Fisiopatología de la lesión renal aguda asociada a COVID-19-
Mar 26, 2022
Matthieu Legrand1,2,samira campana3y otros
Resumen |Aunque la insuficiencia respiratoria y la hipoxemia son las principales manifestaciones deCOVID-19, riñónla participación también es común. La evidencia disponible respalda una serie de posibles vías fisiopatológicas a través de las cuales se puede desarrollar una lesión renal aguda (IRA) en el contexto deSARS-CoV-2infección. Los hallazgos histopatológicos han resaltado tanto las similitudes como las diferencias entre la LRA en pacientes conCOVID-19y en aquellos con AKI en sepsis no relacionada con COVID. La lesión tubular aguda es común, aunque a menudo es leve, a pesar de la marcada reducciónriñónfunción. Es muy probable que la inestabilidad hemodinámica sistémica contribuya a la lesión tubular. A pesar de las descripciones de COVID-19 como un síndrome de tormenta de citocinas, los niveles de citocinas circulantes suelen ser más bajos en pacientes conCOVID-19que en pacientes con síndrome de dificultad respiratoria aguda con causas distintas aCOVID-19. La inflamación de los tejidos y la infiltración de células inmunitarias locales se han observado repetidamente y podrían tener un papel crítico enriñónlesión, al igual que la lesión endotelial y los trombos microvasculares. Los hallazgos de carga viral alta en pacientes que fallecieron con AKI sugieren una contribución de la invasión viral en los riñones, aunque el tema del tropismo renal sigue siendo controvertido. También se ha notificado una respuesta alterada del interferón tipo I en pacientes conCOVID-19. A la luz de estas observaciones, los posibles mecanismos fisiopatológicos deCOVID-19-AKI asociado puede proporcionar información sobre las estrategias terapéuticas.
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El síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2) se describió por primera vez en diciembre de 2019 y es responsable de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) y de la pandemia mundial actual. Las manifestaciones pulmonares de COVID-19 son más prominentes, pero agudasriñón(AKI) ahora también se reconoce como una complicación común de la enfermedad y, a menudo, es evidente en el ingreso al hospital. Aunque los informes iniciales de China sugirieron tasas relativamente bajas de afectación renal1–4, los informes posteriores de EE. ) que requieren terapia de reemplazo renal (TRK)5–8. La mortalidad entre los pacientes hospitalizados con LRA asociada a COVID-19-(COVID-19 LRA) es mayor que la de aquellos sin afectación renal8,9. Al igual que con todos los casos de LRA en el contexto de una falla multiorgánica que requiere ingreso en la UCI, la mortalidad entre los pacientes ingresados en la UCI con LRA por COVID-19 que requieren KRT es especialmente alta10. Los informes anecdóticos de falta de recuperación renal en los que sobreviven en relación con lo informado para otras formas de AKI son de particular preocupación7,9,10. Sin embargo, los resultados a largo plazo de los pacientes aún no se comprenden por completo, ya que se complican por los ingresos hospitalarios prolongados y la falta de seguimiento informado. Determinar la verdadera epidemiología de la LRA por COVID-19 es difícil debido a las diferencias en las comorbilidades subyacentes de las poblaciones examinadas, así como a las posibles variaciones en la práctica y los métodos de diagnóstico y notificación de la LRA. La edad, los antecedentes de hipertensión y la diabetes mellitus se han asociado repetidamente con un mayor riesgo de LRA en pacientes con COVID-19. La enfermedad renal crónica (ERC) es un factor de riesgo bien identificado de LRA en pacientes hospitalizados y se indicó que es el factor de riesgo más relevante de LRA que requiere KRT en 3099 pacientes críticos con COVID-19 (ref.9). De hecho, varios estudios epidemiológicos han demostrado claramente que la ERC representa un factor de riesgo relevante e independiente para peores resultados en COVID-19. Un estudio de casos y controles de 2021 que comparó pacientes con COVID-19 con la población general danesa emparejada por edad, sexo y comorbilidades identificó una asociación entre la tasa de filtración glomerular estimada más baja (TFGe) y la tasa de diagnóstico de COVID en el hospital{{ 29}} y muerte10. Un análisis OpenSAFELY de variables asociadas con la muerte asociada a COVID-19-en ~17 millones de pacientes identificó la ERC como una de las comorbilidades más prevalentes asociadas con la mortalidad (HR 2.52 para pacientes con eGFR<30 ml/min/="" 1.73="" m2)11.="" moreover,="" ckd="" is="" often="" associated="" with="" other="" comorbidities="" such="" as="" diabetes="" mellitus,="" hypertension,="" and="" obesity,="" which="" have="" also="" been="" linked="" to="" mortality="" in="" patients="" with="" covid-19="" (ref.3).="" in="" this="" clinical="" scenario,="" the="" high="" mortality="" observed="" in="" comorbid="" and="" elderly="" patients="" may="" be="" related="" to="" a="" reduction="" in="" renal="" functional="" reserve="" (rfr),="" an="" impaired="" capacity="" of="" the="" kidney="" to="" increase="" gfr="" in="" response="" to="" stress,="" and="" reduced="" functioning="" nephron="">12.
Los niveles reducidos de GFR y RFR también pueden apoyar el desarrollo de AKI, como lo sugieren los estudios epidemiológicos. En un estudio de 4,020 pacientes hospitalizados consecutivamente con COVID-19 en Wuhan, China, 285 (7,09 por ciento) fueron identificados con AKI. Tanto las formas tempranas como las tardías de AKI (es decir, AKI en la presentación y AKI que se desarrolla después de la presentación) se asociaron con un mayor riesgo de mortalidad hospitalaria. Además, la ERC, la edad avanzada y los niveles de biomarcadores inflamatorios se asociaron con un mayor riesgo de LRA tardía13. En otro estudio de 1.603 pacientes ingresados consecutivamente en un hospital universitario de referencia en España, el 21,0 % de los pacientes presentaba niveles elevados de creatinina sérica al ingreso, de los cuales el 43,5 % tenía ERC previa; El 11,4 por ciento de los pacientes con nivel de creatinina sérica normal al ingreso desarrollaron LRA14. En otro estudio de 777 pacientes hospitalizados en Génova, Italia, 176 (22,6 por ciento) desarrollaron LRA; de estos, 79 (45 por ciento) mostraron un empeoramiento agudo de la ERC preexistente y 21 (12 por ciento) requirieron KRT. Las variables independientes para el desarrollo de FRA fueron la presencia de ERC, nivel de proteína C reactiva y requerimiento de soporte ventilatorio15. Sin embargo, está claro que la fisiopatología es multifactorial y existen diferentes subfenotipos de COVID-19 AKI. En esta revisión, discutimos la comprensión actual de la fisiopatología de la LRA por COVID-19, examinando los posibles mecanismos por los cuales la infección por SARS-CoV-2 podría inducir efectos directos e indirectos en el riñón, y los factores que no son específico de COVID-19 pero puede influir en la función renal a través de cambios hemodinámicos y/o diafonía de órganos (Fig. 1).
Características de COVID-19 AKI
Epidemiología
La incidencia y la gravedad notificadas de AKI en el entorno de COVID-19 dependen del entorno clínico y las definiciones utilizadas. La mayoría de los estudios han utilizado la definición de consenso de LRA de Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) y varios estudios que han utilizado esta definición han informado que más del 30-50 % de los pacientes hospitalizados con COVID-19 desarrollan algún tipo de LRA, con la proporción en aumento en aquellos que requieren cuidados intensivos3,7,9,12,13. Según un metanálisis de 2020, la incidencia combinada de LRA entre pacientes hospitalizados con COVID-19 fue del 28,6 % (95 % IC 19,8–39,5) en EE. UU. y Europa y del 5,5 % (95 % IC 4,1–7,4 ) en China16. En todo el mundo, entre los pacientes ingresados en la UCI, se estima que el 29 por ciento tiene AKI; esta proporción llega hasta el 78 por ciento en los que requieren intubación17. Otros estudios informaron que hasta el 20 por ciento de los pacientes en la UCI requirieron KRT18–22. En una cohorte de observación retrospectiva a gran escala de un sistema de atención médica de la ciudad de Nueva York, el 46 % de 3993 pacientes hospitalizados desarrollaron LRA, y el 39 %, el 19 % y el 42 % tenían LRA en etapa 1, 2 y 3 de KDIGO, respectivamente19. Estos datos se reflejan en una gran cohorte separada de pacientes con sede en Nueva York, de los cuales 3854 (39,9 %) tenían hospitalización por COVID-19 AKI, con 42,7 %, 21,8 % y 35,5 % en estadios 1, 2 y 3 LRA, respectivamente8. En esta segunda cohorte, que también incluyó pacientes en la sala y en la UCI, 638 de los 1370 pacientes con LRA en estadio 3 (46,5 % o 16,6 % del total) recibieron KRT. Es importante destacar que estos dos estudios de cohortes están limitados en el sentido de que solo utilizaron los criterios de creatinina sérica de las definiciones de consenso de KDIGO para identificar a las personas con LRA. Cabe destacar que se han informado amplias disparidades geográficas en la incidencia de LRA entre pacientes veteranos de EE. UU. hospitalizados con COVID-19, que van del 10 % al 56 % 23. Este hallazgo, combinado con la evidencia de que las tasas de COVID{{64} } La LRA ha disminuido con el tiempo (del 40 % en marzo de 2020 al 27 % en julio de 2020)23 con hallazgos similares informados en un estudio de Nueva York24, lo que sugiere que los cambios en el manejo del paciente han tenido un impacto positivo en los resultados renales y la incidencia de LRA entre pacientes con COVID-19.
Características clínicas
Early reports of COVID-19 AKI noted the presence of haematuria and/or proteinuria1,18. In one cohort study of 701 patients with COVID-19, 44% and 26% of patients presented with proteinuria and haematuria, respectively2; severity of haematuria or proteinuria (2–3+ on dipstick) was associated with the risk of hospital mortality in a step-wise manner2,18. A more recent cohort study demonstrated much higher rates of proteinuria (defined as a protein-to-creatinine ratio of >0.5, 1+ or higher on dipstick or>30mg/dl on urinalysis) and haematuria (defined as 1+or higher on dipstick or urinalysis), in 80% of patients with COVID-19 AKI19. Furthermore, >El 50 % de los pacientes sin LRA según la definición de los criterios de creatinina sérica KDIGO tenían hematuria y más del 70 % presentaban proteinuria. La presencia de anomalías en el análisis de orina en aquellos que no cumplen la definición de AKI sugiere la existencia de una lesión renal sin cambios agudos notables en la función renal. Se ha informado que el síndrome de Fanconi (caracterizado por proteinuria, fuga renal de fosfato, hiperuricosuria y glucosuria normoglucémica) precede a los episodios de LRA25 (fig. 2). Esta presentación está en consonancia con la etapa 1S de las nuevas recomendaciones para la estadificación de AKI cuando existe evidencia de lesión renal que no se detecta mediante los criterios de creatinina y diuresis.26
Fisiopatología de la LRA por COVID-19
Se cree que la fisiopatología de la LRA por COVID-19 involucra respuestas inflamatorias e inmunitarias locales y sistémicas, lesión endotelial y activación de las vías de coagulación y el sistema renina-angiotensina31,35. También se ha propuesto la infección viral directa con tropismo renal del virus, pero sigue siendo controvertida36.
Los factores no específicos que son comunes en los pacientes en estado crítico, como la ventilación mecánica, la hipoxia, la hipotensión, el bajo gasto cardíaco y los agentes nefrotóxicos, también pueden contribuir a la lesión renal y/o al deterioro funcional en los pacientes más gravemente afectados (Cuadro 1) .
Otro análisis de muestras de biopsia renal de 17 pacientes con infección por SARS-CoV-2 y síntomas de COVID-19 en su mayoría leves identificó AKI y proteinuria en 15 y 11 pacientes, respectivamente. La lesión tubular aguda (n=14; 82 por ciento), la glomerulopatía colapsante (n=7; 41 por ciento) y la lesión endotelial o microangiopatía trombótica (n=6; 35 por ciento) fueron las lesiones histológicas más comunes. hallazgos41 (Tabla complementaria 1). La detección de virus (utilizando inmunohistoquímica para la hibridación in situ de ARN y nucleocápside del SARS-CoV-2) fue negativa en las muestras de pacientes hospitalizados en las que se realizó. Otra serie de Francia demostró lesión tubular en la cohorte más gravemente enferma, mientras que la patología glomerular se restringió a los pacientes que no estaban en la UCI34. Es de destacar que la mayoría de las biopsias se realizaron varias semanas después del inicio de los síntomas de COVID-19, y la mayoría no mostró una infección renal notable por SARS-CoV-2. A pesar de las preocupaciones iniciales sobre la metodología y la interpretación de algunos estudios iniciales que informaron tropismo viral directo del riñón36,42–44, un estudio que identificó y aisló el SARS-CoV-2 del tejido renal post mortem demostró que el virus podría replicarse en células epiteliales tubulares renales de primates no humanos, mostrando su capacidad para infectar células renales45. Los investigadores identificaron además que 23 de 32 pacientes con AKI (72 por ciento) mostraron ARN viral en el tejido renal, mientras que el ARN viral se identificó en solo 3 de 7 (43 por ciento) pacientes sin AKI. Otro estudio de autopsias que realizó microdisección de riñones de 6 pacientes con COVID-19 identificó SARS-CoV-2 en diferentes compartimentos renales, particularmente en el glomérulo43. El ARN viral y la proteína también se detectaron en los riñones mediante hibridación in situ con microscopía confocal. Además, se han observado partículas de SARS-CoV-2 en muestras de orina33,46,47, un hallazgo que refleja la liberación del virus de las células epiteliales de los túbulos dañadas e infectadas o la filtración de fragmentos virales, como el alto peso molecular. peso de SARS-CoV-2 (600kDa) debería evitar que se filtre a través de la barrera de filtración glomerular intacta48. Por lo tanto, un cuerpo sustancial de evidencia ahora sugiere que el SARS-CoV-2 puede infectar el tejido renal; sin embargo, queda por confirmar un papel directo del virus en el desarrollo de AKI.
Glomerulopatía colapsante
Se ha informado glomerulopatía colapsante en varios pacientes con COVID-19 (Tabla complementaria 1). Esta entidad ha sido descrita como nefropatía asociada a COVID-19-(COVAN) y parece ocurrir mayoritariamente en pacientes con síntomas respiratorios no severos de COVID-19 y LRA aislada o en aquellos que presentan proteinuria glomerular30,32, 34. Cabe señalar que la glomerulopatía colapsante se ha descrito previamente en el contexto de otras infecciones virales, incluidas las infecciones por parvovirus B19 del VIH, citomegalovirus y virus de Epstein-Barr. COVAN está asociado con genotipos APOL1 de alto riesgo y se ha observado principalmente en pacientes de raza negra. Se desconoce la verdadera incidencia de la glomerulopatía colapsante y su contribución a la insuficiencia renal en el contexto de la COVID-19 en comparación con los efectos de otras afecciones subyacentes (por ejemplo, hipertensión o ERC). Aunque la fisiopatología exacta de COVAN aún se desconoce, puede compartir mecanismos comunes con la nefropatía asociada al VIH, con lesión de los podocitos a través de la alteración de la autofagia y la homeostasis mitocondrial31.
Disfunción endotelial y coagulación
Los biomarcadores de la activación de la coagulación y la fibrinólisis (por ejemplo, el fibrinógeno y el dímero D) se han asociado repetidamente con un mayor riesgo de muerte en pacientes con COVID-19. Los estudios de autopsia han informado una incidencia nueve veces mayor de trombosis microvascular y macrovascular observada en los pulmones de pacientes con COVID-19 que en pacientes con neumonía por influenza49. La trombosis microvascular y macrovascular sistémica en órganos, incluidos los riñones, también se ha informado repetidamente en el contexto de COVID-19 (refs50–52). Muchas enfermedades críticas están asociadas con lesiones microvasculares y endoteliales, pero se cree que el SARS-CoV-2 afecta específicamente al endotelio. Los estudios post-mortem han informado sobre endotelinas vasculares en pacientes con COVID-19 (refs49,53). Además, los hallazgos de al menos un informe indican una infección viral de las células endoteliales del riñón53; sin embargo, ese informe usó microscopía electrónica para identificar elementos virales, lo cual es insuficientemente específico y, por lo tanto, falta evidencia firme de infección viral directa de las células endoteliales del riñón. No obstante, los niveles elevados de biomarcadores plasmáticos de lesión endotelial (por ejemplo, E-selectina soluble (s), sP-selectina, ANG2, sICAM1 y antígeno del factor von Willebrand) y la activación plaquetaria (trombomodulina soluble) se asocian con un mal pronóstico54–56 . La inflamación microvascular puede desencadenar la activación endotelial, lo que lleva a la vasodilatación, aumento de la permeabilidad vascular y condiciones protrombóticas57–59. La activación del complemento, evidenciada por el aumento de los niveles circulantes de los componentes solubles del complemento C5b–9 y C5a y por la deposición tisular de C5b–9 y C4d en los tejidos pulmonares y renales60–62, puede promover aún más las vías de inflamación y coagulación en COVID-19. La liberación de patrones moleculares asociados con el daño de las células que experimentan necrosis podría contribuir aún más a la lesión endotelial en COVID-19 (ref.63). Además, se ha demostrado que el SARS-CoV-2 se une a las plaquetas a través de ACE2, lo que provoca la activación plaquetaria y la inmunotrombosis64–66. Por lo tanto, la activación plaquetaria puede representar un actor potencial en la fisiopatología de la LRA por COVID-1967,68. También se han informado autoanticuerpos protrombóticos circulantes que se dirigen a los fosfolípidos y las proteínas de unión a fosfolípidos69. En una cohorte de 172 pacientes hospitalizados con COVID-19, los títulos más altos de anticuerpos protrombóticos se asociaron con una eGFR más baja. Los estudios in vitro confirmaron que los autoanticuerpos son impulsores de la activación de las células endoteliales, lo que podría contribuir a los efectos tromboinflamatorios observados en la COVID grave-19 (ref.70).
Sin embargo, se han observado de manera inconsistente microtrombos y microtrombos en riñones de pacientes que han muerto con COVID-19, o que han involucrado solo una pequeña proporción de los capilares renales. Un pequeño estudio de autopsias de Nueva York, EE. UU., observó microangiopatía trombótica dentro de los glomérulos en solo 1 de 7 casos51. Otra serie de muestras de biopsia renal de 17 pacientes con síntomas leves de COVID-19 identificó evidencia de lesión aguda de las células endoteliales glomerulares en 6 pacientes, la mayoría de los cuales demostraron características de laboratorio de microangiopatía trombótica41. Cabe destacar que en ese estudio no se observó evidencia de lesión vascular peritubular. Se han observado neutrófilos y trampas extracelulares de neutrófilos, que con frecuencia se agregan con plaquetas, en muchos órganos, incluidos los riñones, a pesar de la presencia esporádica de un virus en la histología, lo que sugiere un papel de la inflamación en el desarrollo de trombos intravasculares71. También se han comunicado anecdóticamente casos de trombosis de la arteria renal72,73. Por último, los pacientes con COVID-19 grave a menudo presentan complicaciones asociadas con la disfunción endotelial crónica, como hipertensión o diabetes, que a su vez se asocian con una disminución de la actividad de la sintasa de óxido nítrico endotelial y de la biodisponibilidad del óxido nítrico, un importante factor vasodilatador y antitrombótico74 .
Inflamación.Es probable que la liberación mejorada de mediadores inflamatorios por parte de las células renales inmunitarias y residentes sea un mecanismo clave del daño tisular en pacientes con COVID-19. Los mediadores inflamatorios, como TNF y FAS, pueden unirse a sus receptores específicos expresados por las células epiteliales del túbulo y el endotelio renal causando una lesión directa76,77. Dichas interacciones se han observado en modelos experimentales de sepsis y están respaldadas por mediciones de los niveles de citocinas en plasma en pacientes con LRA asociada a sepsis78, aunque su papel en la LRA por COVID-19 aún no se ha demostrado claramente.
interferón.Otros estudios han demostrado un papel clave para las respuestas de interferón tipo I en la supresión de la replicación viral y la regulación de la respuesta inmunitaria en el contexto de la COVID-19. La evidencia disponible sugiere que la infección por SARS-CoV-2 puede conducir a la supresión de la liberación de interferón; además, los pacientes tratados con interferón demostraron una mejor eliminación viral con una reducción concomitante en los niveles de IL-6 y proteína C reactiva79. Un estudio demostró que los pacientes con errores congénitos de inmunidad al interferón tipo I y niveles séricos extremadamente bajos de IFN (<1pg l)="" are="" at="" a="" greater="" risk="" of="" severe="" covid-19="" than="" those="" with="" higher="" ifnα="" levels="" (1–60pg/ml))80.="" the="" same="" group="" of="" researchers="" also="" identified="" individuals="" with="" severe="" covid-19="" with="" autoantibodies="" directed="" against="" type="" i="" interferon,="" suggesting="" a="" possible="" autoimmune="" basis="" to="" the="" inefficient="" blockade="" of="" sars-cov-2="" infection="" as="" a="" result="" of="" low="" interferon="" plasma="" levels81.="" these="" findings="" justify="" the="" ongoing="" clinical="" trials="" of="" therapeutic="" interferon="" administration="" for="" patients="" with="" covid-19="" (refs82,83).="" however,="" a="" note="" of="" caution="" is="" warranted="" given="" that="" interferons="" are="" well-known="" mediators="" of="" glomerular="" injury.="" indeed,="" ifnα="" and="" ifnβ="" exert="" differential="" effects="" on="" parietal="" epithelial="" cells="" and="" podocytes,="" acting="" to="" enhance="" podocyte="" loss="" and="" promote="" glomerulosclerosis,="" respectively84.="" moreover,="" proteinuria="" occurring="" in="" the="" context="" of="" inflammation="" has="" been="" ascribed="" to="" podocyte="" injury="" following="" cytokine="" release="" and="" the="" activation="" of="" type="" i="" interferon="" signalling85.="" finally,="" apol1="" risk="" alleles="" may="" promote="" glomerular="" damage="" via="" a="" process="" that="" involves="">
Complementar.La respuesta inmunitaria innata a las infecciones virales implica la activación de la cascada del complemento; sin embargo, su activación persistente e incontrolada puede promover procesos inflamatorios que inducen lesión tisular. Como se mencionó anteriormente, los niveles plasmáticos de C5b–9 y C5a solubles son más altos en pacientes con COVID-19 que en controles sanos, particularmente en aquellos con enfermedad grave62. Los componentes del complemento podrían actuar en conjunto con otros factores para desencadenar inflamación, coagulación y daño endotelial. Varios estudios han demostrado la activación de la cascada del complemento en diferentes órganos, incluido el riñón, en pacientes con COVID-19. Un estudio detectó C3c y C3d en las arterias renales y los capilares glomerulares, C3d en el compartimento tubular y el complejo de ataque a la membrana C5b–9 en los capilares peritubulares, las arteriolas renales y la membrana basal tubular60. Otro estudio publicado en forma de preimpresión identificó depósitos de complemento en células y vasos epiteliales tubulares, con solo una tinción leve de C5b-9 en glomérulos61. Estos hallazgos sugieren la activación de la lectina y las vías clásicas en los capilares peritubulares y las arterias renales, mientras que la vía alternativa puede tener un papel más destacado en la mediación del daño tubular60.
La activación del complemento parece tener un papel predominante en la disfunción endotelial asociada a COVID-19-: C5a puede unirse directamente a su receptor C5aR en las células endoteliales, lo que induce la regulación positiva del factor tisular (TF) y la pérdida de trombomodulina. Estos procesos inducen la coagulación, la exocitosis de la P-selectina y la formación de multímeros de factor de von Willebrand ultragrandes, lo que conduce a una mayor adhesión y agregación plaquetaria. C5b–9 también contribuye a la disfunción endotelial, aumenta la permeabilidad vascular y desencadena inflamación y coagulación87,88. Además, la unión de C5a a C5aR en las células epiteliales de los túbulos promueve la metilación del ADN de los genes implicados en la senescencia celular, lo que podría promover la persistencia de la LRA y la progresión hacia la ERC debido a la activación de procesos profibróticos89. Juntos, estos hallazgos sugieren que la COVID-19 puede considerarse una enfermedad tromboinflamatoria y que el bloqueo de la cascada del complemento podría ser una posible opción terapéutica para limitar la LRA asociada con la COVID, la insuficiencia multiorgánica y la gravedad de la enfermedad90. De acuerdo con esta sugerencia, un estudio de una pequeña cohorte de pacientes de hemodiálisis con COVID-19 identificó niveles elevados de C3a y C5a en plasma antes del desarrollo de la enfermedad grave, lo que sugiere que la activación del complemento precedió a los síntomas graves91.
Inmunidad adaptativa.Varios estudios indican que la inmunidad adaptativa inadecuada también puede contribuir a resultados deficientes en COVID-19, con linfopenia T CD4+ y CD8+ que representan características típicas de las formas más graves de COVID-19 (ref. 92). También se ha informado el agotamiento de las células dendríticas plasmocitoides (una fuente importante de IFN), eosinófilos y células asesinas naturales93. Además, el factor 2 relacionado con el factor nuclear eritroide 2-(NRF2) y sus componentes de señalización aguas abajo también se suprimen en muestras de biopsia de pulmón de pacientes con COVID-19 (ref. 94). NRF2 es un factor de transcripción que regula las respuestas antioxidantes celulares. Normalmente se mantiene en un estado inactivo en el citosol por asociación con su proteína inhibidora Kelch-like ECH-associated protein 1 (KEAP1), pero en respuesta al estrés oxidativo, como el que se observa en las infecciones virales, KEAP1 se inactiva y se libera NRF2. , induciendo genes sensibles a NRF2-para atenuar la muerte celular inducida por estrés. Estas funciones sugieren que NRF2 puede actuar como un regulador maestro del daño tisular durante una infección, una teoría respaldada por el hallazgo de que los fármacos agonistas de NRF2 pueden inducir actividad antiviral a través de mecanismos independientes del interferón94, y sugiere que un enfoque similar puede tener valor en el tratamiento. del COVID-19. La sugerencia de que la activación de NRF2 puede tener un papel protector en COVID-19 AKI es actualmente especulativa; sin embargo, los datos de AKI experimental en otros entornos respaldan esta hipótesis. En un modelo de ratón de lesión por isquemia-reperfusión, por ejemplo, el aumento de la expresión específica de células T de NRF2 proporcionó protección histológica y funcional renal, asociada con niveles más bajos de TNF, IFN e IL-17 (ref.95) . Por el contrario, la deficiencia de NRF2 aumenta la susceptibilidad a la lesión tisular isquémica y nefrotóxica, lo que respalda el papel de este factor de transcripción como un objetivo terapéutico potencial96.
Inmunidad humoral.En términos de inmunidad humoral, se ha observado que los pacientes con COVID-19 pueden exhibir diferentes respuestas fenotípicas caracterizadas por una disminución en el número de células B de memoria circulantes o un aumento en los plasmablastos circulantes, como también se muestra en otras infecciones virales como el ébola97. . La inducción de la respuesta de anticuerpos específicos con un componente IgG adecuado www.nature.com/nrneph Reviews0123456789();: en general, es esencial para controlar la infección viral; sin embargo, en el contexto de COVID-19, la inmunosenescencia podría provocar el agotamiento de las células T y la producción aberrante de autoanticuerpos específicos de tejido. Como se informó para los autoanticuerpos antiinterferón, esta inmunosenescencia puede ser la base de una respuesta autoinmune dirigida contra una forma soluble de ACE2 (sACE2). Se cree que sACE2, que está presente en la sangre y en los fluidos extracelulares, actúa como un receptor ficticio y una molécula inactivadora del SARS-CoV-2, como se ha descrito para otros receptores solubles de otros virus patógenos98. Sin embargo, la alta afinidad de la proteína espiga del SARS-CoV-2 por la ACE2 puede conducir a la formación de complejos SARS-CoV-2-sACE2 y al desarrollo de autoanticuerpos anti-ACE2 que podrían dirigirse a la ACE2 tisular. — el receptor que permite la entrada viral en las células — creando lesiones similares a vasculitis después de la fase infecciosa temprana del virus99,100. Por lo tanto, aunque dirigirse a ACE2 puede ser útil en las etapas iniciales de la enfermedad para prevenir la absorción viral por parte de las células (discutido más adelante), la presencia de autoanticuerpos dirigidos a ACE2-después de la fase infecciosa puede ser dañina y provocar daños en los órganos.
Los informes de una respuesta de autoanticuerpos IgM contra ACE2 brindan más apoyo a la noción de que COVID-19 puede estar asociado con una respuesta autoinmune robusta. La IgM anti-ACE2 purificada puede activar los componentes del complemento en las células endoteliales, un hallazgo respaldado por el análisis histológico del tejido pulmonar post mortem y que destaca la patología angiocéntrica de la enfermedad grave101. Es de destacar que la producción de IgM anti-ACE2 se ha asociado con una respuesta sólida de IgG de proteína de punta anti-SARS-CoV-2, lo que sugiere la presencia de una respuesta de IgM anti-idiotipo que reacciona de forma cruzada con ACE2 (ref. 100). Dada la amplia expresión de ACE2 en diferentes órganos, incluido el riñón, no se puede excluir un papel de los autoanticuerpos anti-ACE2 en la patogénesis de COVID-19, en el que la producción de autoanticuerpos puede conducir a un desequilibrio en la proporción de ACE a ACE2 (porque ACE2 es un regulador negativo de ACE), lo que resulta en un empeoramiento del edema, la inflamación y el daño tisular102. Sin embargo, esta teoría es especulativa en la actualidad y queda por validar. Además, la homología entre los receptores podría conducir a la reactividad cruzada entre los receptores ACE2 y ACE103. Finalmente, un estudio que utilizó una técnica de descubrimiento de autoanticuerpos de alto rendimiento llamada perfilado de antígeno extracelular rápido proporciona evidencia de un papel de la autoinmunidad en la patogénesis de COVID-19, que mostró la producción de autoanticuerpos dirigidos contra varios extracelulares y secretados. proteínas relacionadas con el sistema inmunitario o específicas de tejido104–106.
El papel del síndrome de tormenta de citoquinas
Cytokine storm syndrome (CSS) is viewed as a life-threatening condition characterized by organ failure and the rapid proliferation and hyperactivity of all immune system components, including T cells, macrophages, natural killer cells, and the increased production and release of numerous chemical mediators and inflammatory cytokines107. The inflammatory response of COVID-19 bears similarities to other conditions that are associated with CSS, including primary haemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH)108. Indeed, CSS has been proposed to contribute to the 'hyperinflammatory state' of severe COVID-19, contributing to marked elevations in acute phase reactants, lymphopenia, and coagulation defects. Elevated levels of cytokines, including IL-6, have been documented in some patients with COVID-19, suggesting hyperactivation of the humoral immune response. Of note, IL-6 is a critical mediator of multi-organ dysfunction, including AKI109,110. A meta-analysis reported that IL-6 levels are elevated and significantly associated with adverse clinical outcomes, including ICU admission, acute respiratory distress syndrome (ARDS), and death, in patients with COVID-19 (ref.111). Serum IL-6 levels were nearly threefold higher in patients with severe disease than in those with the non-complicated disease, although variations in the timing of IL-6 measurement, the type of essay, as well as differences in adjuvant immunomodulatory medications, such as corticosteroids, may have affected both IL-6 response and patient outcomes. However, the levels of IL-6 observed in these severe COVID-19 cases (7.9–283pg/ml) are much lower than those observed in patients with sepsis (frequently >20,000 pg/ml) y ARDS no relacionado con COVID (cerca de 10,000 pg/ml en el síndrome de liberación de citoquinas)112. Estas observaciones están respaldadas por un metanálisis, que reveló que los niveles de IL-6 en pacientes con COVID grave-19 eran más bajos que en pacientes con sepsis, shock séptico o SDRA hiperinflamatorio112. De manera similar, un estudio de los Países Bajos que comparó los niveles de citocinas proinflamatorias (IL-6, IL-8 y TNF) en pacientes críticos con COVID-19 con los de otros pacientes críticos individuos113 demostraron que las concentraciones de citocinas circulantes eran más bajas en pacientes con COVID-19 que en pacientes con sepsis bacteriana y similares a las de otros pacientes críticos. Sin embargo, los pacientes con SDRA relacionado con COVID-19-tenían puntajes APACHE2 más bajos que los pacientes con otras afecciones, lo que sugiere una menor gravedad de la enfermedad crítica. Estos hallazgos sugieren que COVID-19 podría no estar caracterizado por CSS y, por lo tanto, su papel en el desarrollo de COVID-19 AKI es cuestionable. Como se comenta más adelante, esta propuesta tiene implicaciones importantes para el uso de técnicas de purificación extracorpórea de sangre. Es importante destacar que la exclusión de un papel patogénico para CSS no excluye un papel para la inflamación regional en la patogenicidad de COVID-19, lo que está respaldado por la evidencia de altos niveles de biomarcadores inflamatorios reactivos de fase aguda, como C-reactivo proteína, en pacientes con COVID-19 (ref.112).
ACE2 y el sistema renina-angiotensina
Aunque se considera que ACE2 es el receptor clásico por el cual el SARS-CoV-2 ingresa a las células, un estudio publicado en forma preliminar identificó la molécula 1 de lesión renal (KIM1; también conocida como dominio 1 de mucina de inmunoglobulina de células T) como un receptor alternativo para SARS-CoV-2 en células epiteliales de túbulos114. Las células renales también expresan la proteasa transmembrana serina 2 (TMPRSS2), una enzima que escinde proteolíticamente la ACE2 y es esencial para la entrada viral43,115. TMPRSS2 se colocaliza en diferentes compartimentos del riñón, aunque su expresión es mayor en los túbulos distales, mientras que ACE2 se expresa predominantemente en los túbulos proximales.116–118
Además de mediar la entrada del SARS-CoV-2 en las células, ACE2 actúa como una enzima dentro del sistema renina-angiotensina, metabolizando la angiotensina II al dividir un péptido terminal para formar angiotensina(1–7) (Ang1–7)119,120 . Ang(1-7) por lo general se opone a las acciones de la angiotensina II, que incluyen la activación del endotelio y las plaquetas, la vasoconstricción y la liberación de citocinas proinflamatorias. Después de la unión del SARS-CoV-2 a la ACE2 humana, se cree que la ACE2 se regula a la baja121, lo que lleva a un aumento de los niveles de angiotensina II y una disminución de Ang(1–7)122–124. Esta propuesta está en línea con la disminución observada en los niveles plasmáticos de angiotensina II observada en un paciente con COVID-19 después de la administración de sACE2 humano recombinante, que, como sACE2 endógeno, puede actuar como un receptor ficticio para unirse y secuestrar el SARS. -CoV-2 (ref.125). La sACE2 humana recombinante también condujo a una marcada reducción en IL-6 e IL-8 (ref. 125). También se informaron niveles plasmáticos más bajos de Ang1 y Ang(1–7) en pacientes con COVID-19 que en controles sanos y pacientes que no están en la UCI111.
Es importante destacar que, aunque en el riñón, la formación de Ang(1–7) a partir de la angiotensina II está mediada predominantemente por ACE2, se informa que la formación de Ang(1–7) en el plasma y los pulmones es en gran medida independiente de ACE2 (ref. 126). Cabe destacar que los niveles circulantes de sACE2 son muy bajos110, lo que, en teoría, hace que el riñón sea más sensible a la actividad de la ACE2 con respecto al equilibrio de angiotensina II y Ang(1–7). Si un desequilibrio entre la angiotensina II y Ang(1–7) tiene un papel directo en la activación endotelial y la LRA por COVID-19 sigue siendo especulativa en la actualidad.59.
Se han descrito polimorfismos en ACE2 pero no existe información con respecto a su relación con COVID-19 AKI127. Aunque algunos de estos polimorfismos podrían mejorar la entrada del SARS-COV-2 en las células epiteliales de los túbulos, los estudios futuros deberían explorar si estas diferencias genéticas están asociadas con patrones de lesión específicos.
Juntos, los datos disponibles sugieren que la relación entre ACE2 y angiotensina II contribuye a la lesión renal en COVID-19. Sin embargo, esta interacción puede depender de la gravedad de la enfermedad y del grado en que representa una respuesta adaptativa al shock, ya que los niveles bajos de angiotensina II pueden estar asociados con malos resultados en pacientes críticos128,129. Un pequeño estudio de un solo centro de pacientes críticos con COVID-19 demostró una asociación entre AKI y un aumento en los niveles de renina plasmática, indicativo de baja actividad de angiotensina II130. Esta asociación también se observa en otros entornos de cuidados críticos, como el shock distributivo o la cirugía cardiaca, como consecuencia de un déficit relativo de angiotensina II, que induce la liberación de renina a través de un bucle de retroalimentación positiva129,130. La existencia de un mecanismo similar en COVID-19 se sugiere por la presencia de niveles más bajos de angiotensina II en pacientes con COVID-19 y ARDS que en pacientes con enfermedad más leve131.
Se ha debatido intensamente el impacto de suspender los bloqueadores del sistema renina-angiotensina, como los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y los bloqueadores de los receptores de angiotensina, en pacientes con COVID-19, pero no parece afectar los resultados132,133. Los estudios en ratones demuestran que la administración de captopril o telmisartán conduce a una disminución de la expresión de ACE2 en membranas renales aisladas, sin efecto sobre la actividad de ACE2 en membranas pulmonares aisladas, lo que sugiere efectos diferenciales en el riñón y el pulmón134. Además, en un ensayo controlado aleatorizado de pacientes hospitalizados con COVID-19, la interrupción de los inhibidores del sistema renina-angiotensina no tuvo impacto en la gravedad de la enfermedad ni en la función renal135.
Factores no específicos
Además de las respuestas específicas del virus, la patogenia de la LRA en el contexto de la COVID-19 probablemente también involucre factores que no son específicos del virus pero que son parte de una respuesta general a una enfermedad crítica o su tratamiento, incluida la hemodinámica. factores, la toxicidad de los fármacos y el impacto de los sistemas de soporte de órganos.
Diafonía de órganos e interacciones pulmón-riñón. Se ha identificado diafonía entre pulmón y riñón en enfermedades críticas; estas interacciones son complejas y comprenden varios mecanismos putativos136 que probablemente también existan en pacientes con COVID grave-19 (fig. 1). Por ejemplo, la hipoxemia aguda podría alterar la función renal y aumentar la resistencia vascular renal74,137, lo que podría contribuir a la hipoperfusión renal138 y a la lesión tubular aguda139.
Además, tras el desarrollo de AKI, se han informado aumentos en los niveles de citocinas inflamatorias, como IL-6, como consecuencia de su eliminación renal reducida y su producción aumentada, y pueden contribuir a la insuficiencia respiratoria a través de la diafonía renal-pulmonar128.
En pacientes con enfermedad grave, la ventilación mecánica puede contribuir al desarrollo de LRA a través de procesos inmunomediados y efectos hemodinámicos140. La ventilación mecánica se ha asociado con un mayor riesgo de AKI entre pacientes con COVID-19. En una cohorte de pacientes veteranos con COVID-19 en los EE. UU., la LRA se asoció con un uso más frecuente de ventilación mecánica (OR 6,46; IC del 95 % 5,52–7,57)23. No se sabe si esta asociación refleja la mayor gravedad de la enfermedad y la inflamación sistémica o es un efecto directo del impacto de la ventilación mecánica, pero es probable que sea una combinación de ambos.
Factores hemodinámicos. También es probable que la diafonía entre el sistema cardiovascular y los riñones contribuya a la LRA por COVID-19. Se han descrito casos raros de miocarditis aguda141,142 y lesión miocárdica143 en pacientes con COVID-19, que potencialmente resultan en un deterioro de la función cardíaca y, por lo tanto, comprometen potencialmente la perfusión renal a través de una disminución en el gasto cardíaco o por congestión de la vena renal144,145 . Al igual que en otras formas de ARDS, el uso de una presión positiva al final de la espiración y/o volúmenes tidales elevados aumenta la presión intratorácica, la presión de la aurícula derecha y la poscarga del ventrículo derecho, y puede disminuir el gasto cardíaco140. La disfunción del lado derecho del corazón y el aumento de las presiones venosas pueden provocar un aumento de la presión hidrostática intersticial y tubular dentro del riñón encapsulado, lo que reduce la TFG neta y el suministro de oxígeno al riñón146. La asociación observada entre la ventilación mecánica o el uso de vasopresores con el riesgo de LRA sugiere además que los factores hemodinámicos contribuyen a la LRA por COVID-195,147,148.
Nefrotoxinas.Al igual que con todos los pacientes con riesgo de AKI, la administración de medicamentos con respecto a los medicamentos nefrotóxicos potenciales debe ser primordial. COVID-19 AKI en este sentido no es diferente de AKI por otras causas. En particular, la administración de antibióticos como la vancomicina y los aminoglucósidos, especialmente en el contexto de una enfermedad crítica, puede tener un papel importante en su etiología149,150. La administración de nefrotoxinas (por ejemplo, vancomicina, colistina y aminoglucósidos) también se ha asociado con un mayor riesgo de LRA en pacientes con COVID-19 (ref. 151).
Existen varias incertidumbres con respecto a la seguridad de los antivirales utilizados para tratar la COVID-19 en pacientes con LRA. Remdesivir es un análogo de nucleótido que inhibe la polimerasa de ARN dependiente de ARN viral y se excreta predominantemente por vía renal. Aunque algunos estudios han informado evidencia de su eficacia, no todos los estudios, la readministración puede ejercer efectos nefrotóxicos a través de la inducción de lesión mitocondrial en las células epiteliales del túbulo renal. Esta toxicidad renal es más probable que ocurra después de una exposición prolongada oa dosis altas. Un ensayo controlado aleatorizado de 1062 pacientes informó un tiempo de recuperación más corto de los síntomas de COVID-19 con el uso de remdesivir, un beneficio observado principalmente entre los pacientes tratados poco después del inicio de los síntomas y no en pacientes en estado crítico152. Se observó una disminución de la TFGe en el 14 % de los pacientes del grupo de placebo y en el 10 % del grupo tratado; sin embargo, los pacientes con eGFR<30 ml/min/="" 1.73="" m2="" were="" excluded="" from="" the="" trial,="" thereby="" largely="" excluding="" those="" with="" aki.="" of="" note,="" another="" randomized="" controlled="" trial="" failed="" to="" show="" a="" benefit="" of="" remdesivir="" for="" patient="" outcome153.="" in="" that="" study,="" baseline="" egfr="" was="" 99ml/min="" and="" 110ml/min="" in="" the="" short="" (5="" days)="" and="" extended="" duration="" (10="" days)="" treatment="" groups,="" respectively,="" and="" the="" trial="" again="" excluded="" patients="" with="" evidence="" of="" impaired="" kidney="" function.="" a="" decline="" in="" creatinine="" clearance="" was="" seen="" in="" 30%="" of="" patients="" in="" the="" control="" group,="" 15%="" of="" patients="" in="" the="" short="" duration="" treatment="" group,="" and="" 26%="" of="" patients="" in="" the="" extended="" duration="" treatment="" group.="" thus,="" available="" evidence="" from="" clinical="" trials="" is="" not="" suggestive="" of="" notable="" nephrotoxic="" activity="" in="" patients="" without="" severely="" impaired="" kidney="" function="" at="" baseline.="" beyond="" clinical="" trials,="" however,="" some="" evidence="" of="" renal="" toxicity="" has="" been="" identified.="" an="" analysis="" of="" the="" international="" pharmacovigilance="" post-marketing="" databases="" of="" the="" world="" health="" organization="" revealed="" a="" statistically="" significant="" nephrotoxicity="" signal,="" demonstrating="" a="" 20-fold="" higher="" risk="" of="" aki="" with="" remdesivir="" use="" than="" that="" associated="" with="" other="" drugs="" frequently="" used="" in="" covd-19="" (hydroxychloroquine,="" tocilizumab,="" and="" lopinavir/="" ritonavir)154.="" cases="" ofaki="" associated="" with="" lopinavir="" and="" low-dose="" ritonavir="" therapy="" in="" the="" course="" of="" covid-19="" management="" were="" also="" reported155.="" finally,="" rhabdomyolysis="" represents="" a="" potential="" non-pharmacological="" mechanism="" of="" nephrotoxicity="" in="" covid-19="" aki="" through="" the="" precipitation="" of="" myoglobin="" and="" the="" release="" of="" free="" radicals,="" as="" has="" been="" described="" for="" other="" forms="" of="" aki="" associated="" with="" viral="">
Oxigenación por membrana extracorpórea. En dos cohortes multicéntricas europeas de pacientes con COVID-19, se encontró que el 22 % y el 46 % de los pacientes con oxigenación por membrana extracorpórea (ECMO) requerían KRT158,159. Los posibles mecanismos por los que la ECMO puede contribuir a la LRA incluyen la congestión venosa, un mayor riesgo de infecciones secundarias, hemólisis, hemorragia importante e inflamación. En una cohorte de pacientes con COVID-19 que requerían ECMO, se produjo sangrado importante en el 42 % de los pacientes, hemólisis en el 13 %, infección de la cánula en el 23 % y neumonía asociada al ventilador en el 87 % 159.
Similitudes con AKI no relacionada con COVID-19
Es de interés hasta qué punto la LRA asociada a la sepsis y la LRA por COVID-19 comparten similitudes. La LRA asociada a sepsis se caracteriza por una caída de la TFG, mientras que el flujo sanguíneo renal puede ser más bajo o más alto de lo normal160. Los factores que contribuyen a la LRA asociada a la sepsis incluyen la inflamación regional, las alteraciones microvasculares y las alteraciones hemodinámicas (incluido el cortocircuito glomerular, la activación de la retroalimentación tubuloglomerular y el aumento de la presión intersticial y, por lo tanto, intratubular)161,162. Los patrones moleculares asociados al daño filtrado y los patrones moleculares asociados a patógenos se consideran desencadenantes de la inflamación intersticial a través de la activación de TLR2 y TLR4 en el borde en cepillo de las células epiteliales del túbulo proximal163,164. Además, la infiltración glomerular de leucocitos y la formación de trombos intraglomerulares son indicativos de daño endotelial y, en modelos animales, conducen a un aumento de la permeabilidad de la barrera de filtración y albuminuria165,166. Las citoquinas inflamatorias también promueven la liberación de multímeros de factor de von Willebrand ultragrandes de las células endoteliales e inhiben la división y eliminación de estos agentes protrombóticos por la metaloproteinasa ADAMTS13 (ref. 166). Este mecanismo, combinado con la lesión endotelial y el desprendimiento del glucocáliz por mediadores inflamatorios, puede aumentar la susceptibilidad de los capilares glomerulares y peritubulares a la formación y oclusión de microtrombos, y prolongar la exposición de las células epiteliales de los túbulos a la inflamación y la hipoxia. Es de destacar que la histología de las muestras de riñón post mortem de pacientes con LRA asociada a sepsis muestra un daño tubular y glomerular general bastante modesto a pesar del profundo deterioro de la función renal165,167,168. La disociación relativa entre el daño tisular y la función renal muy alterada es consistente con los hallazgos en la LRA por COVID-19. Por lo tanto, la principal diferencia entre la LRA por COVID-19 y otros tipos de sepsis, incluida la sepsis viral169, parece ser el hallazgo inconsistente de partículas virales en las células epiteliales combinadas con alteraciones vasculares más prominentes en la LRA por COVID-19. Sin embargo, la contribución potencial de la infección viral y las alteraciones vasculares a la disfunción renal aún no se comprende por completo.
El SDRA es una complicación de la COVID grave-19. y la liberación sistémica de mediadores proinflamatorios, como el inhibidor del activador del plasminógeno-1, la IL-6 y los receptores solubles del TNF, se han asociado con el desarrollo de LRA en pacientes sin COVID{{5 }} ARDS170,171 y procesos similares probablemente estén asociados con el desarrollo de AKI en pacientes con COVID-19. Además, y como se mencionó anteriormente, otros factores asociados con el SDRA, incluida la hipoxemia, que puede aumentar la resistencia vascular renal172, y la presión venosa central elevada145, como resultado de insuficiencia cardíaca derecha, presiones intratorácicas altas o trombos vasculares pulmonares, pueden provocar al aumento de la presión hidrostática intersticial y tubular dentro del riñón encapsulado, comprometiendo la perfusión renal y la TFG.
Implicaciones para la investigación y la terapia
Un modelo de enfermedad que se centre en la inflamación regional, la inmunotrombosis, la patología vascular y la posible toxicidad renal viral directa tiene implicaciones importantes para la búsqueda continua de tratamientos173 (Cuadro 2).
Estrategias no específicas de riñón
Se espera que varias medidas no específicas del riñón afecten los resultados renales, particularmente en el contexto de la diafonía de órganos. Aunque en las primeras etapas de la pandemia se había recomendado la intubación liberal temprana y la ventilación mecánica, ahora se suele aplicar un enfoque más restrictivo. La limitación de las indicaciones para la ventilación invasiva y, por lo tanto, la limitación de la lesión pulmonar inducida por el ventilador y las consecuencias de los altos niveles de presión positiva al final de la espiración pueden haber contribuido a la disminución de la tasa de LRA en el transcurso de la pandemia23,174. También es probable que la traducción de conocimientos de ARDS no relacionados con COVID a ARDS relacionado con COVID, incluidas las estrategias para evitar el agotamiento excesivo de líquidos y la sobrecarga de líquidos, brinde protección renal en COVID-19.
Como se discutió anteriormente, la inflamación regional puede tener un papel importante en la patogenia de los córvidos-19. De acuerdo con esta propuesta, un metanálisis prospectivo realizado por un grupo de trabajo de la OMS identificó una asociación entre el uso de glucocorticoides y menor 28-día
mortalidad en pacientes críticos con COVID{{0}} (ref.175). El ensayo RECOVERY publicado posteriormente demostró que el uso de dexametasona resultó en una menor mortalidad de 28-días en pacientes con COVID-19 que requerían ventilación u oxígeno176. Entre los pacientes que no requirieron KRT en la aleatorización, los que recibieron dexametasona tenían menos probabilidades que los del grupo de control de recibir KRT (4,4 % frente a 7,5 %, RR 0,61; IC del 95 % 0 .48–0.76) lo que sugiere un efecto protector de la dexametasona en el riñón. Tocilizumab es un anticuerpo monoclonal recombinante humanizado anti-receptor de IL-6 que inhibe la unión de-6 y sus receptores y, por lo tanto, bloquea la señalización de IL-6 y la inflamación asociada177. Los resultados preliminares del ensayo RECUPERACIÓN sugieren que la administración de tocilizumab a pacientes hospitalizados con COVID-19, hipoxia y evidencia de inflamación mejoró la supervivencia y las posibilidades de alta hospitalaria a los 28 días. Además, el informe preliminar demuestra una reducción significativa en el requerimiento de KRT, lo que sugiere los efectos beneficiosos de tocilizumab para prevenir la LRA y/o promover la recuperación renal.178.
La terapia con interferón es uno de los enfoques más prometedores para mejorar la eliminación viral en las primeras etapas de la COVID-19. Sin embargo, aunque los ensayos de intervención pequeños han informado resultados alentadores con la terapia con interferón, se necesitan ensayos más sólidos179,180. Es de destacar, y como se mencionó anteriormente, que se requiere precaución en las poblaciones con riesgo de glomerulopatía colapsante dado el papel del interferón en la lesión de los podocitos32. El uso de la terapia de plasma convaleciente hasta el momento no está respaldado por la evidencia disponible. También han surgido posibles problemas de seguridad debido a la presencia de autoanticuerpos circulantes contra los interferones de tipo I que pueden estar presentes en el plasma y asociarse con peores resultados181. La alta incidencia de eventos microtrombóticos y macrotrombóticos y la demostración de trombos microvasculares en algunos pacientes con COVID-19 exige una mejor comprensión de las estrategias de anticoagulación en este entorno; sin embargo, se desconoce el impacto potencial de estas estrategias en COVID AKI.
Como se mencionó anteriormente, CSS no se observa en la mayoría de los pacientes con COVID-19, y los hallazgos histológicos indican una respuesta inflamatoria compleja, lo que hace que la eliminación de citocinas extracorpóreas sea poco probable que sea superior a los medicamentos antiinflamatorios en términos de mejorar los resultados renales en la gran mayoría de los pacientes. La tasa de AKI que requiere KRT entre pacientes con COVID grave-19 varía entre el 5 y el 21 por ciento, una incidencia similar a la observada en otras enfermedades críticas16. Aunque ningún ensayo ha investigado específicamente el impacto de la sincronización de KRT en COVID-19, los ensayos en el entorno de enfermedades críticas no relacionadas con COVID han demostrado que el uso liberal de KRT no mejora la supervivencia, pero está asociado con un mayor riesgo de efectos adversos. y uso de recursos182,183. El uso conservador de KRT también es muy relevante en el contexto de una pandemia en la que los recursos críticos, como las instalaciones de diálisis, pueden ser limitados.
Estrategias específicas para COVID-19 AKI
Actualmente faltan estrategias específicas para el tratamiento o la prevención de la LRA por COVID. En cuanto a otras enfermedades críticas, la comprensión de la fisiopatología de la LRA por COVID está limitada por las dificultades para acceder al tejido renal y evaluar la hemodinámica renal en humanos. Los intentos de modelar COVID-19 en animales han sido un desafío, principalmente debido a las características entre especies. Por ejemplo, el SARS-CoV-2 no puede utilizar eficazmente la ACE2 de ratón o rata para la entrada del virus en la célula. Se han desarrollado varias estrategias para superar este problema, incluida la modificación de la proteína de pico del virus para permitir la unión a ACE2 de ratón o la generación de ratones modificados genéticamente que expresan ACE2 humana (refs. 184, 185). Sin embargo, las diferencias en los niveles de expresión tisular de ACE2 humano podrían limitar el uso de estos modelos genéticos para explorar la infección viral del tejido renal. Además, estos modelos a menudo no logran inducir una enfermedad grave, incluidas manifestaciones de daño de órganos extrapulmonares, incluido el riñón. De manera similar, no se detectó daño renal ni infección viral de las células renales en un modelo de hámster de COVID-19 (ref. 184). También se han utilizado otras especies para modelar COVID-19, incluidos los primates no humanos, pero hasta donde sabemos, el daño renal aún no se ha explorado en estos.
Finalmente, la interacción específica entre SARS-CoV-2 y ACE2 merece una investigación específica. Si el daño renal es causado por la entrada viral directa en las células renales, el bloqueo de ACE2 podría limitar la infección del tejido y el daño posterior. De acuerdo con esta propuesta, la administración de sACE2 humano recombinante inhibió la infección por SARS-CoV-2 de organoides de vasos sanguíneos humanos y organoides de riñón humanos186. Actualmente se está investigando su uso en el ámbito clínico.125,187,188.
Conclusiones
La lesión tubular aguda parece ser una ocurrencia común en pacientes con COVID-19 AKI, pero a menudo es leve, a pesar de la función renal severamente alterada. Se han observado repetidamente lesiones endoteliales, trombos microvasculares, inflamación local e infiltración de células inmunitarias en pacientes con LRA por COVID-19; sin embargo, quedan por establecer las diferencias y similitudes en la fisiopatología de la LRA por COVID-19 y la LRA no asociada a sepsis por COVID. Una alta incidencia de trombos y coagulación intravascular podría ser una diferencia llamativa. Dadas las interacciones entre pulmón y riñón, es muy probable que el tratamiento y las estrategias que previenen la progresión de la enfermedad y la necesidad de ventilación mecánica protejan al riñón. La inflamación regional contribuye a la lesión de órganos asociada a la COVID-19-; De acuerdo con este mecanismo de lesión de órganos, los datos disponibles sugieren que los esteroides y los antagonistas de los receptores de IL-6 pueden ser prometedores para prevenir la LRA grave, aunque se requiere más trabajo para confirmar estos hallazgos y evaluar su impacto en la recuperación renal. Se ha observado infección viral directa de células renales en varias cohortes, incluso en análisis de muestras de tejido tomadas varias semanas después del inicio de la enfermedad. Sin embargo, el papel de la infección viral directa en el desarrollo de AKI sigue siendo controvertido. Es de destacar que se informó una respuesta alterada de interferón tipo I en pacientes gravemente enfermos con COVID-19 y podría contribuir a la eliminación ineficaz del virus de las células renales en un subconjunto de pacientes. Sin embargo, la nefropatía colapsante en pacientes con COVID-19 parece estar asociada con el genotipo APOL1 de alto riesgo y puede involucrar vías patogénicas vinculadas a la lesión de podocitos mediada por interferón. Sin embargo, a pesar de los avances en los conocimientos sobre los procesos subyacentes a la lesión renal en COVID-19, faltan estrategias terapéuticas que se dirijan específicamente al riñón. Se ha demostrado que la sACE2 recombinante humana previene la infección viral de las células renales in vitro y podría representar un tratamiento específico prometedor para la LRA por COVID-19 en el futuro.
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