Posibles mecanismos moleculares de la fatiga crónica en la COVID de larga duración y otras enfermedades virales, parte 2

COVID de larga duración y fatiga crónica

Cistanche puede actuar como antifatiga y potenciador de la resistencia, y estudios experimentales han demostrado que la decocción de Cistanche tubulosa podría proteger eficazmente los hepatocitos hepáticos y las células endoteliales dañadas en ratones nadadores que soportan peso, regular positivamente la expresión de NOS3 y promover el glucógeno hepático. síntesis, ejerciendo así eficacia antifatiga. El extracto de Cistanche tubulosa rico en glucósidos feniletanoides podría reducir significativamente los niveles séricos de creatina quinasa, lactato deshidrogenasa y lactato, y aumentar los niveles de hemoglobina (HB) y glucosa en ratones ICR, y esto podría desempeñar un papel antifatiga al disminuir el daño muscular. y retrasar el enriquecimiento de ácido láctico para el almacenamiento de energía en ratones. Las tabletas compuestas de Cistanche Tubulosa prolongaron significativamente el tiempo de natación con carga de peso, aumentaron la reserva de glucógeno hepático y disminuyeron el nivel de urea sérica después del ejercicio en ratones, mostrando su efecto antifatiga. La decocción de Cistanchis puede mejorar la resistencia y acelerar la eliminación de la fatiga en ratones que hacen ejercicio, y también puede reducir la elevación de la creatina quinasa sérica después del ejercicio de carga y mantener normal la ultraestructura del músculo esquelético de los ratones después del ejercicio, lo que indica que tiene los efectos. de potenciación de la fuerza física y antifatiga. Cistanchis también prolongó significativamente el tiempo de supervivencia de los ratones envenenados con nitritos y mejoró la tolerancia contra la hipoxia y la fatiga.

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Según nuestra experiencia de investigación actual [126], lidiar con el virus SARS-CoV-2 en el laboratorio es una experiencia excepcionalmente desafiante y única en comparación con otros virus de ARN similares. Mecanismos potenciales como el aumento de la transmisibilidad [127], el escape inmunológico [128], el fracaso diagnóstico [129] y la reducción de la eficacia de las vacunas han dado lugar al desarrollo de nuevas variantes [130] que contienen mutaciones bastante significativas en sus cuatro dominios proteicos. espiga (S), envoltura (E), membrana (M) y nucleocápside (N). Se ha demostrado que las mutaciones en estos dominios proteicos alteran la infectividad y transmisibilidad de una cepa individual en la comunidad. Quizás lo más preocupante sean las variantes que contienen mutaciones en la proteína S y la capacidad posterior de la variante para evadir las vacunas aprobadas y otras modalidades de tratamiento [131]. El SARS-CoV2 emplea un mecanismo de múltiples capas para corromper las células huésped (Fig. 5). Estos mecanismos potenciales incluyen, entre otros, la unión con el receptor ACE-2 seguida de la internalización en el epitelio alveolar [132-134]; infección después de la interacción activa con la proteasa transmembrana TMPRSS2 [135, 136]; inflamación en el glucocáliz endotelial seguida de alteración del ácido hialurónico [137]; "desprendimiento" de proteína de espiga [138] seguido de inserción en la membrana del huésped a través de vesículas exosomales que propagan la infección a través de la espiga (S), la envoltura (E) y la membrana (M) pseudoviriones encerrados en proteínas [139]; una transcripción directa y rápida de proteínas virales a partir de su ARN de cadena positiva; integración del material genético con el genoma del huésped [140, 141] al ingresar a las células seguido de la explotación de la maquinaria de síntesis de genes del huésped [142]; asumiendo los procesos metabólicos celulares de traducción y transporte de proteínas [143] y, finalmente, aumentando una "tormenta de citocinas" [144] mediante la síntesis de citocinas y quimiocinas inflamatorias (Fig. 5). COVID-19 muestra resultados patológicos complejos y multifacéticos que corrompen casi todos los órganos del cuerpo humano. Como resultado, COVID-19 no es solo una enfermedad viral, sino que su importancia patológica podría extenderse a la inflamación crónica [145-148], la autoinmunidad [149, 150], el cáncer [151] y la neurodegeneración [152-154]. ].

Aunque la COVID-19 se asocia significativamente con la muerte, el 10 % del total de supervivientes presenta una patología crónica que incluye fiebre, debilidad y fatiga muscular. Estos síntomas se conocen en conjunto como secuelas posagudas de COVID-19 (PASC); comúnmente denominados en la literatura y aquí como pacientes con COVID de larga distancia (Long Haulers). Los "transportistas de larga distancia" [155] son ​​en su mayoría PCR negativos para COVID-19 [156], a pesar de los síntomas persistentes. Aunque aún se desconoce el mecanismo subyacente, según la historia de las enfermedades inflamatorias virales, se espera que la desregulación de la respuesta inmune adaptativa [157, 158] pueda ser un componente crítico de la progresión de la enfermedad. La activación de las células CD4+ T1 tras la infección por SARS-CoV2 y la posterior producción de la citoquina antiviral IFN- podría ser beneficiosa (25) para la destrucción inicial del virus; sin embargo, la activación prolongada de estas células T podría resultar en el desarrollo de una respuesta inflamatoria patológica (Fig. 5), que incluye una producción elevada de quimiocinas y citocinas liberadas por macrófagos y microglia activados. Estos factores solubles reclutan y activan células T1 en la microglia, seguido de una activación microglial que causa desmielinización de las fibras neuronales, debilidad sensorial y potencialmente fatiga muscular. En apoyo de esa posibilidad, los pacientes con SARS-CoV2 pueden experimentar una "tormenta de citocinas" caracterizada por producciones aumentadas de citocinas inflamatorias [159] como IL2, IL12, IFN-, IL6 y TNF. Varios informes de casos también destacaron la posible respuesta desmielinizante [160–163] en pacientes infectados por SARS-CoV2-. Un estudio de caso [160] reveló que una mujer de 54-años de edad infectada con SARS-CoV2- ingresó en el hospital después de una convulsión. Una resonancia magnética reveló múltiples lesiones desmielinizantes activas en el cerebro con numerosas anomalías de la sustancia blanca periventricular. También se observaron anomalías hiperintensas de la sustancia blanca en la parte superior de la médula espinal. En otro caso [162], un paciente de 21-años post-COVID-19, que cumplía los criterios clínicos de PASC y COVID de larga duración-19, ingresó después de vómitos intermitentes y malestar durante 4 días. Una resonancia magnética cerebral posterior reveló la presencia de lesiones bilaterales de la cápsula interna posterior y mielitis transversa longitudinalmente extensa (LETM) en la parte superior de la médula espinal. La combinación de la evidencia que muestra una producción exagerada de citocinas inflamatorias, la respuesta desmielinizante en el SNC y el papel de la respuesta inmune adaptativa alterada (Fig. 5) podría explicar los síntomas observados de debilidad muscular crónica, anomalías sensoriales y disfunción cognitiva y autonómica que Se observa en vehículos de larga distancia.

Aunque la evidencia hasta la fecha sugiere que el SARS-CoV2 puede afectar principalmente a las células vasculares e inmunes [164], pocos estudios de cultivos celulares in vitro también informaron una propiedad neuroinvasiva directa del SARS-CoV2 en neuronas derivadas de iPSC [165] y células progenitoras neurales [166 ], lo que fue corroborado además por informes que sugerían una infección directa por SARS-CoV-2 en las neuronas corticales [167].

Otra hipótesis que subyace a la patogénesis de la COVID de larga distancia es una alteración bioquímica de las vías metabólicas mitocondriales críticas (Fig. 6). Al igual que el VIH, se encontraron transcripciones de ARN viral del SARS-CoV2 [168] en las mitocondrias del huésped y, por lo tanto, sugieren un papel directo del SARS-CoV2 en la modulación de la función mitocondrial. Durante la etapa aguda de la infección viral, el SARS-CoV2 parece secuestrar la maquinaria mitocondrial del huésped para favorecer la síntesis de ATP mitocondrial y la dinámica mitocondrial para su supervivencia. Sin embargo, se sabe que la infección viral crónica o de larga duración altera el metabolismo energético mitocondrial de la síntesis de ATP; regular positivamente la síntesis y liberación de moléculas proapoptóticas como Bax, Bad y citocromo C; y aumentar las producciones de ROS. De manera similar, la infección crónica por VHC altera el metabolismo energético mitocondrial mediante la inhibición de la actividad de los complejos I y V [175] y disminuye la oxidación de los ácidos grasos [176]. La infección prolongada por VIH también induce la despolarización mitocondrial, la producción de ROS y la activación de la caspasa 3, promoviendo así la muerte mitocondrial acelerada [177]. La infección crónica por SARS-CoV2 también parece inducir las vías alternativas de producción de energía de la glucólisis anaeróbica y la producción de lactato [178], potenciando así la fatiga muscular (Fig. 6).

Neuroinflamación en EM/SFC

Aunque se cree que la neuroinflamación desempeña un papel fundamental en la patogénesis de la EM/SFC, el mecanismo molecular aún es difícil de alcanzar. Los estudios en humanos destinados a evaluar la contribución de las especies inflamatorias en la EM/SFC son limitados, principalmente debido a la dificultad para obtener muestras de líquido cefalorraquídeo y a la falta de estudios de imágenes no invasivos con la potencia adecuada en cohortes validadas [179]. Los estudios de casos y controles que evalúan el líquido cefalorraquídeo recolectado de pacientes con EM/SFC en comparación con muestras comparativas de EM indican un patrón marcadamente alterado de activación inmune del SNC en pacientes con EM/SFC con elevaciones notadas de CCL1 (eotaxina) y una relación inversa entre el antagonista del receptor de interleucina 1 y factor estimulante de colonias 1, factor estimulante de colonias 2 e interleucina 17F, sin efectos sobre la interleucina 1 o la interleucina 1. Además, un estudio [180] evaluó el LCR de pacientes con EM/SFC, lo que sugiere que la desregulación inmune específica del SNC en pacientes con EM/SFC podría contribuir directamente a la patogénesis. Esto sugiere una alteración en la señalización de la interleucina 1 [181-183]. Curiosamente, múltiples estudios que evalúan los patrones de expresión de citocinas en la sangre periférica de pacientes con EM/SFC indican una firma bastante consistente de activación de citocinas proinflamatorias y un patrón general de células T colaboradoras tipo 1 asociado con la activación inmune [184-189].

Según nuestra literatura publicada [190], el suero de EM/SFC provocó producciones de ROS y nitritos en células microgliales cultivadas. Análisis moleculares adicionales revelaron que la producción de ROS inducida por el suero de EM/SFC puede deberse a la participación de receptores para productos finales de glicación avanzada o RAGE. Nuestro estudio también destacó que los pacientes con EM/SFC también podrían demostrar un deterioro de la autofagia que causa una regulación positiva en suero de diferentes marcadores de autofagia, incluidos ATG13 y alfa-sinucleína. También se sabe que la alfa-sinucleína induce la activación microglial [191-193]. Tanto las alfa-sinucleínas oligoméricas [194] como S129P [195] inducen eventos neuroinflamatorios. El deterioro de la autofagia causa directamente el metabolismo mitocondrial y la producción de energía. Estudios recientes también destacan las funciones de la activación de las células T CD4+ve y CD8+ve en la patogénesis de EM/SFC [187]. Mandarano et al. han demostrado que en pacientes con EM/SFC, tanto las células CD4 como las CD8+T tienen una glucólisis reducida y un metabolismo energético mitocondrial defectuoso.

Conclusión

En resumen, la infección viral se asocia frecuentemente con debilidad muscular, fatiga y degeneración. Como mecanismo molecular, la alteración de la inmunidad adaptativa es ampliamente aceptada. Virus como el VEB [196], el HHV6 [197] y el VIH [198] infectan directamente las células T CD4+. Estas células T infectadas proliferan y dialogan con las células presentadoras de antígenos (APC), como las células dendríticas, los macrófagos, las células NK y la microglía (Tabla 1). POWV infecta directamente a los macrófagos. La diafonía estimula la producción de citoquinas inflamatorias, el reclutamiento de células T inflamatorias en el SNC impulsado por quimiocinas, la muerte de las células progenitoras oligodendrogliales, la desmielinización oligodendroglial, la disfunción neuronal en el cerebelo y la médula espinal, lo que resulta en una transmisión sináptica disminuida en la unión neuromuscular. Al igual que en el sistema nervioso central, la neuropatía periférica desmielinizante se observa con frecuencia en todas las enfermedades virales. Las células T CD4+infectadas muestran mecanismos inflamatorios similares de expresión regulada positivamente de citocinas, activación de macrófagos, muerte de células de Schwann [199], desmielinización de nervios periféricos y fatiga muscular.

En otra hipótesis, las células T citotóxicas CD8+ infectadas por el virus se infiltran directamente en el tejido muscular provocando degeneración muscular, que se observa con frecuencia en la infección por EBV y POWV. Sin embargo, no se sabe si el SARS-CoV2 infecta directamente las células T CD4+ o CD8+. Sin embargo, el SARS-CoV2 infecta directamente las APC, como los macrófagos, las células dendríticas y la microglía, provocando una activación celular de las células T CD4+ y Cd8+. Tras su activación, estas células T inflamatorias potencialmente se infiltran en el SNC y aumentan una serie de respuestas desmielinizantes que incluyen activación microglial, muerte de OPC, desmielinización oligodendroglial, alteración de la transmisión sináptica que eventualmente conduce a debilidad muscular y fatiga. Además de eso, también discutimos un mecanismo bioquímico de deterioro mitocondrial y un déficit crónico del metabolismo energético en la patogénesis de las secuelas posagudas de COVID-19. En conjunto, nuestro artículo de revisión plantea la hipótesis de una visión mecanicista de la fatiga muscular crónica debido a una infección viral a largo plazo.

Abreviaturas

EM/SFC Encefalomielitis miálgica/síndrome de fatiga crónica

PASC Secuelas post-aguda de COVID-19

VEB Virus de Epstein-Barr

HHV6 Herpesvirus humano 6

VIH Virus de la inmunodeficiencia humana

Mφ Macrófago COVID-19 Enfermedad por coronavirus 2019

SIN óxido nítrico

ROS Especies reactivas de oxígeno

Expresiones de gratitud

Este trabajo fue apoyado por Simmaron Research Inc., una organización de investigación 501C sin fines de lucro, Incline Village, NV 89451, como resultado de fondos de Fondation Hesse Sibylla, Quebec, CA.

Contribuciones de autor

AR concibió la idea y diseñó la reseña. GG y AR escribieron el artículo de revisión. KK, DP y GA proporcionaron aportes y corrigieron. Todos los autores leyeron y aprobaron el manuscrito final.

Disponibilidad de datos y materiales.

No hay ninguna hoja de datos electrónica asociada con este documento. No hay datos en un repositorio electrónico.

Declaraciones

Aprobación ética y consentimiento para participar.

Ninguna parte de este artículo de revisión, incluidas imágenes y textos, ha sido publicada o reproducida anteriormente en ningún libro, artículo u otra literatura publicada. Las imágenes son originales y no están copiadas de ninguna otra fuente.

Consentimiento para publicación

Todos los autores dieron su consentimiento para publicar este artículo de revisión.

Conflicto de intereses

AR, GG, JA y DP son empleados de Simmaron Research INC, una organización de investigación sin fines de lucro 501C. Todos los autores declaran no tener intereses en competencia.

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