el metabolismo de Warburg. Los estudios realizados en células y tejidos ccRCC de ratones y pacientes que utilizan metabolómica [7, 8], proteómica [8–10] y transcriptómica [11] han mostrado una fuerte firma de aumento de la glucólisis en ccRCC. Los niveles de enzimas implicadas en la glucólisis, como la hexoquinasa-1 (HK-1), la piruvato quinasa (PK-2) y la lactato deshidrogenasa A (LDH–A), aumentaron significativamente en las células ccRCC y tejidos [9]. Mientras que el análogo de glucosa modificado químicamente 2-desoxi-D-glucosa (2-DG) actúa como un sustrato para inhibir la hexoquinasa [12], el 3-bromopiruvato (3-BrPa) es se cree que interfiere

directamente con la actividad enzimática de HK y se unen a la hexoquinasa 2 [13]. En ccRCC, HIF juega un papel importante en la activación de LDH-A, que es una enzima crítica en la glucólisis. Estudios recientes dirigidos a HIF usando PT2385 dieron como resultado la inhibición del crecimiento tumoral en varias líneas celulares de RCC diferentes [7] y ahora se están probando en ensayos clínicos [14].

Oxidación de ácidos grasos y síntesis de lípidos

Los estudios de metabolómica en ccRCC han revelado una mayor utilización de ácidos grasos [15]. De hecho, los inhibidores de la oxidación de los ácidos grasos, como el antagonista de PPAR, se probaron en modelos ccRCC y se descubrió que inhibían el crecimiento tumoral [16, 17]. Además, se encontró que la sintasa de ácidos grasos (FASN), que está involucrada en la construcción de ácidos grasos de cadena larga y colesterol, se sobreexpresa en ccRCC y se asocia con la agresividad del tumor y un mal pronóstico en esta enfermedad [18]. La inhibición de FASN por cerulina o su derivado C75 indujo un rápido aumento de malonil-CoA con una marcada reducción de la lipogénesis en múltiples modelos de cáncer, incluidas las células RCC [19, 20].

triptófano

El triptófano es un aminoácido esencial y se cataboliza a través de la vía de la quinurenina a través de la actividad enzimática de velocidad limitada de la indoleamina 2,3-dioxigenasa (IDO) [21]. Uno de los efectos más informados del metabolismo del triptófano es la inmunosupresión como resultado del agotamiento del triptófano [22] acompañado de un aumento de los metabolitos inmunosupresores en la vía de la quinurenina [23]. En ccRCC, el nivel de triptófano se reduce, lo que sugiere una regulación positiva de esta vía que conduce a la inmunosupresión [10]. La inhibición de IDO previene el supuesto inmunosupresor

efecto y permite la activación de células T en un modelo RCC murino [24]. El inhibidor selectivo de IDO epacadostat se probó en ccRCC y se encontró que aumenta la capacidad lítica de las células T específicas del antígeno tumoral en modelos preclínicos [25].

glutamina

Varios estudios independientes han demostrado que la utilización de glutamina aumenta en ccRCC en comparación con los tejidos renales normales [10, 11, 26]. Se está probando la selección de enzimas implicadas en el metabolismo de la glutamina, como la glutaminasa (GLS). En un ensayo clínico, el inhibidor de molécula pequeña de glutaminasa, CB-839, ya sea solo o en combinación con el inhibidor de mTOR everolimus, mostró resultados favorables en pacientes con ccRCC [27]. Además, la glutamina en ccRCC está alimentando la vía glutatión/glutatión oxidado (GSH/GSSG), una vía importante para neutralizar ROS en las células [10, 11]. Los inhibidores de la síntesis de NADPH como KPT-9274 han demostrado una disminución de la carga tumoral en el modelo de ratón RCC [28].

Arginina

La argininosuccinato sintasa-1 (ASS1) es la enzima limitante de la velocidad de conversión de citrulina en arginina para la desintoxicación de amoníaco a través del ciclo de la urea en el riñón [29]. En ccRCC, ASS1 no se expresa o está regulado a la baja en los tumores [30]. Este hallazgo se confirma en todos los grados de ccRCC en un estudio proteómico [9]. De acuerdo con este modelo, la privación de arginina inhibió el crecimiento tumoral en el modelo de RCC en ratones RENCA [30]. La forma pegilada de arginina desaminasa (ADI-PEG20) se puede utilizar para agotar la arginina mediante la desaminación de la arginina a citrulina [30, 31].

En resumen, el uso inteligente de la poderosa técnica de la metabolómica para el descubrimiento y validación de vías metabólicas reprogramadas en el CCR ha resultado hasta ahora en una plétora de nuevas dianas terapéuticas para una enfermedad de la que carecen gravemente. Dado que tales rutas bioquímicas alteradas están en la mayoría de los casos confinadas al tumor y no son esenciales para el tejido normal circundante, aumenta la probabilidad de que la interferencia con estas rutas por parte de los objetivos terapéuticos propuestos no produzca efectos adversos graves. Por lo tanto, el escenario ahora está listo para los ensayos clínicos de estos nuevos compuestos, ya sea solos o en combinación con terapias establecidas. Si bien se trata de una empresa de alto riesgo, ya que en muchos casos se desconoce la función de reprogramación en tejidos normales, la ganancia potencial para el campo de este enfoque tiene el potencial de ser revolucionario y abrir nuevos paradigmas terapéuticos.

a División de Nefrología, Universidad de California Davis, Davis, CA, EE. UU.

b Centro Integral del Cáncer, Universidad de California Davis, Sacramento, CA, EE. UU.

c Servicio médico, VA Sistema de atención médica del norte de California, Sacramento, CA, EE. UU.

REFERENCIAS

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