Implicaciones potenciales de la quercetina en enfermedades autoinmunes

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Las enfermedades autoinmunes son un problema de salud mundial con tasas crecientes de morbilidad y se caracterizan por el colapso y la desregulación del sistema inmunológico. Aunque su etiología y patogenia siguen sin estar claras, la aplicación de suplementos dietéticos está aumentando gradualmente en pacientes con enfermedades autoinmunes, principalmente debido a sus efectos positivos, relativa seguridad y bajo costo. La quercetina es un flavonoide natural que está ampliamente presente en frutas, hierbas y verduras. Se ha demostrado que tiene una amplia gama de efectos beneficiosos y actividades biológicas, que incluyenanti inflamatorio, antioxidantey neuroprotección. En varios estudios recientes, se ha informado que la quercetina ha atenuado la artritis reumatoide, la enfermedad inflamatoria intestinal, la esclerosis múltiple y el lupus eritematoso sistémico en humanos o modelos animales. Esta revisión resume la evidencia de la aplicación farmacológica de la quercetina para enfermedades autoinmunes, lo que respalda la opinión de que la quercetina puede ser útil para su prevención y tratamiento.

Palabras clave:enfermedades autoinmunes, quercetina, artritis reumatoide, inflamación, estrés oxidativo

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Introducción

Las enfermedades autoinmunes son un grupo heterogéneo de trastornos caracterizados por síndromes sistémicos, en los que las respuestas inmunitarias adaptativas autorreactivas contribuyen al daño inmunitario en células y órganos (1). La patogenia y la etiología de estas enfermedades no están del todo claras, pero se considera que una interacción compleja de riesgo genético, factores ambientales, factores mentales y eventos estocásticos altera el equilibrio de la tolerancia inmunológica y la autoinmunidad (2, 3). El polifenol quercetina (3,3',4',5,7-pentahidroxiflavona) es un flavonoide dietético que se encuentra comúnmente en vegetales (espárragos), frutas (manzanas, alcaparras, chokeberries, arándanos) y hierbas medicinales que incluyen apio de monte, eneldo, cilantro y hojas de rábano (4-6). Muchos estudios anteriores han demostrado que las dosis adecuadas de quercetina tienen una variedad de actividades biológicas y efectos neuroprotectores, antialérgicos, antioxidantes, antiinflamatorios, inmunomoduladores, antimicrobianos y antitumorales (7-12). Varios estudios científicos en curso están investigando el uso de productos naturales para desarrollar medicamentos para tratar enfermedades autoinmunes. La quercetina puede ser útil como suplemento dietético para prevenir o tratar enfermedades autoinmunes.

En el presente manuscrito, resumiremos los efectos protectores de la quercetina en múltiples enfermedades autoinmunes y evaluaremos los mecanismos moleculares de la quercetina que pueden modular las respuestas inmunitarias.

ACTIVIDAD BIOLÓGICA Y FUNCIONES DE LA QUERCETINA

En los suplementos dietéticos, las dosis diarias de quercetina suelen oscilar entre 1 y 250 mg (13). Después de la ingestión, la quercetina puede combinarse con proteínas salivales para formar agregados binarios de proteína-quercetina solubles (14). Al llegar al intestino delgado, la quercetina es desglicosilada por la lactasa florizina hidrolasa para producir aglicona de quercetina.bienfaits de cistancheEn el ciego y el colon, los glucósidos de quercetina pueden tomarse directamente a través del transportador de glucosa dependiente de sodio-1 o secretarse en la luz a través de la proteína 2 de resistencia a múltiples fármacos (15). La quercetina se puede absorber en las células epiteliales a través de una dispersión dependiente de la lipofilia. Antes de ingresar al sistema circulatorio, la mayor parte de la quercetina ingerida desde la cavidad intestinal se convierte en metabolitos conjugados (16). Aproximadamente el 60 por ciento -81 por ciento de la quercetina se canaliza al hígado a través del epitelio, donde se metaboliza y se convierte en una forma biodisponible (17). La mayor parte de la quercetina y sus metabolitos se excretan a través de los intestinos, pero los riñones excretan pequeñas cantidades en la orina (18). Estudios recientes sugieren que la microbiota intestinal participa en la producción de glucosidasas y enzimas que convierten la quercetina en moléculas más fácilmente absorbibles (19,20). Evidentemente, la quercetina se puede metabolizar como derivados glucuronizados, metilados y sulfatados, como el ácido homoprocatequiico, el ácido protocatequiico y el ácido 4-hidroxibenzoico (21).

Cistanche puede mejorar la inmunidad

Según se informa, la quercetina ejerce poderosos efectos antiinflamatorios, principalmente a través de la inhibición de la producción de citocinas, la reducción de la expresión de ciclooxigenasa y lipoxigenasa y el mantenimiento de la estabilidad de los mastocitos (22-24). Según se informa, puede reducir la inflamación inducida por Streptococcus suis al inhibir la activación de la proteína quinasa activada por mitógeno p38, las quinasas relacionadas con señales extracelulares (ERK1/2) y el factor nuclear kappa B (NF-KB). También puede reducir la producción de citocinas proinflamatorias como el factor de necrosis tumoral (TNF)-a, la interleucina (IL)-1 e IL-6 (25). En un estudio, el tratamiento con quercetina a una dosis de 25 mg/kg en ratas diabéticas redujo la producción de prostaglandina E-2, IL-1 y leucotrieno B-4, promoviendo la cicatrización de heridas en ratas (26). De manera similar, la quercetina inhibió la producción de TNF-, IL-6 e IL-1 en células U937 mononucleares humanas activadas por lipopolisacáridos (27). La quercetina (10 ug/ mL)(28), en células RAW264.7 tratadas con lipopolisacárido, la quercetina inhibió la producción de TNF-o. y óxido nítrico sintasa (iNOS), y la fosforilación y activación de la quinasa N-terminal Jun/proteína quinasa activada por estrés. Además, la quercetina suprimió la translocación de NF-KB, AP-1 y la unión de NF-KB-DNA y la transcripción del gen informador (29). Según se informa, puede proteger a las células endoteliales de la vena umbilical humana de la inflamación inducida por H2O2, que está mediada por la regulación a la baja de las moléculas de adhesión de células vasculares 1 y CD80 (30). Además de inhibir las citoquinas proinflamatorias como TNF-a, IL-1 e IL-6, la quercetina también promueve la secreción de citoquinas antiinflamatorias como IL-10 (31) .

La excelente actividad antioxidante de la quercetina se ejerce principalmente a través de los efectos sobre la actividad del glutatión, las enzimas y las especies reactivas de oxígeno (ROS), y la regulación de las vías de transducción de señales, como la hemooxigenasa 1/factor nuclear eritroide 2-factor relacionado (Nrf2 ), proteína quinasa activada por mitógeno, receptor tipo toll 4/fosfatidilinositol-3-quinasa y proteína quinasa activada por monofosfato de adenosina 5' (32). La quercetina puede reducir el hierro de alta valencia, lo que inhibe la oxidación de lípidos y apaga las ERO, lo que ayuda a suprimir la inflamación y prevenir enfermedades relacionadas (33).colesterol cistancheKalantari et al. (34) informaron que la quercetina alivió significativamente el daño hepático en ratones al suprimir los radicales libres y aumentar los niveles de enzimas antioxidantes, incluida la glutatión peroxidasa, la superóxido dismutasa y la catalasa. En otro estudio, una matriz de nanocelulosa recubierta de quercetina tuvo una fuerte actividad antioxidante(35). Bai et al. (36) formularon películas compuestas de carboximetilquitosano-quercetina que exhibieron capacidad antioxidante de manera sostenida en alimentos acuosos y lipídicos. Por último, se ha informado que la quercetina tiene efectos neuroprotectores y actividad anticancerígena.

La quercetina se ha sometido a ensayos clínicos y, hasta la fecha, no se han observado efectos secundarios o toxicidad significativos en humanos. Los efectos inhibitorios de la quercetina sobre la inflamación se han observado en estudios clínicos, ya que tiene la capacidad de suprimir múltiples tipos de cáncer(37). Se deben realizar más estudios clínicos para confirmar los efectos de la quercetina en las enfermedades autoinmunes y caracterizar mejor los mecanismos potenciales de estos efectos beneficiosos.

QUERCETINA Y ENFERMEDADES AUTOINMUNE Artritis reumatoide

La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad autoinflamatoria crónica sistémica. Los principales síntomas clínicos son la sinovitis y la destrucción progresiva de múltiples articulaciones, lo que puede conducir a la deformidad y disfunción articular. También puede causar daños en varios sistemas y, en casos graves, la muerte prematura. En un estudio clínico aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, la quercetina alivió significativamente la rigidez y el dolor matutinos en pacientes con AR (38). En ese estudio, las puntuaciones DAS 28 y HAQ de pacientes con AR en un grupo de quercetina fueron más bajas que las de un grupo de placebo. En estudios in vivo (39-41), la quercetina redujo los puntajes artríticos y mejoró los síntomas significativamente en ratones con AR mediante la inhibición de la infiltración de neutrófilos y la reducción de los niveles de citocinas proinflamatorias como el interferón y, TNF-, proteína quimiotáctica de monocitos 1, IL -6 e IL-17. También inhibió la formación de trampas extracelulares de neutrófilos al suprimir la autofagia (42). En otro estudio, en un modelo de artritis murina, el tratamiento con quercetina redujo la IL-1 y el TNF-o. y niveles inhibidos de pre-pro-endotelina 1 y ciclooxigenasa 2 ARNm al inhibir la activación de NF-KB y la señalización de hemo oxigenasa 1/Nrf2 (43). Yang et al.(4) descubrieron que la quercetina atenuaba la artritis inducida por colágeno al regular el equilibrio Th17/Treg, aumentar la expresión de la hemooxigenasa 1 e inhibir la activación del inflamasoma NLRP3. Sacco et al.(45) informaron que la quercetina protegía contra el daño articular al revertir los efectos nocivos de la artritis en ratas inducida por el adyuvante completo de Freund. En ese estudio, los efectos protectores estuvieron estrechamente asociados con reducciones en la aspartato aminotransferasa, ROS y sustancias reactivas al ácido tiobarbitúrico, un aumento en la actividad de la catalasa y reducciones en el daño al ADN y la fragmentación del ADN de doble cadena.

La migración aberrante, la proliferación y la invasión de sinoviocitos similares a fibroblastos (FLS) se consideran partes importantes de la etiopatogenia de la AR. In vitro, la quercetina inhibió significativamente la migración y la invasión de FLS y redujo los niveles de actina F. También aumentó el nivel de miR-146a pero inhibió la expresión del factor de transcripción GATA 6 en FLSs(46). Kim et al.(47) informaron que la quercetina redujo esta diferenciación de osteoclastos cuando se cultivaron monocitos CD14* con células Th17 o RA-FLS preestimuladas con IL-17-, y redujo el activador del receptor del factor nuclear inducido por IL-17- Los niveles de ligando kappa-B (RANKL) en RA-FLS e inhibieron la activación del objetivo de rapamicina en mamíferos. Muchos estudios indican que la quercetina puede inhibir la generación de células similares a los osteoclastos, la depresión de la resorción ósea y la formación del anillo de actina F en células RAW264.7, macrófagos de médula ósea y células mononucleares de sangre periférica humana pretratadas con RANKL o colonia de macrófagos -factor estimulante (48-52). Estos resultados sugieren que la quercetina puede desempeñar un papel en la protección contra la destrucción ósea artrítica.

La AR afecta los tejidos y órganos extraarticulares, incluidos los vasos sanguíneos, los sistemas nervioso y gastrointestinal, el corazón, los pulmones y los riñones. En un modelo de artritis inducida por adyuvante establecido en ratas, Piovezana Bossolani et al. (53) detectaron efectos neurodegenerativos en el sistema nervioso entérico del yeyuno e inflamación en la mucosa intestinal. El tratamiento con quercetina sola revirtió hasta cierto punto los efectos neurodegenerativos antes mencionados, posiblemente debido a sus capacidades antiinflamatorias, antioxidantes, antiartríticas y neuroprotectoras.

Enfermedad inflamatoria intestinal

La enfermedad inflamatoria intestinal (EII) abarca un grupo de condiciones poligénicas complicadas y multifactoriales, que comprenden principalmente la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn. Se caracteriza por una inflamación crónica, progresiva y recurrente en el tracto gastrointestinal, lo que aumenta el riesgo de cáncer asociado a la colitis. Se ha demostrado que la quercetina es un potente compuesto antiinflamatorio en una variedad de modelos de bioensayos in vitro e in vivo, pero la quercetina oral no ha mostrado los efectos deseados en un modelo de colitis (54, 55). Esto podría deberse en parte a que se absorbe en el tracto gastrointestinal superior y, por lo tanto, no llega al tracto gastrointestinal inferior. El rápido metabolismo de la quercetina es una desventaja con respecto al tratamiento de la EII a menos que el flavonoide se introduzca en su forma glicosilada, la más común de las cuales es el compuesto rutina. Solo aproximadamente el 10 por ciento de la rutina ingerida por vía oral generalmente puede atravesar las células epiteliales, el resto se convierte en derivados de sulfato y glucurónido por la microbiota intestinal para generar quercetina (56). Aunque la rutina puede tener efectos directos en el tratamiento de la EII, es razonable suponer que su actividad farmacológica y sus efectos se ejercen a través de la conversión a la aglicona bioactiva, quercetina (57). La rutina es hidrolizada por las bacterias intestinales en el colon parasintetizar quercetina, por lo que puede actuar como un profármaco siendo la quercetina el componente activo. Se ha demostrado que la rutina tiene efectos potentes in vivo (58).

En un modelo de rata con colitis inflamatoria inducida por ácido trinitrobenceno sulfónico, la administración oral de 10 o 25 mg/kg de rutina redujo el daño colónico (59). En un modelo de ratón con colitis inducida por dextrano sulfato de sodio (DSS), la rutina tuvo un papel positivo en controlando la inflamación colónica y la progresión de la enfermedad, así como en la reducción de óxido nítrico, iNOS, ciclooxigenasa 2 y prostaglandina E2(60). Máscaraque et al. (61) informó que la rutina (57 mg/kg/día por vía oral) mejoró significativamente la colitis por transferencia de células T CD4 más CD62L más en ratones, pero la quercetina no tuvo efectos evidentes. Rutin también mostró resultados prometedores en el modelo de rata de colitis inducida por ácido acético, en el que el pretratamiento (25 y 100 mg/kg) resultó en mejoras significativas en los indicadores inflamatorios (62). En estudios recientes, la quercetina alivió la colitis inducida por DSS al fortalecer la integridad intestinal y la capacidad antioxidante del hígado, regula las vías ERK1/2-FKBP y RXR-STAT3 (63), aumenta los niveles de glutatión en suero e inhibe el estrés oxidativo en un modelo celular Caco-2 inducido por H2O2(64). La suplementación dietética con 30 mg/kg de quercetina ejerce efectos terapéuticos en un modelo de colitis inducida por Citrobacter rodentium en ratones C57BL/6, en parte debido a su capacidad para atenuar las citocinas proinflamatorias y regular la microbiota intestinal (65). Ju et al. (66) informaron que la quercetina podría mejorar la colitis inducida por DSS y especularon que esto probablemente se debió a la modulación de los efectos antiinflamatorios de los macrófagos a través de la vía dependiente de la hemooxigenasa 1-.

Cierta evidencia sugiere que la glicosilación de la quercetina, como lo demuestra la rutina, es una característica estructural importante de los flavonoides con respecto a su eficacia contra la EII. La desglicosilación de los flavonoides en el intestino delgado es inducida por las glucosidasas epiteliales y la microflora del colon, lo que da como resultado la producción de agliconas bioactivas como la quercetina (67). La quercetina y sus glucósidos, que son comunes en la sangre en productos conjugados, deben diseñarse de tal manera que después de la absorción liberen quercetina activa con un patrón específico en el colon. Se han realizado varios experimentos de formulaciones en los últimos años para abordar este problema y mejorar la eficacia farmacológica de la quercetina. La administración oral de microcápsulas cargadas con quercetina generadas con un polímero de pectina/caseína atenuó el daño macroscópico y el edema, redujo el reclutamiento de neutrófilos y redujo los niveles de IL-1 e IL-33 en los tejidos del colon de ratones con acético colitis inducida por ácido (68). Shen et al. (69) diseñaron una micela de profármaco de respuesta dual que constaba de quercetina y el glicol quitosano biocompatible, que tendía a acumularse en los sitios de inflamación intestinal y exhibió una mejor eficacia terapéutica que los fármacos libres quercetina y mesalazina en un modelo de colitis en ratones.

En general, la evidencia disponible sugiere la eficacia de las formas glicosiladas de quercetina ingeridas por vía oral, como la rutina, o la quercetina administrada a través de transportadores de fármacos para el SII. La sulfasalazina, un fármaco común de aminosalicilato, también funciona a través de la interacción con la microbiota del colon, lo que da como resultado la liberación de fracciones activas en el sitio de la EII. Desafortunadamente, sin embargo, el fragmento no farmacológicamente activo de sulfadiazina que se escinde durante este proceso tiene efectos secundarios sistémicos. Los principales fármacos utilizados actualmente para tratar la EII, como los 5-aminosalicilatos, los corticosteroides, los agentes inmunomodificadores y los agentes biológicos, han mostrado desventajas que incluyen pérdida de eficacia, costos sustanciales y falta de disponibilidad de formulaciones diseñadas para administración oral. La quercetina es uno de los flavonoides naturales más abundantes y tiene un potencial terapéutico prometedor para el tratamiento de la EII. La rutina oral que conduce a la liberación de la biomolécula activa quercetina en el sitio de la inflamación puede ser una terapia eficaz para la EII.

Esclerosis múltiple

La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad inflamatoria autoinmune del sistema nervioso central caracterizada por una extensa desmielinización y neurodegeneración debido a la activación de la glía, muerte de oligodendrocitos y agotamiento de axones. En un estudio in vitro realizado con células mononucleares de sangre periférica de pacientes con EM, el tratamiento con quercetina redujo su proliferación y moduló los niveles de IL-1, metaloproteinasa de matriz 9 y TNF-a en sobrenadantes de cultivos celulares (70). La activación microglial crónica puede resultar en la producción de mediadores inflamatorios y neurotóxicos, incluidos el óxido nítrico, iNOS y ROS, que están estrechamente relacionados con la patogénesis y el desarrollo de la EM (71). El compuesto 3'-O-(3-cloropivaloil) quercetina redujo la expresión de iNOS en la microglía BV-2 activada por lipopolisacárido e inhibió la activación de NF-KB (72). En un estudio con ratones en el que se utilizó encefalomielitis alérgica experimental, un trastorno desmielinizante inflamatorio mediado por células que es el modelo autoinmunitario más utilizado de la EM, el tratamiento con quercetina inhibió la activación de JAK2, TYK2, STAT3 y STAT4 inducida por IL-12- , así como La diferenciación (73). Los mastocitos están involucrados en procesos inflamatorios y respuestas alérgicas en las que la estimulación inmunológica provoca la producción de mediadores inflamatorios. Se ha sugerido que los mastocitos son la puerta inmunitaria del cerebro y probablemente estén asociados con procesos neuropatológicos, incluida la EM (74). La quercetina se ha asociado con reducciones en la liberación de triptasa e IL-6, y con la inhibición del ARNm de la histidina descarboxilasa de los mastocitos humanos (75). La quercetina puede ser útil en el tratamiento complementario de la EM.

Otras enfermedades autoinmunes

El lupus eritematoso sistémico es un trastorno caracterizado por inflamación inmunomediada y sobreproducción de autoanticuerpos. La quercitrina atenuó los síntomas de la nefritis lúpica en un modelo de ratón con lupus eritematoso sistémico, en parte mediante la inhibición de la activación de las células T CD4 más y las reacciones inflamatorias de los macrófagos (76). La enfermedad de Graves es el trastorno tiroideo autoinmune más común asociado con el hipertiroidismo. Según se informa, la quercetina puede inhibir el daño del ADN al modular el estrés oxidativo en los linfocitos de pacientes con enfermedad de Graves in vitro (77). La dermatitis atópica es una enfermedad autoinmune e inflamatoria de la piel caracterizada por lesiones cutáneas que presentan infiltración por mastocitos, eosinófilos y macrófagos. En un modelo de ratón con dermatitis atópica, el tratamiento con quercetina redujo las concentraciones de TNF-a, CCL17, IL-4, IL-6 e IFN-y en los tejidos de la piel(78), reguló a la baja HMGB1, RAGE , p-NF-KB y niveles de ERK1/2, y Nrf2 regulado al alza (79, 80).

CONCLUSIÓN

Las enfermedades autoinmunes son afecciones sistémicas que son difíciles de curar y los pacientes a menudo requieren un tratamiento a largo plazo. El desarrollo y la patogénesis de las enfermedades autoinmunes involucran múltiples asociaciones y factores que interactúan. Es probable que la diversidad y complejidad de las asociaciones entre los componentes involucrados limiten los efectos de las terapias y contribuyan a los efectos secundarios adversos. La quercetina posee actividades antiinflamatorias, antioxidantes, neuroprotectoras y antialérgicas, así como la capacidad de interactuar con múltiples moléculas y dianas (Figura 1). Además, los tratamientos que implican dosis apreciables de quercetina han sido evidentemente poco tóxicos o no tóxicos. Se espera que la quercetina se convierta en una oportunidad potencial y un complemento para el tratamiento y la prevención de enfermedades autoinmunes. Sin embargo, es particularmente importante ya que hasta el momento no hay evidencia de que la quercetina pueda reducir la morbilidad y mortalidad de las enfermedades autoinmunes. Los efectos directos de la quercetina sobre el desequilibrio inmunitario de los pacientes aún no están confirmados. Todavía faltan más estudios clínicos, la mayoría de los mecanismos subyacentes se han informado en modelos animales y deben demostrarse para su aplicación farmacológica. Es necesario estudiarlo a fondo con respecto a dosis altas para detectar posibles efectos secundarios indeseables. Solo los ensayos controlados aleatorios bien diseñados con muestras de gran tamaño revelarán la bioseguridad y la eficacia de estas aplicaciones actualmente experimentales. Debido a su pobre solubilidad acuosa, alta tasa metabólica, pobre biodisponibilidad oral y absorción, y rápido aclaramiento corporal, su aplicación es limitada. También es necesario un mejor conocimiento sobre la farmacodinámica, la farmacocinética y la biodisponibilidad mejorada de la quercetina. En vista de las direcciones y prioridades futuras, sugerimos algunas recomendaciones de protocolo para futuros estudios. Los académicos pueden explorar diferentes vías de administración bajo las diferentes condiciones médicas de diferentes enfermedades, como la inyección local para efectos antiinflamatorios en la AR. En estudios in vitro, los cocultivos tridimensionales de diferentes células que son responsables de una enfermedad pueden imitar el microambiente. Por ejemplo, las células sinoviales de fibroblastos, los osteoblastos y los osteoclastos se pueden utilizar en los estudios de la AR, y las células epiteliales intestinales y los fibroblastos se pueden adoptar en los estudios de la EII. Finalmente, es valioso para aumentar la solubilidad, la biodisponibilidad y la especificidad de destino de la quercetina dentro del cuerpo humano. La investigación de compuestos estructuralmente relevantes de quercetina presenta un tema novedoso para futuros experimentos.

Este artículo está extraído de Frontiers in Immunology|www.frontiersin.org