De la lesión renal al cáncer de riñón

Contacto: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Correo electrónico:audrey.hu@wecistanche.com

Anna Julie Peired1,2 , Elena Lazzeri1,2 , Francesco Guzzi2 , Hans-Joachim Anders3 y Paola Romagnani1,2,4

La cancerogénesis es un proceso complejo que involucra mutaciones de la línea germinal y/o somáticas que conducen a una expansión descontrolada de células mutadas. Con frecuencia, esto ocurre en una serie de pasos en los que numerosas combinaciones de mutaciones superan gradualmente el umbral para el crecimiento celular sin restricciones.1 La lesión tisular es un desencadenante conocido de la cancerogénesis por 2 razones: (i) su potencial para inducir daño en el ADN y mutaciones somáticas , especialmente en células madre de larga vida residentes en tejidos2; y (ii) su potencial para promover la expansión de tales células mutadas durante el proceso de reparación de tejidos.3 Por ejemplo, estos 2 mecanismos contribuyen al cáncer colorrectal relacionado con la enfermedad inflamatoria intestinal4 y acáncer de pulmónrelacionado con exposiciones a humos tóxicos y partículas de polvo,5 cáncer gástrico relacionado con gastritis atrófica,6 y carcinoma hepatocelular relacionado con cirrosis.7 Numerosos estudios epidemiológicos informan la asociación entre la enfermedad renal crónica (CKD) y el cáncer de riñón (cuadro 18-15). Aunque ambos ocurren preferiblemente en la segunda mitad de la vida, no está claro si estas asociaciones están vinculadas por causalidad y cómo. Por ejemplo, la causalidad puede ser de una manera porque la terapia tumoral, incluida la cirugía, y los agentes antiangiogénicos o el mecanismo de destino de la rapamicina (mTOR) y los inhibidores del punto de control inmunitario implican un mayor riesgo de enfermedad aguda.lesión renal(AKI) y CKD.16,17 De manera similar, silesión renalcausa el cáncer de riñón no está del todo claro, aunque algunos estudios sugieren queriñónel cáncer se desarrolla después de un episodio de AKI o después de años de CKD en la etapa deriñónfracaso (cuadro 218-25). En esta revisión, discutimos el papel delesión renalcomo impulsor del cáncer de riñón.

la cistanche puede tratar la enfermedad renal y prevenir el cáncer de riñón

Comenzando con evidencia epidemiológica y genética, discutimos el apoyo experimental en evolución paralesión renalcomo desencadenante del daño en el ADN y proliferación clonal de células renales mutadas en diferentes compartimentos renales, determinando el histotipo tumoral. Discutimos los conocimientos recientes sobre las supuestas células de origen para benigno y malignoriñóntumores y explicar cómo las alteraciones mediadas por lesiones en la activación de distintas vías de señalización contribuyen a los diferentes histotipos de tumores renales. Exploramos más a fondo cómo los mecanismos intrínsecos de la reparación renal que operan de manera transitoria en los episodios de LRA y que operan de manera persistente en la ERC promueven el crecimiento tumoral y la recurrencia del tumor. Finalmente, sugerimos que la prevención de la LRA y la ERC es la mejor manera de detener el desarrollo del carcinoma de células renales (CCR) y evitar sus consecuencias. Este concepto de causalidad bidireccional Correspondencia: Paola Romagnani, Departamento de Ciencias Biomédicas Experimentales y Clínicas, Universidad de Florencia, Viale Pieraccini 6, 50139 Firenze, Italy. Recibido el 21 de octubre de 2020; revisado el 4 de febrero de 2021; aceptado el 17 de febrero de 2021; publicado en línea el 29 de marzo de 2021 www.kidney-international.org revisión Kidney International (2021) 100, 55–66 55la relación entre la enfermedad renal y los tumores renales exige un papel central del nefrólogo en la prevención y el tratamiento de pacientes conCancer de RIÑON.

Los factores de riesgo para el cáncer de riñón son factores de riesgo para la enfermedad renal

Los estudios epidemiológicos identifican asociaciones, pero sin confirmar la causalidad, dichas asociaciones frecuentemente desencadenan interpretaciones engañosas. Por ejemplo, en busca de las causas desconocidas deCancer de RIÑON, los estudios epidemiológicos identificaron varios "factores de riesgo" para los cuales no siempre es obvio un vínculo causal directo con la cancerogénesis (cuadro 326-43). La obesidad, la diabetes, la hipertensión, el tabaquismo, los medicamentos nefrotóxicos y los metales pesados ​​promuevenlesión renal, ya sea AKI o CKD, y puede vincularse indirectamente con las tasas de cáncer de riñón relacionado con lesiones. factores de riesgo establecidos para la hiperfiltración glomerular y la ERC relacionada con la glomeruloesclerosis, lo que impone la pérdida de nefronas y cambios celulares adaptativos considerables en las nefronas remanentes para satisfacer las necesidades metabólicas.46 Finalmente, la hipertensión, más que una causa, es con frecuencia una consecuencia de la enfermedad renal y un factor sensible indicador de ERC temprana.44

Las lesiones renales específicas del sitio causan subtipos únicos de cáncer de riñón

La evidencia acumulada sugiere que los diferentes subtipos de tumores renales se originan a partir de células ubicadas en el sitio de la lesión inicial. Además, la prevalencia de diferentesCancer de RIÑONhistotipos se correlaciona con la prevalencia de desencadenantes específicos delesión renal.

Más frecuente: carcinoma de células claras desencadenado por una sobrecarga metabólica del túbulo proximal de la nefrona remanente en la ERC (segmento S1/S2).

Los estudios prospectivos sugieren que la ERC causa directamenteCancer de RIÑON, particularmente del histotipo RCC de células claras (ccRCC) que representa el 70 por ciento -80 por ciento decánceres de riñón. Un estudio de seguimiento de 33 346 sujetos, de 26 a 61 años al inicio del estudio con una mediana de seguimiento de 28 años, mostró que una ERC moderada al inicio del estudio aumentaba el riesgo subsiguiente deriñóncáncer.19 La obesidad y la diabetes, que promueven la ERC, también impulsan el desarrollo de CCR. El vínculo entre estas 2 condiciones está representado por la sobrecarga metabólica de las células del túbulo proximal en las nefronas remanentes que experimentan un aumento drástico de la hiperfiltración de una sola nefrona (e hiperreabsorción tubular).47 Esto provoca daño cortical crónico y ERC en pacientes con obesidad y diabetes, con posible desarrollo subsiguiente de ccRCC, que por lo general se origina en las células del túbulo proximal cortical (segmento S1/S2)47 (figura 125,44–46,48–57).

Todavía frecuente: carcinoma papilar desencadenado por necrosis isquémica de túbulos proximales (segmento S3). Los datos obtenidos de estudios de cohortes italianos y daneses indican que los pacientes con episodios previos de LRA muestran un mayor riesgo de desarrollar CCR papilar (pRCC). mayor riesgo de recurrencia del tumor en comparación con aquellos que no experimentaron una LRA postoperatoria, lo que sugiere que la lesión isquémica promueve el crecimiento del tumor.25 Esta asociación se confirmó aún más en un modelo experimental de LRA, donde los autores observaron que la LRA postisquémica promueve la desarrollo de tumores papilares en ratones mediante la activación de vías promotoras del crecimiento tumoral.25 Evidencia directa del vínculo causal entre AKI isquémico yCancer de RIÑONprovienen de experimentos que muestran la aparición de adenomas papilares de 3 a 6 meses después de la isquemia, que en algunos casos luego se transforman en pRCC en una secuencia clásica de adenoma-carcinoma.25 Los adenomas y carcinomas papilares se localizan principalmente en la franja externa de la médula externa, donde la necrosis isquémica afecta a las células del segmento S3 de los túbulos proximales25 (Figura 1).

Raro pero específico: el litio es tóxico para los conductos colectores y causa tumores derivados de las células del conducto colector.

La terapia con litio se asocia con toxicidad en los conductos colectores, lo que provoca diabetes insípida nefrogénica en hasta el 40 % de los pacientes.58 Los estudios indican que el litio provoca la pérdida del canal de agua molecular acuaporina-2. El litio también altera la vía Notch, que está involucrada en muchos aspectos de la biología del cáncer59 y tiene un papel importante en la regulación del mantenimiento de los estados maduros de las células epiteliales renales.60 La exposición a largo plazo al litio conduce a nefritis tubulointersticial y quistes renales, que se originan en túbulos y túbulos colectores. 58 Aunque el uso a largo plazo de litio no está asociado con un mayor riesgo acumulativo deCancer de RIÑON,61 Los pacientes tratados con litio muestran un alto riesgo de desarrollar oncocitomas/CCR cromófobos (que surgen de una lesión progenitora común62 y son histológica y morfológicamente similares63) y carcinomas de túbulos colectores49 (Figura 1). Todos estos tumores se originan en el conducto colector y se informan como raros.48,49,64 Sin embargo, el Comité de Evaluación de Riesgos de Farmacovigilancia de la Agencia Europea de Medicamentos ha acordado que la evidencia es suficiente para concluir que el uso prolongado de litio puede inducir microquistes. , oncocitomas y conducto colectorcarcinomas renales(http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/ document_library/PRAC_recomendación_en_señal /2015/ 01/WC500181043.pdf). Consistentemente, los animales tratados con litio presentaron una mayor proliferación de células principales, así como un mayor número de células intercaladas, posiblemente como resultado de la proliferación y diferenciación de células progenitoras o la conversión de células principales en células intercaladas.50 Por lo tanto, la terapia con litio relacionada Los oncocitomas y carcinomas del conducto colector representan otro ejemplo de cancerogénesis específica del sitio de la lesión en elriñón.

Raro pero específico: la anemia de células falciformes induce lesión medular isquémica y carcinoma medular.

La anemia de células falciformes (SCA) es una enfermedad monogénica de la hemoglobina asociada con episodios repetitivos de hipoperfusión de órganos, isquemia tisular y necrosis.65 La nefropatía de células falciformes es una complicación grave de la SCA con posible progresión a ERC yinsuficiencia renal.66,67 En un estudio transversal de niños con PCS, se identificó presión arterial elevada y ERC en el 16,7 % y el 8,3 % de los pacientes, respectivamente.67 La isquemia durante los episodios de drepanocitosis puede lesionar irreversiblemente la arquitectura vascular de la médula renal,52 seguido por el desarrollo de carcinoma medular,52,53 una forma agresiva deCancer de RIÑONasociado casi exclusivamente con SCA.51 De hecho, las condiciones extremas de hipoxia e hipertonicidad de la médula renal, combinadas con la isquemia regional inducida por la formación de células falciformes de glóbulos rojos, activan los mecanismos de reparación del ADN para impulsar deleciones y translocaciones en la matriz relacionada con el interruptor/sacarosa no fermentable. -regulador de cromatina dependiente de actina asociado, subfamilia b, miembro 1 (SMARCB1), un gen supresor de tumores, que se localiza en una región frágil del cromosoma 2268 (Figura 1).

Esta asociación indica la causalidad de la lesión al cáncer porque el cáncer no puede causar SCA, las mutaciones de hemoglobina no pueden causar directamente cáncer medular y el cáncer medular relacionado con SCA no ocurre sinlesión renal.52,53 Por lo tanto, en contraste con las formas monogénicas de cáncer de riñón que involucran directamente mutaciones en las células renales, las relacionadas con SCACancer de RIÑONproporciona una pista sólida sobre el papel de la lesión enCancer de RIÑON, ya que el gen causante está ausente dentro de las células renales y solo representalesión renalcomo un evento aguas arriba de la cancerogénesis renal. Además, el papel de los analgésicos y otros posibles terceros factores es poco probable en este contexto, porque la ubicación medular de la lesión y el subtipo de cáncer argumentan en contra de un desencadenante tóxico, pero respaldan el papel causal de la lesión isquémica mediada por SCA en esta ubicación. Por lo tanto, el cáncer de riñón relacionado con SCA proporciona otra prueba de concepto de quelesión renalpuede ser el desencadenante deCancer de RIÑON.

Los cánceres de riñón monogénicos desentrañan las vías de señalización esenciales en la cancerogénesis renal y la reparación renal

Varias formas monogénicas deCancer de RIÑONmuestran que los oncogenes esenciales y las vías involucradas enriñónla cancerogénesis también están involucradas en la respuesta alesión renaly reparar

Síndrome de von Hippel-Lindau.Las mutaciones en el gen supresor de tumores von Hippel-Lindau (VHL) pueden causar un síndrome de cáncer autosómico dominante con quistes viscerales en el riñón70 y cáncer de riñón del tipo de células claras (ccRCC, por sus siglas en inglés) en 24 a 45 por ciento de los pacientes.71 Viceversa, El 90 por ciento de los pacientes con ccRCC esporádico portan mutaciones que conducen a la inactivación de VHL.72 VHL es un regulador clave de las proteínas involucradas en la detección de oxígeno a través de la vía del factor inducible por hipoxia (HIF). Las mutaciones de VHL colocan a las células afectadas en un estado de pseudohipoxia, promoviendo un estado angiogénico único y señalización mitogénica continua.71 Curiosamente, las mutaciones de VHL son muy prevalentes en la enfermedad renal quística adquirida y en ccRCC de pacientes con enfermedad renal en etapa terminal, lo que sugiere quelesión renalpuede ejercer una presión de selección para las células que portan las mutaciones de VHL y la activación de HIF.73 Además, el estrés metabólico en las nefronas remanentes de los riñones con ERC se traduce en pseudohipoxia a nivel celular que desencadena de forma permanente la activación de HIF, lo que impulsa una respuesta mitogénica crónica para reemplazar el epitelio tubular. células que sucumben al estrés metabólico.74 Estas observaciones podrían proporcionar la razón detrás de la asociación entre ccRCC y la ERC precedente y explicar por qué ccRCC se deriva del túbulo contorneado proximal, donde ocurre principalmente la sobrecarga metabólica. Además, esto podría explicar por qué el ccRCC, al estar relacionado con la ERC de alta prevalencia en la población, es el más frecuente.Cancer de RIÑON. Finalmente, la hipoxia es el desencadenante principal de la LRA, y la vía HIF se activa fuertemente después de los episodios de LRA para impulsar la respuesta mitogénica necesaria para reemplazar las células epiteliales tubulares necróticas.75

Enfermedad renal poliquística autosómica dominante.Las mutaciones en la enfermedad renal poliquística (PKD) 1 (que codifica la policistina-1) o PKD2 (que codifica la policistina-2)76 causan el agrandamiento progresivo de múltiples quistes renales bilaterales, que conducen ariñónfalla en el 50 por ciento de los pacientes con enfermedad renal poliquística autosómica dominante (ADPKD) a la edad de 60 años.76 Los tumores renales quísticos y sólidos comparten muchas similitudes en términos de hiperplasia incontrolada de las células epiteliales renales77 debido a muchas similitudes biológicas entre ADPKD y el cáncer. Los datos disponibles sobre la incidencia de cáncer en pacientes con ADPKD en diálisis,78 o después del trasplante,22,79 mostraron un mayor riesgo deriñóncuando se compara con la población general, pero no con otros pacientes en terapia de reemplazo renal sin ADPKD.80 Más recientemente, en un gran estudio de cohorte realizado en Taiwán, Yu et al. reportaron una mayor susceptibilidad aCancer de RIÑONen pacientes con PQRAD antes de recibir terapia de reemplazo renal, en comparación con pacientes sin la enfermedad pero con un grado similar (o nulo) de insuficiencia renal81, incluso después de ajustar por todos los posibles factores de confusión. Esto apoya la hipótesis de que los cambios quísticos renales típicos en pacientes con PQRAD, y particularmente la hiperplasia papilar en racimo, pueden representar lesiones precancerosas que pueden evolucionar en CCR, generalmente de histotipo papilar.82,83 Otra posible explicación es la sobreactivación en quistes. células epiteliales de revestimiento84 de vías involucradas enlesión renal85,86 así como en la patogenia deCancer de RIÑON(es decir, activación aberrante de Notch y HIF-1a).87,88

Complejo de esclerosis tuberosa.El complejo de esclerosis tuberosa (TSC, por sus siglas en inglés) es una enfermedad autosómica dominante89 debido a mutaciones que inactivan la línea germinal de los genes TSC1 (que codifica hamartina) o TSC2 (que codifica tuberina), formando un complejo que regula negativamente el complejo mTOR 1, un regulador maestro de la proliferación y diferenciación celular. 90 Las manifestaciones incluyen angiomiolipomas multifocales, quistes epiteliales y RCC en hasta el 5 por ciento de los pacientes, incluidos ccRCC, 90 pRCC, 90 RCC cromófobo, 91 y tumores neuroendocrinos. 89 Los segundos hits se pueden identificar en el alelo restante de TSC1 o TSC2 en la mayoría de los angiomiolipomas92 esporádicos y los RCC relacionados con TSC.93 Se observaron mutaciones en TSC2 en el 60 por ciento de los cánceres quísticos adquiridos.riñónpacientes con enfermedad,94 lo que sugiere un papel en el desarrollo de quistes/RCC esporádicos. Se ha informado una fuerte asociación entre la edad, el tamaño del angiomiolipoma y la ERC; los pacientes con peor estadio de ERC tienden a ser mayores y tener angiomiolipomas más avanzados.95 La ERC puede desarrollarse como consecuencia de la extirpación quirúrgica del parénquima renal debido al crecimiento de angiomiolipomas o quistes, o hemorragia aguda por angiomiolipomas y/o CCR.96,97 El hecho de que la sobreactivación de mTOR sea responsable de las lesiones renales en pacientes con CET se demuestra por la eficacia del tratamiento con inhibidores de mTOR.90,98 Además, los inhibidores de mTOR mejoran la hipertrofia glomerular y la hiperfiltración en pacientes con ERC relacionada con diabetes, lo que sugiere que esta vía juega papel crucial enlesión renaly reparación.87,99

pRCC hereditario. Los cánceres renales papilares hereditarios se observan en diferentes síndromes genéticos raros. 72,100 En particular, el pRCC hereditario de tipo 1 se asocia con ganancias frecuentes del cromosoma 7 que implican mutaciones activadoras de MET. se observan en el 81,3 por ciento de los pRCC tipo 1.101 El gen MET codifica un receptor de tirosina quinasa que se une al factor de crecimiento de los hepatocitos que protege contra la muerte de células tubulares102 y está involucrado en la LRA.

La lesión renal impulsa la cancerogénesis a partir de células progenitoras de larga vida que proliferan durante la reparación renal

Un creciente cuerpo de evidencia sugiere que los progenitores renales putativos representan un vínculo crucial entre muchos tipos deriñóncáncer,103–105 AKI,25 y CKD.106–109 Los progenitores renales son precursores inmaduros de células epiteliales localizadas en el glomérulo y en todos los segmentos de la nefrona y en el conducto colector.108–115 En contraste con el fenotipo altamente proliferativo de progenitores residentes en tejidos en órganos de alta rotación, como la piel o el intestino, los progenitores renales son en su mayoría inactivos y muestran una capacidad proliferativa espontánea limitada para reemplazar las pérdidas fisiológicas de podocitos y células epiteliales tubulares.108,109,111 La visión tradicional deriñónla reparación sugiere que la mayoría de las células epiteliales tubulares son capaces de proliferar, experimentando una desdiferenciación en la lesión.116,117 Sin embargo, datos más recientes proponen que una población preexistente de progenitores renales putativos experimenta una proliferación clonal para reemplazar las células epiteliales diferenciadas perdidas por el desprendimiento (p. ej., podocitos) o necrosis (p. ej., células epiteliales tubulares).

En 2011, Lindgren et al. demostraron una similitud significativa en los niveles de transcripción y proteína entre los progenitores renales y los pRCC, así como los adenomas papilares. , capacidad proliferativa y capacidad de diferenciación multipotente.108 En 2017, Cho et al. y Gonçalves et al. sugirió el origen de los angiomiolipomas a partir de multipotentesriñóncélulas epiteliales localizadas dentro del túbulo experimentando expansión clonal en respuesta a la deleción del gen TSC.103,104 Ambos estudios propusieron que estas células podrían ser progenitores renales103,104 que están dotados de capacidad de diferenciación multilinaje113 y que en ciertas condiciones generan los múltiples linajes que coexisten en angiomiolipomas esporádicos y angiomiolipomas asociado con TSC103,104 (figura 225,103-105,112). En 2018, Young et al. utilizaron tecnología de secuenciación de ARN unicelular para identificar la célula de origen de ccRCC y pRCC.105 Identificaron el túbulo proximal agrupado 1, compuesto por un subtipo específico de molécula de adhesión de células vasculares dispersas-1-células positivas en el túbulo proximal contorneado que coincidía con el transcriptoma de cáncer canónico de pRCC y ccRCC.105 Un nuevo análisis reciente de Young et al. La base de datos de secuenciación de ARN de una sola célula mostró que el túbulo proximal 1 compartía similitudes con las células progenitoras renales humanas25 (Figura 2). Finalmente, mediante el uso de un enfoque de rastreo de linaje basado en el reportero Confetti, 25 Paired et al. demostró directamente que el pRCC se deriva de la expansión clonal de progenitores renales a través de una secuencia de adenoma-carcinoma en respuesta al FRA25. Los progenitores renales representan una población dotada de una alta capacidad proliferativa y resistencia a la muerte y forman clones que generan segmentos de túbulos enteros tras el FRA. 111 La sobreactivación de la vía Notch1, que tiene una participación crucial en la respuesta a la LRA al promover la proliferación de progenitores renales,120 también puede reproducir adenomas papilares y la formación de pRCC en modelos animales transgénicos25 (Figura 2). En los túbulos colectores, los progenitores renales se propusieron como la célula de origen del oncocitoma derivado del túbulo colector y del carcinoma RCC.50,62 ¿Por qué los progenitores renales pueden originar múltiplesriñóntumores? y ¿Cómo se relaciona esto con elriñónproceso de reparacion?

Varios estudios han establecido un vínculo directo entre las células madre residentes y la patogenia del cáncer en muchos órganos del cuerpo.1–3 Los ejemplos fundamentales son los de la piel o el intestino, donde la acumulación de daño y mutaciones en el ADN de las células residentes Las células madre inician el proceso oncogénico.1–3 La clave del proceso es que las células madre residentes son células de larga vida que son altamente resistentes a la muerte y se someten a múltiples ciclos de división celular durante la vida para lidiar con la renovación del órgano o la respuesta a la lesión. .2 Esto favorece la acumulación de daño en el ADN sin eliminación celular, lo que promueve la cancerogénesis.1 La evidencia emergente sugiere que también ocurren fenómenos similares en elriñón. Al igual que las células madre residentes de otros órganos, los progenitores renales son células de larga vida100,111 con alta resistencia a la muerte108,111,121 que experimentan una renovación lenta duranteriñónvida109,111 y se amplifican clonalmente, experimentando numerosas divisiones en respuesta a la lesión.122 El análisis de mutaciones somáticas123 en el subconjunto de progenitores renales que coinciden con el fenotipo del túbulo proximal 1 encontrado por Young et al.105 reveló un enriquecimiento de cromatina inactiva, regiones reguladoras y transcritas , que aumentó gradualmente a lo largo de los años, lo que llevó a un mayor riesgo de transformación tumoral.123 La lesión isquémica, la exposición a agentes nefrotóxicos, como los quimioterapéuticos, se asocia con roturas de una sola cadena, roturas de doble cadena, aductos químicos de ADN unidos covalentemente, oxidación lesiones inducidas y ADN ADN o enlaces cruzados de ADN-proteína.124 La activación de vías relacionadas con lesiones tisulares que impulsan una rápida proliferación puede proporcionar un segundo golpe a los progenitores, favoreciendo la acumulación de más daño en el ADN y una carcinogénesis más rápida.

El desarrollo del cáncer de riñón después de una lesión se induce a través de la activación de vías específicas

Cada tipo de lesión, que ocurre en distintas localizaciones, activa preferentemente una vía diferente implicada en la lesión y reparación tisular. De manera consistente, muchos estudios recientes sugieren que los mecanismos que conducen a la transformación de progenitores renales en células iniciadoras de tumores también están relacionados con la activación de vías de señalización,25 como HIF, Notch, mTOR e Hippo (Figura 2). La evidencia de esta interconexión proviene no solo de los síndromes monogénicos, sino también de los factores de riesgo compartidos, así como de los modelos animales.

Vía BVS-HIF.

La respuesta de hipoxia a través de la vía HIF juega un papel importante enlesión renaly reparación en pacientes afectados por AKI y CKD75 y ccRCC.

De manera similar, en pacientes hipertensos, la hipoxia y la vía HIF, resultantes de la constricción de los vasos sanguíneos debido al sistema renina-angiotensina, prostaglandinas y endotelina,127,128 es un posible mecanismo que conduce al cáncer de riñón y la ERC. En modelos animales, la expresión transgénica continua de HIF-2a en células tubulares conduce a fibrosis e insuficiencia renal, además de múltiples quistes renales.129 Los ratones transgénicos con deleción VHL específica del epitelio renal no desarrollaron ccRCC, lo que sugiere que Se necesitaban mutaciones de pérdida de función.130 Los modelos que combinaban la deleción de VHL con la pérdida de PTEN, KIF3a, TRP53 o BAP1, o con la activación de la parte intracelular de Notch1, causaron la formación de lesiones quísticas simples y atípicas, nidos de células displásicas. con citoplasma claro, o incluso pequeños tumores, simulando lesiones precursoras de ccRCC130 (Figura 2). En última instancia, la eliminación de VHL junto con TRP53 y RB1 condujo a la formación de lesiones muy similares al ccRCC humano.130 Curiosamente, todas las vías activadas por Pten, Kif3a, Trp53, Bap1, Rb1 y Notch1 están involucradas en el proceso deriñónreparación de una lesión, subrayando la interconexión entre la enfermedad renal y el cáncer de riñón y sugiriendo que el segundo golpe a menudo puede provenir delesión renal.25 Como prueba adicional, los ratones adultos con inactivación específica de riñón de KIF3a desarrollaron quistes rápidamente, de manera similar a los ratones con doble knockout para VHL KIF3a,131 solo cuando se les sometió a un episodio de LRA.

vía mTOR.

En la diabetes mellitus, la vía de la proteína quinasa B/mTOR, junto con la hiperglucemia y la activación de vías moleculares provocadas por la hiperinsulinemia, contribuye al desarrollo de CCR y enfermedad renal diabética. Los genes de la vía mTOR (incluidos PTEN, MTOR y PIK3CA) se informaron con frecuencia en RCC.135 Además, las mutaciones en TSC1/TSC2 dan como resultado la activación de la señalización de mTOR a través del bucle regulador Ras homólogo enriquecido en el cerebro (RHEB)-Notch RHEB,90,103,104 que conduce al desarrollo de angiomiolipomas (Figura 2).

EXTRACTO DE CITANCHE ANTICÁNCER

Camino de muescas.

La señalización aberrante de Notch puede causar varias patologías, incluido el cáncer, en una variedad de órganos, a través de la preservación de la autorrenovación y la amplificación de las células madre cancerosas.136 La activación de la vía Notch juega un papel importante enlesión renaly reparar120, pero también puede inducir la transformación maligna de progenitores renales y el desarrollo de adenomas papilares y CCR en humanos y ratones25 (Figura 2). Los experimentos realizados en ratones transgénicos que sobreexpresan el dominio intracelular Notch1 en células tubulares mostraron el desarrollo de CKD, así como pRCC y la aceleración de la cancerogénesis inducida por episodios de AKI, lo que confirma aún más el vínculo estrecho entre AKI, CKD y pRCC.25 Notch tiene un papel importante en el control de la polaridad y la orientación del huso mitótico en varios tipos de células.25,137–139 De hecho, la activación aberrante de Notch interrumpió la señalización de la polaridad celular, lo que llevó a un número notable de mitosis anormales en los progenitores renales, a través de la desregulación de las vías involucradas en los puntos de control del ciclo celular. y/o control del huso mitótico citado proteína 1/coactivador transcripcional con motivo de unión a PDZ [YAP/TAZ] objetivo aguas abajo) se observa en varias formas de quistesenfermedad del riñon,140,141 en respuesta a AKI,142 y en varios cánceres esporádicos, lo que sugiere que esta vía también puede ser un vínculo entre la proliferación celular en la formación de quistes y RCC.143,144 Regulación a la baja del homólogo de Salvador-1 (SAV1 ), un componente de la vía Hippo, debido a la pérdida del número de copias está involucrado en la patogenia del ccRCC de alto grado al regular la proliferación de células RCC a través de la señalización de Hippo-YAP1.145 Además, la pérdida del cromosoma 22, que contiene el tumor Los genes supresores NF2 (que codifican un regulador de la vía del hipopótamo, SAV1)72 y SMARCB1 (que codifica una proteína del complejo interruptor modificador de la cromatina/sacarosa no fermentable), están asociados con el pRCC esporádico.146 Finalmente, el análisis del Cancer Genome Atlas del pRCC reveló un alto número de mutaciones en los tumores tipo 1 y tipo 2 que involucran la vía de señalización Hippo (2.8 por ciento y 10.0 por ciento, respectivamente). hway.147 Además, los ratones SAV1-knockout (SAV1flfl/flfl) demostraron anomalías morfológicas en los túbulos renales, como grandes núcleos irregulares, celularidad aumentada, un epitelio multicapa y la formación de quistes renales.

c-Met-vía del factor de crecimiento de hepatocitos.

La sobrecarga de hierro se ha asociado con carcinogénesis en humanos.41 En ratones, la administración repetida de hierro provoca la liberación intracelular de especies reactivas de oxígeno (es decir, una reacción de Fenton) en los túbulos proximales renales, lo que en última instancia conduce a una alta incidencia de RCC.148 Los animales presentaban amplias alteraciones genómicas, y 2 de los loci alterados con mayor frecuencia correspondían a una amplificación de MET y una deleción de CDKN2a/2b148. Curiosamente, el tamaño tumoral se asoció proporcionalmente con la expresión y/o amplificación de Met, según lo confirmado por análisis de agrupamiento.

Remodelación de la cromatina.

Las aberraciones en las proteínas de remodelación de la cromatina están asociadas con enfermedades humanas, incluido el cáncer.149,150 Las vías de remodelación de la cromatina se activan después del daño del ADN, la respuesta a la lesión y la respuesta a los carcinógenos, incluido el tabaquismo.124 En ccRCC, las vías involucradas son genes del brazo cromosómico 3p polibromo 1 (PBRM1), la proteína 2 que contiene el dominio SET (SETD2) y la proteína asociada a BRCA-1 (BAP1) o en SMARCB1. 151,152 La pérdida de CDKN2A debido a mutación, deleción o hipermetilación del promotor y la mutación de TP53 también se informaron con frecuencia en ccRCC.

Un llamado a un nuevo rol para los nefrólogos en la atención del cáncer de riñón

Las lesiones que implican daños en el ADN son un factor conocido de la transformación maligna de las células en proliferación.3 Este concepto se deriva de la leucemia relacionada con la irradiación y se traduce en tumores sólidos que surgen de células madre/progenitoras residentes en tejidos de larga vida.2 Cada vez hay más pruebas que demuestran lo mismo para las formas no mendelianas deCancer de RIÑON.153 Enfermedad de células falciformesCancer de RIÑONes un ejemplo paradigmático de cómo la isquemia repetitivalesión renalpuede causar cáncer de riñón en el área lesionada delriñón.52–54 Los estudios epidemiológicos y experimentales ahora demuestran lo mismo para una gama más amplia de cánceres de riñón y sugieren una supuesta condición premaligna, justo cuando se debaten nuevas estrategias para la detección del cáncer de riñón.154 Pero, ¿por qué observamos un RCC relativamente bajo? prevalencia a pesar de la alta prevalencia de pacientes con ERC/LRA? En primer lugar, las formas benignas/tempranas de tumores renales suelen pasar desapercibidas, ya que aparecen en pacientes mayores y tardan en convertirse en formas malignas. Como ejemplo significativo, los estudios de autopsias sugieren que los adenomas papilares son comunes, con una prevalencia que oscila entre el 5 y el 10 por ciento antes de los 40 años y que aumenta hasta casi el 40 por ciento después de los 70 años.155 Además, la transición de Los tumores benignos a malignos representan un proceso de múltiples impactos que requiere otros factores ambientales o genéticos además de la CKD/AKI para desarrollarse por completo.25 Finalmente, los pacientes con AKI y CKD tienen una expectativa de vida más corta,156, particularmente cuando se asocian con obesidad y diabetes. El tratamiento de la ERC con bloqueadores del sistema renina-angiotensina no solo retrasa la progresión de la ERC sino que también reduce la incidencia de CCR,157 proporcionando la prueba de concepto de que el tratamiento de la lesión renal puede ser un enfoque eficaz para prevenir el desarrollo de tumores renales.

Actualmente, la implicación de los nefrólogos en el manejo de los pacientes conCancer de RIÑONa menudo se limita al tratamiento de la ERC después de la cirugía y, una vez necesaria, la terapia de reemplazo renal. Sin embargo, el concepto de lesión del cáncer de riñón implica nuevas oportunidades para los nefrólogos para prevenirCancer de RIÑONy para mejorar los resultados de los pacientes con cáncer de riñón.

Junto con los médicos de atención primaria, los nefrólogos pueden aumentarconciencia de la enfermedad renalen la comunidad, mejorar el control de la presión arterial, promover la educación sobre estilos de vida saludables y facilitar la evitación o el uso correcto de medicamentos nefrotóxicos (prevención primaria).

Los nefrólogos pueden participar en la identificación de aquellos pacientes en riesgo que se beneficiarán más de la atención dirigida.Cancer de RIÑONprogramas de cribado.

Los nefrólogos pueden contribuir a limitarlesión renaly, una vez que ocurra, proporcionar un tratamiento sencillo (p. ej., identificando el fármaco causante y deteniendo la exposición en lesiones tóxicas agudas o detectando y tratando lesiones subagudas y crónicas).lesión renallo más pronto posible). Esto puede requerir primero una mayor concienciación entre los responsables de la toma de decisiones, para garantizar la derivación de los pacientes a los nefrólogos tan pronto como en la etapa de anomalías urinarias y no solo una vez que se haya alcanzado la etapa 3 o 4 de la ERC, que es demasiado tarde para limitar el impacto delesión renalsobre la cancerogénesis.

Los nefrólogos pueden tener un papel central en la prevención secundaria delesión renalpara limitar el crecimiento del tumor brindando una atención optimizada de la ERC, reduciendo los factores de riesgo de la ERC, limitando el estrés metabólico a las nefronas remanentes y, finalmente, considerando la detección del tumor con exámenes de ultrasonido periódicos en pacientes con mayor riesgo.

Los nefrólogos podrían trabajar mano a mano con urólogos y oncólogos para reducir el impacto del tratamiento quirúrgico y médico enlesión renal, reduciendo así el riesgo de recurrencia del tumor".lesión renalal cáncer de riñón" como un concepto novedoso puede definir el cáncer de riñón como un nuevo resultado a largo plazo de AKI y CKD, aumentar más la atención en la prevenciónlesión renalen pacientes conCancer de RIÑON, y crear un nuevo rol para los nefrólogos en el manejo de pacientes conCancer de RIÑON.

CITANCHE MEJORA LA FUNCIÓN RENAL

REFERENCIAS

1. Kiwerska K, Szyfter K. Reparación del ADN en el inicio, la progresión y la terapia del cáncer: una espada de doble filo. J Appl Genet. 2019;60:329–334.

2. Tomasetti C, Vogelstein B. Etiología del cáncer: la variación en el riesgo de cáncer entre tejidos puede explicarse por el número de divisiones de células madre. Ciencias. 2015;347:78–81.

3. Basu AK. Daño al ADN, mutagénesis y cáncer. Int J Mol Sci. 2018;19: 970.

4. Greuter T, Vavricka S, König AO, et al. Neoplasias malignas en la enfermedad inflamatoria intestinal. Digestión. 2020;101(suplemento 1):136–145.

5. Lipfert FW, Wyzga RE. Relaciones longitudinales entre las tasas de mortalidad por cáncer de pulmón, el tabaquismo y la calidad del aire ambiental: una revisión y un análisis exhaustivos. Crit Rev Toxicol. 2019;49:790–818.

6. Vannella L, Lahner E, Osborn J, et al. Revisión sistemática: incidencia de cáncer gástrico en la anemia perniciosa. Alimento Pharmacol Ther. 2013;37: 375–382.

7. Sangiovanni A, Prati GM, Fasani P, et al. La historia natural de la cirrosis compensada por el virus de la hepatitis C: un estudio de cohorte de 17-años de 214 pacientes. hepatología. 2006;43:1303–1310.

8. Na SY, Sung JY, Chang JH, et al. Crónicoenfermedad del riñonen pacientes con cáncer: un predictor independiente de mortalidad específica por cáncer. Soy J Nephrol. 2011;33:121–130.

9. Christiansen CF, Johansen MB, Langeberg WJ, et al. Incidencia de agudolesión renalen pacientes con cáncer: un estudio de cohorte basado en la población danesa. Eur J Intern Med. 2011;22:399–406.

10. Kitchlu A, McArthur E, Amir E, et al. Agudolesión renalen pacientes que reciben tratamiento sistémico para el cáncer: un estudio de cohorte basado en la población. Instituto Nacional del Cáncer J. 2019;111:727–736.

11. Kim WH, Shin KW, Ji SH, et al. Asociación robusta entre agudolesión renaldespués de la nefrectomía radical y la función renal a largo plazo. J Clin Med. 2020;9:619.

12. Klarenbach S, Moore RB, Chapman DW, et al. Resultados renales adversos en sujetos sometidos a nefrectomía por tumores renales: un análisis basado en la población. Euro Urol. 2011;59:333–339.

13. Hung PH, Tsai HB, Hung KY, et al. Mayor riesgo de enfermedad renal en etapa terminal en pacientes con carcinoma de células renales: un estudio de seguimiento nacional de 12-años. Medicina (Baltimore). 2014;93:e52.

14. Cho A, Lee JE, Kwon GY, et al. postoperatorio agudolesión renalen pacientes con carcinoma de células renales es un potente factor de riesgo para la enfermedad crónica de nueva aparición.enfermedad del riñondespués de la nefrectomía radical. Trasplante de Nephrol Dial. 2011;26:3496–3501.

15. Sun M, Bianchi M, Hansen J, et al. Crónicoenfermedad del riñondespués de la nefrectomía en pacientes con masas renales pequeñas: un análisis observacional retrospectivo. Euro Urol. 2012;62:696–703.

16. Erman M, Benelli M, Basaran M, et al. Cáncer de células renales: una visión general del panorama terapéutico actual. Experto Rev Anticancer Ther. 2016;16:955–968.

17. Porta C, Cosmai L, Leibovich BC, et al. El tratamiento adyuvante deCancer de RIÑON: una mirada multidisciplinar. Nat Rev Nephrol. 2019;15: 423–433.

18. Weng PH, Hung KY, Huang HL, et al. Mortalidad específica por cáncer en pacientes crónicosenfermedad del riñon: seguimiento longitudinal de una gran cohorte. Clin J Am Soc Nephrol. 2011;6:1121–1128.

19. Christensson A, Savage C, Sjoberg DD, et al. Asociación de cáncer con deterioro moderado de la función renal al inicio del estudio en una cohorte grande, representativa y basada en la población seguida hasta por 30 años. Int J Cáncer. 2013;133:1452–1458.

20. Lowrance WT, Ordóñez J, Udaltsova N, et al. ERC y el riesgo de cáncer incidente. J Am Soc Nephrol. 2014;25:2327–2334.

21. Stewart JH, Buccianti G, Agodoa L, et al. Cánceres de lariñóny tracto urinario en pacientes en diálisis por enfermedad renal en etapa terminal: análisis de datos de los Estados Unidos, Europa, Australia y Nueva Zelanda. J Am Soc Nephrol. 2003; 14:197–207.

22. Denton MD, Magee CC, Ovuworie C, et al. Prevalencia de carcinoma de células renales en pacientes con ESRD pre-trasplante: un análisis patológico.RiñónEn t. 2002;61:2201–2209.

23. Yanik EL, Clarke CA, Snyder JJ, et al. Variación en la incidencia de cáncer entre pacientes con ESRD duranteriñónIntervalos de función y no función. J Am Soc Nephrol. 2016;27:1495–1504.

24. Karami S, Yanik EL, Moore LE, et al. Riesgo de carcinoma de células renales entreriñónreceptores de trasplantes en los Estados Unidos. Soy J Trasplante. 2016;16:3479–3489.

25. Pareado AJ, Antonelli G, Angelotti ML, et al. Agudolesión renalpromueve el desarrollo de adenoma de células renales papilares y carcinoma a partir de células progenitoras renales. Sci Transl Med. 2020;12:eaaw6003.

26. Renehan AG, Tyson M, Egger M, et al. Índice de masa corporal e incidencia de cáncer: una revisión sistemática y metanálisis de estudios observacionales prospectivos. Lanceta. 2008;371:569–578.

27. Johansson M, Carreras-Torres R, Scelo G, et al. La influencia de los factores relacionados con la obesidad en la etiología del carcinoma de células renales: un estudio de aleatorización mendeliana. PLoS Med. 2019;16:e1002724.

28. Liu X, Sun Q, Hou H, et al. La asociación entre el IMC yCancer de RIÑONriesgo: un metanálisis actualizado de dosis-respuesta de acuerdo con la guía PRISMA. Medicina (Baltimore). 2018;97:e12860.

29. Macleod LC, Hotaling JM, Wright JL, et al. Factores de riesgo de carcinoma de células renales en el estudio VITAL. J Urol. 2013;190:1657–1661.

30. Adams KF, Leitzmann MF, Albanes D, et al. Tamaño corporal e incidencia de cáncer de células renales en un gran estudio de cohorte de EE. UU. Am J Epidemiol. 2008; 168: 268–277.

31. Larsson SC, Wolk A. Diabetes mellitus e incidencia deCancer de RIÑON: un metanálisis de estudios de cohortes. Diabetología. 2011;54:1013–1018.

32. Hidayat K, Du X, Zou SY, et al. Presión arterial yCancer de RIÑONriesgo: un metanálisis de estudios prospectivos. J hipertensos. 2017;35:1333–1344.

33. Kim CS, Han KD, Choi HS, et al. Asociación de hipertensión y presión arterial conCancer de RIÑONriesgo: un estudio de cohorte basado en la población a nivel nacional. Hipertensión. 2020;75:1439–1446.

34. Weikert S, Boeing H, Pischon T, et al. Presión arterial y riesgo de carcinoma de células renales en la investigación prospectiva europea sobre cáncer y nutrición. Am J Epidemiol. 2008; 167: 438–446.

35. Gago-Domínguez M, Yuan JM, Castelao JE, et al. El uso regular de analgésicos es un factor de riesgo para el carcinoma de células renales. Br J Cáncer. 1999;81: 542–548.

36. Yoon C, Yang HS, Jeon I, et al. Uso de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina o bloqueadores de los receptores de angiotensina y riesgo de cáncer: un metanálisis de estudios observacionales. CMAJ. 2011;183:E1073–E1084.

37. Grossman E, Messerli FH, Goldbourt U. ¿La terapia con diuréticos aumenta el riesgo de carcinoma de células renales? Soy J Cardiol. 1999;83:1090–1093.

38. Colt JS, Hofmann JN, Schwartz K, et al. Uso de medicamentos antihipertensivos y riesgo de carcinoma de células renales. Control de las causas del cáncer. 2017;28:289–297.

39. Zaidan M, Stucker F, Stengel B, et al. Mayor riesgo de tumores renales sólidos en pacientes tratados con litio.RiñónEn t. 2014;86:184–190.

40. Cumberbatch MG, Rota M, Catto JW, et al. El papel del humo del tabaco en la vejiga yriñóncarcinogénesis: una comparación de exposiciones y metanálisis de riesgos de incidencia y mortalidad. Euro Urol. 2016;70:458–466.

41. Boffetta P, Fontana L, Stewart P, et al. Exposición ocupacional a arsénico, cadmio, cromo, plomo y níquel, y carcinoma de células renales: un estudio de casos y controles de Europa central y oriental. Ocupar Environ Med. 2011;68:723–728.

42. Song J, Luo H, Yin X, et al. Asociación entre la exposición al cadmio y el riesgo de cáncer renal: un metanálisis de estudios observacionales. Sci Rep. 2015;5:17976.

43. Mostafa MG, Cherry N. Arsénico en el agua potable y cánceres renales en las zonas rurales de Bangladesh. Ocupar Environ Med. 2013;70:768–773.

44. Carriazo S, Vanessa Perez-Gomez M, Ortiz A. Nefropatía hipertensiva: un gran obstáculo para el avance de la nefrología de precisión. clinRiñón J. 2020;13:504–509.

45. Mulay SR, Linkermann A, Anders HJ. Necroinflamación enenfermedad del riñon. J Am Soc Nephrol. 2016;27:27–39.

46. ​​Romagnani P, Remuzzi G, Glassock R, et al. Crónicoenfermedad del riñon. Imprimadores Nat Rev Dis. 2017;3:17088.

47. Polascik TJ, Bostwick DG, Cairns P. Genética molecular y características histopatológicas de los tumores de nefrona distal en adultos. Urología. 2002;60:941–946.

48. Ambrosiani L, Pisanu C, Deidda A, et al. Tumores de tiroides y riñones en pacientes tratados con litio a largo plazo: serie de casos de una clínica de litio, revisión de la literatura e informes internacionales de farmacovigilancia. Int J Trastorno Bipolar. 2018;6:17.

49. Rookmaaker MB, van Gerven HA, Goldschmeding R, et al. Tumores renales sólidos de origen en los conductos colectores en pacientes en tratamiento crónico con litio. clinRiñónJ. 2012;5:412–415.

50. Christensen BM, Kim YH, Kwon TH, et al. El tratamiento con litio induce una marcada proliferación de células principalmente principales en ratasriñónconducto colector medular interno. Soy J Physiol Physiol renal. 2006;291:F39–F48.

51. Davis CJ Jr, Mostofi FK, Sesterhenn IA. Carcinoma medular renal: la séptima nefropatía de células falciformes. Soy J Surg Pathol. 1995; 19:1–11.

52. Naik RP, Derebail VK. El espectro de la nefropatía relacionada con la hemoglobina falciforme: desde la enfermedad de células falciformes hasta el rasgo drepanocítico. Experto Rev Hematol. 2017;10:1087–1094.

53. Nath KA, Hebbel RP. Enfermedad de células falciformes: manifestaciones y mecanismos renales. Nat Rev Nephrol. 2015;11:161–171.

54. Nnaji UM, Ogoke CC, Okafor HU, et al. Nefropatía de células falciformes y factores asociados entre niños asintomáticos con anemia de células falciformes. Int J Pediatr. 2020;2020:1286432.

55. Imágenes de histopatología por Bonert, M. 2011. AvailableNephron. Consultado el 15 de octubre de 2020.

56. Busset C, Vijgen S, Lhermitte B, Pu Y. Informe de un caso de carcinoma papilar de células renales que se siembra a lo largo de un trayecto de biopsia percutánea. Abrir J Pathol. 2018;8:139–146.

57. Uthman E. Chromophobe carcinoma de células renales de un conjunto de estudio de diapositivas. Disponible en: https://www.flickr.com/photos/euthman/4669534681/. Consultado el 15 de octubre de 2020.

58. Grunfeld JP, Rossier BC. Revisión de la nefrotoxicidad por litio. Nat Rev Nephrol. 2009;5:270–276.

59. Majumder S, Crabtree JS, Golde TE, et al. Apuntando a Notch en oncología: el camino a seguir. Nat Rev Descubrimiento de drogas. 2021;20:125–144.

60. Mukherjee M, deRiso J, Otterpohl K, et al. Señalización endógena de Notch en adultosriñonesmantiene los tipos de células epiteliales específicas del segmento de los túbulos distales y los conductos colectores para garantizar la homeostasis del agua. J Am Soc Nephrol. 2019;30:110–126.

61. Pottegard A, Hallas J, Jensen BL, et al. Uso de litio a largo plazo y riesgo de cáncer renal y del tracto urinario superior. J Am Soc Nephrol. 2016;27:249–255.

62. Tickoo SK, Reuter VE, Amin MB, et al. Endocitosis renal: un estudio morfológico de catorce casos. Soy J Surg Pathol. 1999;23:1094–1101.

63. Brennan K, Metzner TJ, Kao CS, et al. Desarrollo de una firma diagnóstica basada en la metilación del ADN para distinguir el oncocitoma benigno del carcinoma de células renales. JCO Precis Oncol. 2020;4. PO.20. 00015.

64. Lindgren D, Eriksson P, Krawczyk K, et al. Los programas genéticos específicos del tipo de célula de la nefrona humana normal definenriñónsubtipos de cáncer. Representante celular 2017;20:1476–1489.

65. Taylor SM, Parobek CM, Fairhurst RM. Hemoglobinopatías y la epidemiología clínica de la malaria: una revisión sistemática y metanálisis. Lancet Infect Dis. 2012;12:457–468.

66. Naik RP, Irvin MR, Judd S, et al. Rasgo de células falciformes y el riesgo de ESRD en los negros. J Am Soc Nephrol. 2017;28:2180–2187.

67. Bodas P, Huang A, O'Riordan MA, et al. La prevalencia de hipertensión y alteracionesriñónfuncional en niños con enfermedad de células falciformes: una revisión transversal. BMC Nephrol. 2013;14:237.

68. Msaouel P, Tannir NM, Walker CL. Un modelo que vincula las hemoglobinopatías de células falciformes y la pérdida de SMARCB1 en el carcinoma medular renal. Clin Cáncer Res. 2018;24:2044–2049.

69. Perazella MA, Dreicer R, Rosner MH. Carcinoma de células renales para el nefrólogo.RiñónEn t. 2018;94:471–483.

70. Findeis-Hosey JJ, McMahon KQ, Findeis SK. Enfermedad de von Hippel-Lindau. J Pediatr Genet. 2016;5:116–123.

71. Kaelin WG Jr. Base molecular del síndrome de cáncer hereditario de VHL.Nat Rev Cancer. 2002; 2:673–682.

72.Linehan WM, Ricketts CJ. Atlas del genoma del cáncer del carcinoma de células renales: hallazgos e implicaciones clínicas. Nat RevUrol. 2019;16:539–552.

73. Inoue H, Nonomura N, Kojima Y, et al. Mutaciones somáticas del gen de la enfermedad de von Hippel-Lindau en carcinomas renales que ocurren en pacientes con diálisis a largo plazo. Trasplante de Nephrol Dial. 2007; 22: 2052–2055.

74. Fiseha T, Tamir Z. Marcadores urinarios de lesión tubular en la nefropatía diabética temprana. Int J Nephrol. 2016;2016:4647685.

75. Shu S, Wang Y, Zheng M, et al. Hipoxia y factores inducibles por hipoxia enlesión renaly reparar Células. 2019;8:207.

76. Grantham JJ. Práctica clínica: poliquística autosómica dominanteenfermedad del riñon. N Engl J Med. 2008;359:1477–1485.

77. Sun K, Xu D, Mei C. La asociación entre enfermedad poliquística autosómica dominanteenfermedad del riñony cáncer Int Urol Nephrol. 2019;51:93–100.

78. Orskov B, Sørensen VR, Feldt-Rasmussen B, et al. Cambios en las causas de muerte y riesgo de cáncer en pacientes daneses con poliquistosis autosómica dominanteenfermedad del riñony enfermedad renal en etapa terminal. Trasplante de Nephrol Dial. 2011;27:1607–1613.

79. Schrem H, Schneider V, Kurok M, et al. Factores de riesgo de cáncer del receptor independientes previos al trasplante despuésriñóntrasplante y la utilidad del análisis G-chart para el control de procesos clínicos. Más uno. 2016;11: e0158732.

80. Cachat F, Renella R. Riesgo de cáncer en pacientes con poliquistosisenfermedad del riñon. Lanceta Oncol. 2016;17:e474.

81. Yu TM, Chuang YW, Yu MC, et al. Riesgo de cáncer en pacientes con poliquistosisenfermedad del riñon: un análisis emparejado de puntaje de propensión de un estudio de cohorte basado en la población a nivel nacional. Lanceta Oncol. 2016; 17: 1419–1425.

82. Chen YB, TickooSK. El espectro de lesiones quísticas preneoplásicas y neoplásicas delriñón. Laboratorio de Arch Pathol Med. 2012;136:400–409.

83. Keith DS, Torres VE, King BF, et al. Carcinoma de células renales en poliquístico autosómico dominanteenfermedad del riñon. J Am Soc Nephrol. 1994;4:1661–1669.

84. Idowu J, Home T, Patel N, et al. Regulación aberrante de la vía de señalización de Notch3 en poliquísticosenfermedad del riñon. Sci Rep. 2018;8:3340.

85. Sharma S, Sirin Y, Susztak K. La historia de Notch y crónicaenfermedad del riñon. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2011;20:56–61.

86. Tanaka S, Tanaka T, Nangaku M. Hipoxia y factores inducibles por hipoxia en enfermedades crónicasenfermedad del riñon. Ren Reemplazar Ther. 2016; 2:25.

87. Ma MKM, Yung S, Chan TM. inhibición de mTOR yenfermedades renales.Trasplante. 2018;102:S32–S40.

88. Wetmore JB, Calvet JP, Yu AS, et al. poliquisticoenfermedad del riñony cáncer después del trasplante renal. J Am Soc Nephrol. 2014;25:2335–2341.

89. Henske EP, Jozwiak S, Kingswood JC, et al. Complejo de esclerosis tuberosa.Nat Rev Dis Primers. 2016;2:16035.

90. Lam HC, Siroky BJ, Henske EP. Enfermedad renal en el complejo de esclerosis tuberosa: patogenia y tratamiento. Nat Rev Nephrol. 2018;14:704–716.

91. Yang P, Cornejo KM, Sadow PM, et al. Carcinoma de células renales en el complejo de esclerosis tuberosa. Soy J Surg Pathol. 2014;38:895–909.

92. Giannikou K, Malinowska IA, Pugh TJ, et al. La secuenciación del exoma completo identifica la pérdida bialélica de TSC1/TSC2 como el principal y suficiente evento conductor para el desarrollo del angiomiolipoma renal. PLoS Genet. 2016;12: e1006242.

93. Tyburczy ME, Jozwiak S, Malinowska IA, et al. Una lluvia de eventos de segundo golpe como la causa del carcinoma multifocal de células renales en el complejo de esclerosis tuberosa. Hum Mol Genet. 2015; 24: 1836–1842.

94. Shah A, Lal P, Torrens E, et al. quístico adquiridoriñónEl carcinoma de células renales asociado a la enfermedad (ACKD-RCC) alberga mutaciones recurrentes en los genes KMT2C y TSC2. Soy J Surg Pathol. 2020;44:1479–1486.

95. Kingswood JC, Bissler JJ, Budde K, et al. Revisión de las guías renales para la esclerosis tuberosa de la conferencia de consenso de 2012: datos actuales y estudio futuro. Nefrona. 2016;134:51–58.

96. Rouviere O, Nivet H, Grenier N, et al.Riñóndaño debido al complejo de esclerosis tuberosa: recomendaciones de manejo. Diagnóstico de imágenes de Interv. 2013;94:225–237.

97. Rakowski SK, Winterkorn EB, Paul E, et al. Manifestaciones renales del complejo de esclerosis tuberosa: incidencia, pronóstico y factores predictivos.RiñónEn t. 2006;70:1777–1782.

98. Pleniceanu O, Omer D, Azaria E, et al. La inhibición de mTORC1 es un tratamiento eficaz para el angiomiolipoma renal esporádico.RiñónRep. Internacional 2018;3: 155–159.

99. Kingswood JC, Belousova E, Benedik MP, et al. Manifestaciones renales del complejo de esclerosis tuberosa: hallazgos clave del análisis final del estudio TOSCA centrado principalmente en los angiomiolipomas renales. Neurol frontal. 2020;11:972.

100. Schmidt L, Duh FM, Chen F, et al. Mutaciones germinales y somáticas en el dominio tirosina quinasa del protooncogén MET en carcinomas renales papilares. Nat Genet. 1997; 16:68–73.

101.Linehan WM, Spellman PT, Ricketts CJ, et al. Caracterización molecular integral del carcinoma papilar de células renales. N Engl J Med. 2016;374:135–145.

102. Gui Y, Lu Q, Gu M, et al. El eje mTOR/PPARgamma/HGF de fibroblastos protege contra la muerte celular tubular y lalesión renal. La muerte celular difiere. 2019;26:2774–2789.

103. Cho JH, Patel B, Bonala S, et al. Notch transactiva Rheb para mantener la multipotencia de las células nulas de TSC. Nat Comun. 2017;8:1848.

104. Gonçalves AF, Adlesic M, Brandt S, et al. Evidencia de células madre neoplásicas de angiomiolipoma renal derivadas de células epiteliales renales. Nat Comun. 2017;8:1466.

105. Young MD, Mitchell TJ, Vieira Braga FA, et al. transcriptomas unicelulares de humanosriñonesrevelar la identidad celular de los tumores renales. Ciencias. 2018;361:594–599.

106. Maeshima A, Yamashita S, Nojima Y. Identificación de células tubulares similares a progenitores renales que participan en los procesos de regeneración delriñón. J Am Soc Nephrol. 2003;14:3138–3146.

107. Smeets B, Kuppe C, Sicking EM, et al. Las células epiteliales parietales participan en la formación de lesiones escleróticas en la glomeruloesclerosis segmentaria focal. J Am Soc Nephrol. 2011;22:1262–1274.

108. Angelotti ML, Ronconi E, Ballerini L, et al. Caracterización de progenitores renales comprometidos con el linaje tubular y su potencial regenerativo en la lesión tubular renal. Células madre. 2012;30:1714–1725.

109. Lasagni L, Angelotti ML, Ronconi E, et al. La regeneración de podocitos impulsada por progenitores renales determina la remisión de la enfermedad glomerular y puede mejorarse farmacológicamente. Stem Cell Rep. 2015;5:248–263.

110. El-Dahr SS, Li Y, Liu J, et al. p63 Las células de la punta de la yema ureteral son progenitoras de las células intercaladas. Perspectiva de la JCI. 2017;2:e89996.

111. Lazzeri E, Angelotti ML, Emparejado A, et al. La hipertrofia de células tubulares relacionadas con el endociclo y la proliferación de progenitores recuperan la función renal después de unlesión renal. Nat Comun. 2018;9:1344.

112.Lindgren D, Bostrom AK, Nilsson K, et al. Aislamiento y caracterización de células progenitoras de túbulos proximales renales humanos. Soy J Pathol. 2011; 178: 828–837.

113. Sabrina C, Netti GS, Mazzinghi B, et al. Aislamiento y caracterización de células progenitoras multipotentes de la cápsula de Bowman de humanos adultosriñones. J Am Soc Nephrol. 2006;17:2443–2456.

114. Romagnani P. ¿Hacia la identificación de un "sistema hemopoyético"? Células madre. 2009;27:2247–2253.

115. Emparejado AJ, Melica ME, Molli A, et al. Mecanismos moleculares de regulación de progenitores renales: ¿cuántas piezas en el rompecabezas? Células. 2021;10:59.

116.Bonventre JV. Desdiferenciación y proliferación de células epiteliales supervivientes en insuficiencia renal aguda. J Am Soc Nephrol. 2003;14(suplemento 1):S55–S61.

117. Kusaba T, Lalli M, Karmann R, et al. DiferenciadoriñónLas células epiteliales reparan el túbulo proximal lesionado. Proc Natl Acad Sci US A. 2014;111:1527– 1532.

118. Kang HM, Huang S, Reidy K, et al. Las células progenitoras Sox9-positivas desempeñan un papel clave en la regeneración del epitelio del túbulo renal en ratones. Representante celular 2016;14:861–871.

119. Rinkevich Y, Montoro DT, Contreras-Trujillo H, et al. El análisis clonal in vivo revela características progenitoras restringidas al linaje en mamíferosriñóndesarrollo, mantenimiento y regeneración. Representante celular 2014;7:1270–1283.

120. Lasagni L, Ballerini L, Angelotti ML, et al. La activación de Notch regula diferencialmente la proliferación y diferenciación de progenitores renales hacia el linaje de podocitos en trastornos glomerulares. Células madre. 2010;28:1674–1685.

121. Sallustio F, De Benedictis L, Castellano G, et al. TLR2 desempeña un papel en la activación de células madre/progenitoras renales residentes humanas. FASEB J. 2010;24:514–525.

122. Sotiriou D, Fuchs Y. Una cuestión de vida o muerte: supervivencia de células madre en la regeneración de tejidos y formación de tumores. Nat Rev Cáncer. 2018;18: 187–201.

123. Franco I, Helgadottir HT, Moggio A, et al. La secuenciación del ADN del genoma completo proporciona un atlas de mutagénesis somática en células humanas sanas e identifica un tipo de célula propensa a tumores. Genoma Biol. 2019;20:285.

124. Roos WP, Thomas AD, Kaina B. Daño en el ADN y el equilibrio entre la supervivencia y la muerte en la biología del cáncer. Nat Rev Cáncer. 2016;16:20–33.

125. Kim HS, Kim YJ, Seo YR. Una descripción general de los metales pesados ​​cancerígenos: mecanismo de toxicidad molecular y prevención. J cáncer anterior. 2015; 20: 232–240.

126.Chappell JC, Payne LB, Rathmell WK. Hipoxia, angiogénesis y metabolismo en enfermedades hereditarias.riñóncánceres J Clin Invest. 2019;129: 442–451.

127.Welch WJ. Oxígeno intrarrenal e hipertensión. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2006;33:1002–1005.

128. Eckardt KU, Bernhardt WM, Weidemann A, et al. Papel de la hipoxia en la patogénesis de la enfermedad renal.RiñónSupl. 2005;(99): S46–S51.

129. Schietke RE, Hackenbeck T, Tran M, et al. La expresión de HIF tubular renal-2alfa requiere la inactivación de VHL y causa fibrosis y quistes. Más uno. 2012;7:e31034.

130. Sobczak P, Brodziak A, Khan MI, et al. Elección del modelo animal adecuado para la investigación del cáncer renal. Transl Oncol. 2020;13:100745.

131. Lehmann H, Vicari D, Wild PJ, et al. La eliminación combinada de Vhl y Kif3a acelera la formación de quistes renales. J Am Soc Nephrol. 2015;26:2778–2788.

132. Patel V, Li L, Cobo-Stark P, et al. Agudolesión renaly la polaridad celular plana aberrante induce la formación de quistes en ratones que carecen de cilios renales. Hum Mol Genet. 2008;17:1578–1590.

133.Labochka D, Moszczuk B, Kukwa W, et al. Mecanismos a través de los cuales la diabetes mellitus influye en el desarrollo y tratamiento del carcinoma de células renales: una revisión de la literatura. Int J Mol Med. 2016;38:1887–1894.

134.Anders HJ, Huber TB, Isermann B, et al. ERC en diabetes: diabéticoriñónenfermedad versus no diabéticoriñónenfermedad. Nat Rev Nephrol. 2018;14:361– 377.

135.Guo H, German P, Bai S, et al. La vía PI3K/AKT y el carcinoma de células renales. J Genet Genómica. 2015;42:343–353.

136.Meisel CT, Porcheri C, Mitsiadis TA. Células madre cancerosas, quo Vadis? la vía de señalización Notch en la iniciación y progresión tumoral. Células. 2020;9:1879.

137. Charnley M, Ludford-Menting M, Pham K, Russell SM. Un nuevo papel para Notch en el control de la polaridad y la división celular asimétrica de las células T en desarrollo. Ciencia celular J. 2019;133:jcs235358.

138. Regan JL, Sourisseau T, Soady K, et al. La quinasa Aurora A regula el destino de las células epiteliales mamarias al determinar la orientación del huso mitótico de una manera dependiente de Notch. Representante celular 2013;4:110–123.

139. Surendran K, Selassie M, Liapis H, et al. La señalización reducida de Notch conduce a quistes renales y microadenomas papilares. J Am Soc Nephrol. 2010; 21: 819–832.

140. Seeger-Nukpezah T, Geynisman DM, Nikonova AS, et al. Las características del cáncer: relevancia para la patogenia de la enfermedad poliquísticariñónenfermedad. Nat Rev Nephrol. 2015;11:515–534.

141. Habig S, Bartram MP, Muller RU, et al. NPHP4, una proteína asociada a los cilios, regula negativamente la vía Hippo. J Cell Biol. 2011; 193: 633–642.

142. Angora S, Overstreet JM, Falke LL, et al. La desregulación de la vía Hippo-TAZ durante la lesión renal confiere un fenotipo fibrótico desadaptativo. FASEB J. 2018;32:2644–2657.

143.Zaytseva YY, Valentino JD, Gulhati P, et al. Inhibidores de mTOR en la terapia del cáncer. Cáncer Lett. 2012;319:1–7.

144. Wander SA, Hennessy BT, Slingerland JM. Inhibidores de mTOR de próxima generación en oncología clínica: cómo la complejidad de la vía informa la estrategia terapéutica. J Clin Invest. 2011;121:1231–1241.

145. Matsuura K, Nakada C, Maschio M, et al. La regulación a la baja de SAV1 juega un papel en la patogénesis del carcinoma de células renales de células claras de alto grado. Cáncer BMC. 2011;11:523.

146.Lee S, Karas PJ, Hadley CC, et al. El papel de la pérdida de Merlin/NF2 en la biología del meningioma. Cánceres (Basilea). 2019;11:1633–1646.

147. Kai T, Tsukamoto Y, Hijiya N, et al.RiñónLa eliminación específica de Sav1 en el ratón promueve la hiperproliferación del epitelio tubular renal a través de la supresión de la vía Hippo. J. Pathol. 2016;239:97–108.

148. Akatsuka S, Yamashita Y, Ohara H, et al. El cáncer inducido por la reacción de Fenton en ratas de tipo salvaje recapitula las alteraciones genómicas observadas en el cáncer humano. Más uno. 2012;7:e43403.

149. Nair SS, Kumar R. Remodelación de la cromatina en el cáncer: una puerta de entrada para regular la transcripción de genes. Mol Oncol. 2012;6:611–619.

150.Le VH, Hsieh JJ. Genómica y genética del carcinoma de células renales de células claras: una mini revisión. J Transl Genet Genom. 2018; 2:17.

151. Liao L, Testa JR, Yang H. Los roles de los remodeladores de cromatina y los modificadores epigenéticos enriñóncáncer. Geneta del cáncer. 2015;208:206–214.

152. Ricketts CJ, De Cubas AA, Fan H, et al. El Atlas del genoma del cáncer caracterización molecular integral del carcinoma de células renales. Representante celular 2018;23:313–326.e315.

153. Emparejado AJ, Sisti A, Romagnani P. Células madre del cáncer renal: caracterización y terapias dirigidas. Células Madre Int. 2016;2016: 8342625.

154. Usher-Smith J, Simmons RK, Rossi SH, et al. Evidencia actual sobre la detección del cáncer renal. Nat RevUrol. 2020;17:637–642.

155.Eble JN, Togashi K, Pisani P. Carcinoma de células renales. En: Eble JN, Sauter G, Epstein JI, Sesterhenn IA, eds. Clasificación de tumores de la Organización Mundial de la Salud: patología y genética de los tumores del sistema urinario y los órganos genitales masculinos. Lyon, Francia: Prensa de la IARC; 2004: 110–123.

156. Hoste EA, Clermont G, Kersten A, et al. Criterios RIFLE para agudolesión renalestán asociados con la mortalidad hospitalaria en pacientes críticos: un análisis de cohortes. Cuidado crítico. 2006;10:R73.

157. Sobczuk P, Szczylik C, Porta C, et al. Desregulación del sistema renina angiotensina como factor de riesgo de cáncer renal. Oncol Lett. 2017;14:5059–5068.