Patología, factores de riesgo y daño oxidativo relacionados con la enfermedad de Alzheimer mediada por diabetes tipo 2 y los efectos de rescate del potente antioxidante antocianina

Para más información. contactotina.xiang@wecistanche.com

La patología y la neurodegeneración en la diabetes tipo 2-(T2D-) mediadaenfermedad de alzheimer(AD) han sido reportados en varios estudios. A pesar de la falta de información sobre los mecanismos subyacentes básicos implicados en el desarrollo de la EA mediada por DT2, se han informado algunas características comunes de las dos condiciones, como atrofia cerebral, reducción del metabolismo de la glucosa cerebral y resistencia a la insulina. Fenotipos de DT2 como dishomeostasis de la glucosa Se ha demostrado que la resistencia a la insulina, el deterioro de la señalización de la insulina y las citoquinas inflamatorias sistémicas están involucradas en la progresión de la patología de la EA al aumentar la acumulación de beta amiloide, la hiperfosforilación de tau y la neuroinflamación general. De manera similar, el estrés oxidativo, la disfunción mitocondrial y la generación de productos finales de glicación avanzada (AGE) y su receptor (RAGE) como resultado de la hiperglucemia crónica pueden servir como vínculos críticos entre la diabetes y la EA. La antocianina poliflavonoide dietética natural mejora la sensibilidad a la insulina, atenúa la resistencia a la insulina a nivel de los tejidos objetivo, inhibe la oxidación de ácidos grasos libres y anula la liberación de citoquinas inflamatorias periféricas en individuos obesos (prediabéticos), que son responsables de la resistencia a la insulina, la hiperglucemia sistémica , sistémicoinflamación, dishomeostasis del metabolismo cerebral, acumulación de beta amiloide y respuestas neuroinflamatorias. En esta revisión, hemos demostrado que la obesidad puede inducir la EA mediada por DT2 y evaluado los avances terapéuticos recientes, especialmente el uso de antocianinas, contra la patología de EA mediada por DT2. En conjunto, los hallazgos de los estudios actuales pueden ayudar a dilucidar un nuevo enfoque para la prevención y el tratamiento de la EA mediada por DT2 mediante el uso del poliflavonoide antocianina.

Haga clic aquí para conocer más productos

1. Introducción

1.1. Obesidad y Diabetes tipo 2.

Más del 40 por ciento de la población mundial tiene sobrepeso y es obesa, que es uno de los factores de riesgo cruciales para la resistencia a la insulina, la inflamación periférica y la diabetes tipo 2 (T2D)[1]. La incidencia de la obesidad está aumentando en la población adulta de los Estados Unidos, lo que está relacionado con hábitos de vida poco saludables como la ingesta alta de calorías, el ejercicio inadecuado y el sedentarismo [2]. Aproximadamente el 69,2 por ciento de los ciudadanos estadounidenses son obesos o tienen sobrepeso [3]. De manera alarmante, la prevalencia de la obesidad entre los adultos jóvenes ha aumentado rápidamente.

Las personas diabéticas pueden ser más vulnerables a la diabetes mellitus tipo 2 crónica (DM2) y a los trastornos cardiovasculares (ECV)[4]. La evidencia reciente sugiere que la obesidad es un factor de riesgo importante para la DT2.Obesidadydiabetescomparten las mismas vías de activación deinflamatoriomediadores, que desempeñan un papel en la resistencia a la insulina y la patogenia de la DT2. La patogenia de estos trastornos está asociada con el número y el fenotipo de los macrófagos del tejido adiposo. Una línea de evidencia anterior sugirió que los macrófagos del tejido adiposo liberan mediadores proinflamatorios para activar clásicamente los macrófagos MI, lo que puede contribuir a la resistencia a la insulina y la diabetes mellitus. Por el contrario, el tejido adiposo de individuos sanos contiene macrófagos inflamatorios de fenotipo M2.

Cuando las células grasas del tejido adiposo se rompen, normalmente producen una gran cantidad de ácidos grasos libres (FFA). También se sabe que los tejidos adiposos periféricos liberan varios tipos de citocinas [5]. Además de almacenar ácidos grasos libres, la grasa excesiva y el tejido adiposo también contienen una gran cantidad de otros compuestos, como angiotensina-2, resistina y citocinas inflamatorias, como TNF-, IL-1 e interleucina-6. La liberación de una cantidad excesiva de FFA en la circulación aumenta el nivel de FFA en plasma en individuos obesos, y los niveles elevados de FFA en plasma impiden la acción antilipolítica de la insulina, lo que aumenta aún más los niveles de FFA. La presencia de una gran cantidad de FFA en plasma también conduce a la resistencia periférica a la insulina [5-11]. Aunque los FFA están involucrados en el aumento de la masa de células beta pancreáticas y en la mejora de la secreción de insulina para aumentar la disponibilidad de insulina para absorber la glucosa en sangre derivada de los alimentos y a través de la gluconeogénesis (proceso metabólico para obtener glucosa de fuentes distintas de los carbohidratos), un proceso continuo y el aumento crónico en los niveles de FFA puede alterar el metabolismo de los lípidos, causando lipotoxicidad, resistencia a la insulina, disminución de la función de las células beta y, eventualmente, DT2 [12] (Figura 1).

1.2.Diabetes Mellitus tipo 2 y Enfermedad de Alzheimer.

Varios mecanismos básicos están involucrados en el desarrollo de T2D. En uno de esos mecanismos, el aumento de la secreción de FFA por parte del tejido adiposo en individuos obesos induce la producción de malondialdehído plasmático (MDA), que es un producto reactivo de la peroxidación lipídica. El aumento de la peroxidación de lípidos induce posteriormente la producción de la ceramida lipídica tóxica yestrés oxidativo. El aumento de la peroxidación de lípidos inducido por los FFA también provoca la liberación de prostaglandinas. Además, un aumento crónico en los niveles de FFA induce resistencia a la insulina y disfunción de las células beta, como se mencionó anteriormente. Por lo tanto, la reducción de los niveles elevados de FFA en plasma podría ser un objetivo terapéutico importante en la obesidad y la DT2 [13]. Los AGE, que también se denominan micotoxinas, inducen especies reactivas de oxígeno (ROS) y desencadenan la liberación de citocinas proinflamatorias, lo que provoca una activación sostenida de la inmunidad innata, a través de factores transcripcionales como el factor nuclear kappa B (NF-xB)[14]. Estas prostaglandinas y ceramidas luego activan las células inmunes para secretar IL-1, TNF- e IL-6.

Los tejidos adiposos también son responsables de la liberación de citocinas proinflamatorias y algunas otras hormonas. El aumento de la liberación de citocinas proinflamatorias puede conducir al desarrollo de resistencia a la insulina. El estrés oxidativo elevado provoca la peroxidación lipídica y la activación de varias vías de señalización inflamatorias [15], como las vías de la quinasa N-terminal c-Jun (JNK) y la MAP quinasa, que conducen a la diabetes y la muerte de las células pancreáticas [16-18] . Amplios estudios de investigación han demostrado que la diabetes juega un papel importante en la ejecución de la patología de la enfermedad de Alzheimer (EA) [19]. Ambas condiciones comparten muchas características patológicas.

1.3.Antocianinas y sus efectos contra la obesidad, la diabetes y la enfermedad de Alzheimer.

Las antocianinas (una palabra griega, de la flor) son un grupo de compuestos naturales ampliamente estudiados que pertenecen al subgrupo de los flavonoides[20]. Son compuestos hidrosolubles que dan color a muchas frutas y verduras; el color azul de varias frutas y verduras es atribuible a la presencia de antocianinas en ellas. La capacidad de las antocianinas para formar cationes de flavilio las distingue de otros flavonoides. Se han clasificado un total de 27 agliconas y 700 antocianinas en función de sus estructuras químicas. Las antocianinas se encuentran de forma natural en las cerezas, los arándanos, las fresas, las uvas moradas, las frambuesas, las grosellas negras y el vino tinto[21]. La cantidad y composición de las antocianinas difieren en diferentes alimentos, variando del 0,1 por ciento al 1 por ciento. Los alimentos que son fuentes ricas en antocianinas incluyen arándanos, soja negra, ciruelas negras, uvas y arroz negro. Entre los diversos tipos de frutas, las bayas se consideran una fuente rica en antocianinas (Figura 2).

Las antocianinas han ganado recientemente un gran interés debido a sus importantes funciones terapéuticas en diferentes enfermedades, principalmente en enfermedades metabólicas y neurodegenerativas, ya que los alimentos ricos en antocianinas se han utilizado en la medicina tradicional. Aunque estos alimentos se han utilizado ampliamente para el tratamiento de diferentes enfermedades, se ha prestado poca atención a sus fitoquímicos y los enfoques mecanicistas relacionados. Los estudios han demostrado fuertes efectos antioxidantes y antiinflamatorios de las antocianinas contra diferentes enfermedades neurodegenerativas. Varios factores climáticos (pH, luz y temperatura), la oxidación y la enzimólisis pueden afectar los niveles de antocianinas. Hallazgos recientes han demostrado que las antocianinas son estables a pH bajo, es decir, en condiciones ácidas. Se ha informado que las antocianinas muestran potentes actividades antiinflamatorias, antioxidantes, anticancerígenas y antidiabéticas[20,22-33]. Recientemente se ha sugerido el consumo diario de antocianinas dietéticas naturales para prevenir diversas enfermedades y mejorar la función inmunológica.

La enfermedad de Alzheimer (EA) es un tipo de demencia senil, las principales lesiones se encuentran en la corteza cerebral, y es una enfermedad degenerativa del sistema nervioso central con deterioro cognitivo progresivo y deterioro de la memoria como principales manifestaciones clínicas. La corteza cerebral de los pacientes con AD está atrofiada, el volumen se reduce, los surcos cerebrales se ensanchan y el ventrículo se agranda. La agregación anormal de proteína tau en las células forma ovillos neurofibrilares (NFT).

Después de los experimentos, se descubrió que los glucósidos totales de Cistanche deserticola podrían mejorar el nivel de aprendizaje y memoria de los ratones con AD, mejorar algunos cambios patológicos en el tejido cerebral y reducir la tasa de apoptosis de las células cerebrales; La ultraestructura del hipocampo de ratones tiene un buen efecto protector y la relación es dosis-respuesta. Se especula que los glucósidos totales de Cistanche deserticola pueden retrasar el envejecimiento y prevenir la demencia senil a través de un mecanismo antioxidante.

Además, los estudios de medicina tradicional china han encontrado queExtracto de Cistanche deserticolatiene el potencial de convertirse en un fármaco AD. El contenido más alto de echinacósido, el componente principal verbascósido y el componente contenido de fenetilamina (PhG) en Cistanche deserticola puede convertirse en un mejor fármaco para aliviar la EA.

Los glucósidos efectivos y de alto contenido extraídos de Cistanche, echinacoside, verbascoside, etc., pueden reducir la producción de peróxidos de lípidos, mejorar la actividad SOD del tejido cerebral, eliminar los radicales libres, inhibir la apoptosis de las células cerebrales y aumentar el contenido de acetilcolina de la sustancia conductora nerviosa. , inhibe la deposición de proteína beta-amiloide en el cerebro y antiinflamatorio. Juntos para prevenir la enfermedad de Alzheimer, evitando así el deterioro de la memoria y mejorando la capacidad de aprendizaje.

2. Enfoques metodológicos

Este artículo de revisión tiene como objetivo resumir los hallazgos de los estudios sobre la interacción de T2D y AD y los efectos preventivos y terapéuticos informados de las antocianinas. La motivación para preparar esta revisión se basó en nuestros estudios previos sobre el papel de las antocianinas contra diferentes enfermedades neurodegenerativas (ratones transgénicos APP/PSEN-1 y ratones tratados con LPS). Aquí, buscamos artículos de investigación potenciales centrados en la obesidad, la diabetes y la EA. Además, para identificar estudios sobre el papel de las antocianinas en la obesidad, la diabetes y la EA, realizamos búsquedas con las palabras clave "antocianinas", "obesidad" y "diabetes" en todas las bases de datos independientes disponibles. Para una comprensión clara de estos estudios , los resúmenes se estudiaron completamente y se registraron los principales hallazgos. Para las comparaciones entre los diferentes grupos, el grupo tratado con antocianina se comparó con el grupo tratado con toxina/modelo. La dosis y la vía de administración de la antocianina, la duración del tratamiento y No se consideraron los compuestos tóxicos utilizados en estos estudios. Se incluyeron todos los estudios que abarcaban modelos animales y celulares.

3. Factores de riesgo de disfunción metabólica

Inducida por diabetes tipo 2

3.1. Disbiosis intestinal y diabetes tipo 2.

Como se describió anteriormente, la presencia de citoquinas proinflamatorias en varios tejidos corporales, particularmente aquellos que participan en la regulación metabólica, como los músculos, el hígado y los tejidos adiposos, aumenta la resistencia a la insulina y la DT2 [38]. Cada vez hay más pruebas que respaldan el concepto de que los microbiomas intestinales desempeñan un papel fundamental en el desarrollo de la DT2 y que los pacientes con DT2 tienen una microbiota intestinal alterada. Estos hallazgos han demostrado que la microbiota intestinal es uno de los contribuyentes importantes al desarrollo de la DT2. Los cambios en la microbiota intestinal exageran la inflamación crónica sistémica de bajo grado, alteran la permeabilidad intestinal, afectan el metabolismo de los lípidos y la glucosa, modulan la sensibilidad a la insulina y alteran la homeostasis energética. Se han informado varios mecanismos importantes para describir los efectos de la microbiota intestinal sobre la resistencia a la insulina y la diabetes tipo 2, de los cuales la endotoxemia metabólica es uno de los más importantes. Estudios recientes han demostrado que la mayoría de las bacterias gramnegativas del intestino producen una endotoxina inmunogénica muy potente conocida como lipopolisacárido (LPS). El LPS es un componente de la pared celular de las bacterias gramnegativas, como E. coli, que causa endotoxemia metabólica. La obesidad y el aumento de la ingesta de grasas inducen la abundancia de bacterias gramnegativas oportunistas en el intestino, que luego producen LPS [39, 40].

La evidencia de múltiples estudios indica que las bacterias oportunistas secretan LPS y otras toxinas dentro del intestino, lo que aumenta anormalmente la permeabilidad intestinal al alterar las proteínas de unión estrecha [41]. Esta condición también se conoce como intestino permeable. Un intestino permeable permite que varias citocinas y toxinas inflamatorias contaminen la sangre y, posteriormente, causen inflamación sistémica. Además, la presencia de LPS en el intestino provoca inflamación de las células epiteliales. El LPS secretado activa aún más las células inmunitarias como la microglía y los astrocitos. Estas células secretan citocinas proinflamatorias a la sangre y favorecen su contaminación. Una vez que estas citoquinas proinflamatorias ingresan a los órganos periféricos como el hígado, el páncreas y el tejido adiposo a través del intestino permeable, causan inflamación periférica, disfunción de las células pancreáticas, resistencia a la insulina y diabetes tipo 2 [41, 42]. La evidencia reciente sugiere que el receptor tipo Toll 4 (TLR4) es un receptor para LPS presente en la superficie microglial. Una vez que el LPS se une a TLR4, activa varias vías de señalización, como la MAP quinasa, NF-iB y vías inflamatorias [43,44]. La activación de estas vías conduce al desarrollo de intolerancia a la glucosa y resistencia hepática a la insulina [45,46] (Figura 3).

3.2.Estilo de vida, factores ambientales y diabetes.

La inactividad física, el estilo de vida sedentario, el consumo de alcohol y el tabaquismo son factores comunes que juegan un papel en el desarrollo de la DT2. La apnea obstructiva del sueño (AOS) tratable y el aumento de peso corporal también se consideran factores de riesgo importantes para la DT2. La apnea obstructiva del sueño es más común en pacientes con DT2 que en la población general. Del mismo modo, la dieta y la falta de ejercicio son otros factores de riesgo para la DT2. Los estudios han demostrado que una dieta con bajo contenido de fibra y alto contenido glucémico se asocia positivamente con la fisiopatología de la diabetes tipo 2, mientras que los alimentos ricos en ácidos grasos pueden superar la incidencia de diabetes y resistencia a la insulina47-55]. Otros estudios han demostrado que los alimentos ricos en ácidos grasos saturados, los dulces y los carbohidratos refinados están potencialmente asociados con un mayor riesgo de diabetes. Además, numerosos estudios observacionales han demostrado que el consumo de alimentos como aceites de semillas industriales omega-6, cereales y fructosa en cantidades excesivas media la inflamación periférica y la resistencia a la insulina [56-60]. La fructosa, también conocida como azúcar de frutas, es un monosacárido cetónico simple que se encuentra en muchas plantas. Cada vez hay más pruebas de que el consumo excesivo de fructosa, por ejemplo, en forma de jarabe de maíz con alto contenido de fructosa (JMAF) en refrescos, puede causar la enfermedad del hígado graso no alcohólico, que está fuertemente asociada con la diabetes y la resistencia a la insulina [61]. Aparte de la fructosa mencionada anteriormente, algunos estudios han sugerido que los ácidos grasos saturados (SFA) también son peligrosos en relación con estos trastornos. Una dieta alta en grasas rica en ácido palmítico se asocia con una sensibilidad reducida y condiciones ateroscleróticas mejoradas, mientras que una mayor ingesta de ácido eicosapentaenoico (EPA) y ácido docosahexaenoico (DHA) puede aumentar la sensibilidad a la insulina. Se puede encontrar una discusión detallada en otro lugar [62]. Las grasas y proteínas poliinsaturadas reaccionan con la fructosa y forman AGE. Estudios recientes proporcionan pruebas convincentes de la idea de que las complicaciones que se producen como resultado de la diabetes, como la neuropatía, la nefropatía, la miocardiopatía y la retinopatía, se deben a la glucosilación de proteínas y la formación de AGE [63-67]. Las dietas con nutrientes insuficientes pueden afectar la función de las células beta. Por ejemplo, una dieta baja en proteínas conduce a la disfunción de las células pancreáticas. Además, varias hormonas, como las hormonas del estrés, como la adrenalina y el cortisol, aumentan el azúcar en la sangre al liberar glucosa del hígado. Por lo tanto, el estrés puede aumentar directamente los niveles de glucosa en sangre y afectar el metabolismo corporal [68-73].

Las infecciones virales también pueden dañar directamente las células beta o inducir la liberación de citocinas proinflamatorias. Tras la exposición a la infección por el virus, el sistema inmunitario del páncreas se activa e inicia la liberación de citoquinas inflamatorias, que luego causan daño a las células beta. Los virus importantes que intervienen en la infección de las células beta pancreáticas son el enterovirus, la rubéola congénita y el citomegalovirus [74-77].

3.3.Drogas y Diabetes.

Se sabe que fármacos como la ciclosporina, la difenilhidantoína, los diuréticos tiazídicos y la pentamidina inducen diabetes inducida por hiperglucemia. Algunos agentes químicos experimentales como la estreptozotocina y el aloxano también están implicados en la inducción de la diabetes. Numerosos estudios han indicado que las fuentes exógenas de productos finales avanzados de lipoperoxidación y glicación (ALE y AGE) son los productos lácteos procesados ​​con azúcar, los alimentos tostados y los alimentos fritos. Los alimentos procesados ​​a altas temperaturas son una rica fuente de prooxidantes asociados a lípidos y proteínas aceleradas por calor [78-84].

3.4. Vínculos compartidos entre la diabetes y la patología de la EA.

Cada vez hay más pruebas que indican que los trastornos metabólicos aumentan la incidencia de EA al alterar el metabolismo de la glucosa y su biodisponibilidad en el cerebro [85]. El cerebro requiere altas cantidades de glucosa y oxígeno para su correcto funcionamiento. Por lo tanto, las posibilidades de liberación de ROS serán mayores en el cerebro que en otros órganos. El estrés oxidativo elevado por diferentes mecanismos provoca la pérdida de células neuronales y la neurodegeneración [86-88]. El estrés oxidativo juega un papel crucial en el desarrollo de la patología de Alzheimer mediada por DT2. Estudios recientes han demostrado que la hiperglucemia crónica produce estrés oxidativo en varios órganos, incluido el cerebro. Otros estudios han informado que la hiperglucemia afecta el sistema antioxidante y acelera la producción de radicales libres en las células neuronales. Varios otros estudios han demostrado que la hiperglucemia persistente en animales diabéticos causa estrés oxidativo y altera la función del sistema antioxidante. La encefalopatía diabética, actualmente denominada "deterioro cognitivo asociado a la diabetes" (DACD), es un trastorno cerebral grave que se observa con frecuencia en pacientes diabéticos. Los déficits cognitivos y la pérdida de células neuronales son características comunes de esta enfermedad. La hiperglucemia y el estrés oxidativo son dos factores importantes que contribuyen al desarrollo de la encefalopatía diabética. En el cerebro diabético, la hiperglucemia induce disfunción mitocondrial y exagera el daño oxidativo. El estrés oxidativo producido como resultado de la producción excesiva de ROS en el cerebro diabético media la muerte de las células neuronales y los déficits cognitivos [89-92].

Investigaciones recientes han proporcionado evidencia de que el estrés oxidativo altera las proteínas celulares, los ácidos nucleicos y los lípidos, lo que eventualmente interfiere con las funciones normales de la célula [93]. El estrés oxidativo activa una importante vía de estrés quinasa conocida como vía JNK [94]. La vía JNK es una vía de señalización importante que juega un papel central en el desarrollo de varias enfermedades neurodegenerativas como la EA y la enfermedad de Parkinson [95]. Una gran cantidad de estudios recientes proporcionan evidencia convincente de que JNK activa la señalización de NF-xB aguas abajo, lo que activa aún más la cascada neuroinflamatoria y da como resultado neuroinflamación [96]. Además, se ha demostrado que NF-xB aumenta las actividades de la enzima BACE, que escinde anormalmente las proteínas A y promueve la formación de placas de beta-amiloide [97,98] (Figura 4).

Estudios recientes han demostrado que la resistencia a la insulina (IR) juega un papel crucial en la progresión de la patología T2D. La respuesta nula o muy pequeña de un órgano específico a la insulina circulante se denomina IR. La pérdida de las actividades del receptor de unión a la insulina, la desregulación del receptor de insulina y los sustratos del receptor de insulina (IRS-1 e IRS-2) están asociados con una mayor incidencia de patología de DT2. La creciente evidencia indica que la IR periférica altera la señalización de la insulina cerebral [85]. Estudios emergentes han demostrado que el aumento de los niveles de insulina circulatoria disminuye el nivel de los receptores de insulina endoteliales, altera la función de la barrera hematoencefálica (BBB) ​​y disminuye la permeabilidad de la insulina BBB [99].

Una proteína quinasa específica de serina/treonina conocida como Akt está regulada a la baja en IR. Akt facilita el metabolismo de la glucosa e inhibe la glucógeno sintasa quinasa 3 beta (GSK3). GSK3 es una cinasa importante que fosforila la proteína tau. La sobreactivación de GSK3 en IR media el aumento de la fosforilación de la proteína tau, que luego inicia la formación de ovillos neurofibrilares. Además, otra enzima importante llamada enzima degradadora de insulina (IDE) está desregulada durante la IR. Esta enzima generalmente previene la acumulación de péptidos A en el cerebro a través del proceso de degradación [100, 101]. Varias otras vías que se han observado en pacientes con EA y diabetes son vías de señalización inflamatorias, de estrés oxidativo y de plegamiento incorrecto de proteínas. Numerosos estudios han informado que los AGE se acumulan en el cerebro de una persona diabética. La evidencia reciente ha demostrado que la dislipidemia y la hiperglucemia dan como resultado glucolipotoxicidad, que desempeña un papel clave en el desarrollo de complicaciones diabéticas. La hiperglucemia también induce la producción y liberación de AGE, que actúan como un vínculo importante entre la diabetes y la EA. Se ha identificado que los dos AGE conocidos, pentosidina y piridinio derivado de gliceraldehído (GLAP), inducen disfunción cognitiva y aumentan la actividad de BACE1. BACE1 es una enzima que desencadena la generación de A mediante la activación de NF-xB. El receptor de los AGE es RAGE, y estos receptores también funcionan para A. Se ha observado una mayor expresión de RAGE en microglía cultivada tratada con A. Otras células del cerebro, como las neuronas, los astrocitos y las células microvasculares, también muestran un nivel elevado de RAGE durante la carga de A y la patología de EA. Los niveles de RAGE y AGE aumentaron durante la progresión de la patología de EA [19,102-115]. Un estudio anterior mostró que la diabetes inducida a través de la estreptozotocina eleva el nivel de RAGE, aumenta la formación de placa senil y mejora la patología de la EA en ratones transgénicos. Se han encontrado niveles elevados de RAGE microglial en ratones transgénicos con AD, y esto provoca un aumento en la producción de citocinas proinflamatorias. Los niveles elevados de citoquinas proinflamatorias a su vez conducen a un aumento en la formación de placa A, hiperfosforilación de tau y deterioro cognitivo [116-118] (Figura 5).

4. Función beneficiosa de las antocianinas contra la patología de EA mediada por DT2 (Figura 6)

Las hormonas del tejido adiposo como la resistina, la adiponectina y la leptina tienen efectos reguladores sobre el metabolismo corporal. Varios estudios recientes han informado que la desregulación o los niveles anormales de estas hormonas (también conocidas como adipocinas) pueden causar trastornos metabólicos como la DT2. Se ha demostrado que los niveles elevados de leptina y resistina en personas obesas son responsables del desarrollo de la RI. Varios estudios han sugerido que la insulina puede reducir la DT2 por diferentes mecanismos. Se ha sugerido que la generación de ROS inducida por hiperglucemia es una característica crítica en la progresión y patogenia de la DM, ya que el estrés oxidativo es un factor importante responsable de la progresión de la DM [119]. Un desequilibrio en la producción de ROS y la desregulación en el sistema de defensa antioxidante son factores importantes en la fisiopatología de los trastornos asociados con la DM. Por lo tanto, la regulación del estrés oxidativo ya sea potenciando el mecanismo antioxidante endógeno [15] o inhibiendo el estrés oxidativo puede proporcionar beneficios contra la DM [120] y otras enfermedades neurodegenerativas [96,121]. Estudios previos han sugerido que el tratamiento de células pancreáticas con antocianinas obtenidas de arándanos chinos silvestres redujo notablemente las ROS y regulaba al alza el mecanismo de defensa antioxidante endógeno, regulando así la glucolipotoxicidad inducida por hiperglucemia [122]. Otro estudio realizado sobre la DM inducida por estreptozotocina sugirió que las antocianinas pueden potencialmente rescatar el estrés oxidativo asociado con la DM, ya que las antocianinas reducen los niveles de marcadores relacionados con el estrés oxidativo, como el malondialdehído, y restauran la actividad de superóxido dismutasa y catalasa en ratas diabéticas [123]. Los estudios realizados en ratas demostraron que el jugo de uva-arándano rico en antocianinas podría reducir los niveles de resistina y leptina. Además, se demostró que el jugo de arándano reduce los niveles de SFA y aumenta la proporción de ácidos grasos poliinsaturados en el plasma de rata. En conclusión, los autores sugirieron que las antocianinas podrían prevenir en gran medida enfermedades metabólicas como la DT2 y la IR [124, 125].

Aumentar el nivel de bacterias beneficiosas y regular la disbiosis intestinal es otro enfoque que puede abordar las complicaciones asociadas con la DM, ya que las bacterias beneficiosas en el intestino no solo participan en la síntesis de varias vitaminas y aminoácidos, sino que también fermentan carbohidratos complejos para producir ácidos grasos de cadena corta. (SCFA). Varios estudios han indicado que las antocianinas podrían aumentar los niveles de especies bacterianas beneficiosas como Bifidobacterium y Lactoba-cillus-Enterococcus|126-128|. Una gran cantidad de estudios emergentes en los últimos años indicaron que el metabolismo anormal de la glucosa produce estrés oxidativo en las células del cuerpo, lo que desempeña un papel fundamental en el desarrollo de la diabetes tipo 2. Varias vitaminas, como el complejo de vitamina B, la vitamina C y la vitamina K, tienen propiedades antioxidantes que anulan el estrés oxidativo y regulan el metabolismo de la glucosa. Además, estas vitaminas también reducen el riesgo de DT2 en personas prediabéticas [129-133].

La acumulación de evidencia reciente ha destacado que la hiperglucemia y la RI son dos características importantes de la DT2 y que la hiperglucemia media en la neuroinflamación e induce el estrés oxidativo. El aumento del estrés oxidativo activa varias vías apoptóticas neuronales y provoca neurodegeneración. Además, el aumento del estrés oxidativo y la neuroinflamación están implicados en la patogenia de la EA. Las antocianinas no solo estimulan el metabolismo de la glucosa, sino que también reducen la hiperglucemia y, por lo tanto, previenen la neuroinflamación inducida por la diabetes y la patología de la EA [134-144].

La resistencia a la insulina causa hiperinsulinemia en el cuerpo, lo que a su vez conduce a la desregulación de las IDE, que son enzimas importantes involucradas en la eliminación de proteínas A. La desregulación de los IDE provoca una carga de A en el cerebro, y la acumulación excesiva de proteínas A induce la neurodegeneración y acelera la patología de la EA. La evidencia emergente sugiere que el consumo diario de la antocianina poliflavonoide dietaria natural aumenta la sensibilidad a la insulina, regula la señalización de la insulina y previene la patología de EA mediada por la resistencia a la insulina. Además, la antocianina mejora la función de las células pancreáticas secretoras de insulina y reduce el riesgo de patología de EA inducida por diabetes [122, 145-150]. Se ha demostrado que el LPS secretado por bacterias gramnegativas durante la disbiosis intestinal causa inflamación sistémica de bajo grado, disfunción de las células pancreáticas, IR y altos niveles de citoquinas en la sangre. Las citoquinas circulatorias y el LPS afectan la función de los órganos periféricos y entran al cerebro a través de la BBB, causando neuroinflamación, muerte de células neuronales y patología A. Un informe reciente ha demostrado que las antocianinas tienen fuertes propiedades antioxidantes y antiinflamatorias. La ingesta diaria de antocianinas mejora el crecimiento de bacterias beneficiosas en el intestino y previene la inducción de inflamación periférica y del sistema nervioso central (SNC). Además, las antocianinas también pueden reducir la prevalencia de T2D y sus complicaciones relacionadas. Varios estudios recientes han sugerido que las antocianinas podrían prevenir la neuropatía diabética, la RI cerebral y la patología de la EA [151-164].

5. Conclusiones y Perspectivas Futuras

La diabetes tipo 2 es uno de los principales desafíos relacionados con la salud en todo el mundo. El consumo excesivo de comidas rápidas y el sedentarismo son las causas más comunes de DT2. La falta de actividad física influye en los niveles hormonales e induce la obesidad, lo que puede agravar aún más la progresión de la DM y sus consecuencias patológicas asociadas a través de varios mecanismos. Por otro lado, las enfermedades contagiosas y los alimentos contaminados aumentan el uso de antibióticos de amplio espectro, y el uso prolongado de estos medicamentos induce disbiosis intestinal y reduce la abundancia de bacterias beneficiosas, que participan en gran medida en la síntesis de multivitaminas en el cuerpo. Estas multivitaminas protegen al cuerpo de enfermedades metabólicas mediadas por el estrés oxidativo, como la diabetes, el aumento anormal de peso, la alteración de la señalización de la insulina y las consecuencias patológicas similares a las de la EA. Varios fitonutrientes han llamado mucho la atención en el tratamiento de los trastornos asociados con la DM, como la neurodegeneración y la neuroinflamación [96,165]. Uno de estos fitonutrientes es la antocianina, un poliflavonoide que muestra efectos protectores a través de diferentes mecanismos, especialmente al reducir el estrés oxidativo y estimular el sistema antioxidante endógeno [22]. Los pacientes con diabetes tienen un alto riesgo de desarrollar EA y demencia. Este completo estudio sugiere que el consumo diario de antocianinas dietéticas naturales obtenidas de frutas, verduras y frijoles protege nuestro cuerpo de diversos trastornos metabólicos y neurológicos. Creemos que la investigación continua y los análisis detallados aclararán aún más el "lado oscuro", es decir, los mecanismos moleculares básicos que subyacen a los efectos de las antocianinas en la diabetes y la patología de EA mediada por enfermedades metabólicas, y los pacientes con diabetes pronto "se calmarán con vino tinto, pon las papas moradas, toma las uvas y deléitate con los rábanos".