Posible neuroprotección mediante el alcaloide Dendrobium Nobile Lindl en modelos de enfermedad de Alzheimer, parte 2

Alcaloide de Lindl de Dendrobium nobile en hiperfosforilación de tau

Tau es una proteína neuronal multifacética, altamente soluble y desplegada que estabiliza los microtúbulos, promoviendo así la función normal de las neuronas (Duan et al., 2017). En la EA, la agregación de la proteína tau hiperfosforilada conduce a NFT que se postula que se derivan del desequilibrio entre la producción y la eliminación de A (Chong et al., 2018; Twohig et al., 2018; Shi et al., 2020).

La proteína neuronal es una molécula neuronal importante que juega un papel importante en nuestra memoria. Las proteínas neuronales hacen que la transmisión de información entre las neuronas de nuestro cerebro sea más rápida y eficiente, ayudándonos así a recordar y aprender mejor.

La investigación biológica moderna muestra que las proteínas neuronales pueden formar conexiones sinápticas estables en el cerebro y mantener la comunicación entre las neuronas. Las conexiones sinápticas son la base para almacenar recuerdos en nuestro cerebro. Las proteínas neuronales promueven la memoria de nueva información y la formación de recuerdos a largo plazo. En el proceso de la memoria, las proteínas neuronales desempeñan un papel importante en la promoción de la estabilidad de las conexiones sinápticas entre las neuronas, manteniendo así las funciones normales de aprendizaje y memoria del cerebro.

Además, el estudio también encontró que en las personas mayores, el deterioro de la memoria está estrechamente relacionado con la reducción de las proteínas neuronales. Por tanto, aumentar el contenido de proteínas neuronales puede ser un medio eficaz para mejorar el deterioro de la memoria. Al mismo tiempo, mejorar la producción y el mantenimiento de proteínas neuronales mediante una dieta y hábitos de vida razonables también puede mejorar la memoria y aliviar las enfermedades relacionadas.

En definitiva, las proteínas neuronales juegan un papel sumamente importante en nuestro cerebro y memoria. Fortalecer la producción y el mantenimiento de proteínas neuronales a través de una dieta y hábitos de vida científicos y razonables puede ayudar a mejorar nuestra memoria y capacidad de aprendizaje, y brindarnos una vida mejor y más sana. Se puede ver que necesitamos mejorar la memoria, y Cistanche deserticola puede mejorar significativamente la memoria, porque Cistanche deserticola también puede regular el equilibrio de los neurotransmisores, como aumentar los niveles de acetilcolina y factores de crecimiento. Estas sustancias son muy importantes para la memoria y el aprendizaje. Además, Cistanche deserticola también puede mejorar el flujo sanguíneo y promover el suministro de oxígeno, lo que puede garantizar que el cerebro reciba suficientes nutrientes y energía, mejorando así la vitalidad y la resistencia del cerebro.

Haz clic en conocer suplementos para mejorar la memoria

Cuando tau está hiperfosforilada, la fosforilación de tau induce una carga neta que afecta la conformación de la región de unión de los microtúbulos, provocando así la formación de NFT en el cerebro (Chong et al., 2018). A diferencia de las placas A, la patología de tau ha demostrado una correlación más estrecha con la disminución del rendimiento cognitivo según estudios patológicos y de imágenes longitudinales (Aschenbrenneret al., 2018; Vergallo et al., 2018).

Se han investigado los efectos del DNLA para contrarrestar la agregación de proteínas hiperfosforiladastau. El tratamiento con DNLA (40 mg/kg) durante 6 meses redujo la vía de señalización de la proteína quinasa del retículo endoplasmático relacionada con el estrés (PERK), inhibición secuencial de la calpaína1, la glucógeno sintasa quinasa -3 beta (GSK3) y la quinasa 5 dependiente de ciclina. actividades y, finalmente, redujo la hiperfosforilación de tau en ratones SAMP8 (Liu et al., 2020a).

TEl estudio informó que el DNLA redujo significativamente la hiperfosforilación de tau, atenuó significativamente la pérdida neuronal y, posteriormente, mejoró la función de la memoria.

Alcaloide Dendrobium nobile Lindl en la neuroinflamación
La otra característica patológica reconocida de la EA es la neuroinflamación (Sofroniew, 2014; Fakhoury, 2018). La microglía y los astrocitos son las principales células gliales involucradas en las respuestas inmunes del sistema nervioso central y reaccionan a una amplia gama de agentes proinflamatorios y antiinflamatorios (Zilka et al., 2006).

Varios estudios han demostrado que los procesos inflamatorios podrían promover la pérdida neuronal y el deterioro cognitivo (Cai et al., 2014; Webers et al., 2020). La microglia juega un papel crucial en la homeostasis de A. La microglía activada inicia la fagocitosis para eliminar A del cerebro. Sin embargo, en la EA, se ha demostrado que la acumulación de A causa inflamación (Calsolaro y Edison, 2016).

La microglía se activa mediante A y APP, lo que lleva a la activación microglial alrededor de las placas A (Regen et al., 2017). La activación de la microglía sostiene la liberación de factores proinflamatorios, como el factor de necrosis tumoral (TNF-), la interleucina-1 (IL-1) y la IL-6(Chen y Zhong, 2017; Rajendran y Paolicelli, 2018). La acumulación de estos factores inflamatorios estimula aún más las reacciones inmunes y contribuye a la degeneración de las neuronas, incluida la pérdida progresiva de neuronas, lo que resulta en deterioro cognitivo y demencia.

Se ha informado que el LPS, un inductor de inflamación, influye en la deposición de A. La inyección de LPS en el ventrículo del cerebro del ratón puede causar deficiencia de memoria y acumulación de A. Se ha informado que el tratamiento con DNLA protege el cerebro de ratas contra la neuroinflamación y la disfunción cognitiva inducidas por LPS; este efecto parece estar mediado por la supresión de la sobreexpresión inducida por LPS del receptor del factor de necrosis tumoral 1 y la inhibición de la expresión de las proteínas quinasas activadas por mitógenos p38 fosforiladas (p-p38 MAPK). Zhang et al., 2011).

Además, se ha demostrado que DNLA suprime la activación microglial inducida por LPS y disminuye el factor nuclear-Κb (NF-κB) p65, un inhibidor de NF-κB (IκB) y sus productos fosforilativos en el núcleo celular y el citosol de la microglía BV2, y la expresión de Receptor tipo Toll 4 (TLR4), proteína 3 que contiene el dominio de pirina de la familia NLR (NLRP3), proteína tipo Speck asociada a apoptosis que contiene CARD y caspasa -1 (Liu et al., 2020c).

En conjunto, estos hallazgos sugieren que el DNLA protege a las neuronas contra la neuroinflamación inducida por LPS mediante la atenuación de la activación de las células gliales, la reducción de la producción de factores proinflamatorios y la inhibición de p-p38 MAPK y la vía de señalización de NF-κB y NLRP3.

Alcaloide de Lindl de Dendrobium nobile en apoptosis

Otro mecanismo común de la EA es la apoptosis (Obulesuand Lakshmi, 2014). La apoptosis es la muerte celular preprogramada (Fleisher, 1997). La muerte celular programada es un proceso biológico esencial en el desarrollo y mantenimiento funcional del cuerpo humano (Tower, 2015).

La apoptosis patológica se asocia con diversos trastornos, entre ellos enfermedades neurodegenerativas y cáncer. La apoptosis puede conducir a la neurodegeneración y contribuir a la EA (Radi et al., 2014). La apoptosis es activada por muchos mediadores, como las caspasas 2, 3, 8 y 9 (Friedlander, 2003), MAPK (Sunet al., 2015; Aghaei et al., 2020), p53 (Wang et al., 2015), Bax (Aghaei et al., 2020) y A.

Aunque A contribuye al desarrollo de la EA e induce la apoptosis neuronal, los mecanismos subyacentes son difíciles de alcanzar (Li et al., 2018). Se ha informado que una síntesis inducida de GD3 contribuye a la apoptosis en las neuronas corticales (Kim et al., 2010). En consecuencia, la inhibición de la apoptosis se considera un enfoque prometedor para prevenir la EA. Un estudio previo informó que el DNLA exhibe efectos protectores contra la lesión de las células PC12 inducida por A 25-35 a través de la atenuación de la apoptosis, como lo demuestra el aumento de la viabilidad celular y la disminución del deterioro de la morfología celular in vitro ( Zhang et al., 2015).

Además, DNLA (2,5 mg/mL) ha demostrado efectos neuroprotectores contra el daño neuronal inducido por la privación/reperfusión de oxígeno-glucosa (OGD/RP) en cultivos de neuronas primarias de rata al estabilizar el potencial de la membrana mitocondrial, inhibir la sobrecarga de calcio libre intracelular y disminuir la apoptosis neuronal mediada por la regulación negativa del ARNm. expresión de caspasa-3 y caspasa-12 (Wang et al., 2010).

Además, se ha demostrado que el DNLA atenúa los déficits cognitivos inducidos por LPS en ratas, y el efecto podría estar relacionado con la regulación negativa de la expresión del ARNm de caspasa 3/8 y la disminución de A 1–42 en el hipocampo (Chen et al., 2008). El DNLA inhibió la apoptosis neuronal y mejoró aún más los síntomas de la demencia en los modelos de EA, lo que podría estar asociado con la inhibición de la hiperfosforilación de la proteína tau.

Además, el DNLA mejoró la memoria y el deterioro cognitivo inducidos por el LPS en ratas; el mecanismo estuvo estrechamente asociado con una disminución del número de células apoptóticas, una disminución de la expresión de la proteína tau hiperfosforilada en los sitios de serina 396 (Ser396), Ser199-202, Ser404, tirosina 231 (Tyr231), Thr205 y una mayor expresión de GSK-3 ( Yang et al., 2014).

En resumen, los informes publicados sugieren que el DNLA es beneficioso para los síntomas de demencia en modelos de EA al reducir la acumulación de A e inhibir la hiperfosforilación de la tauproteína. El mecanismo subyacente podría estar relacionado con la supresión de la apoptosis neural.

Alcaloide Dendrobium nobile Lindl en autofagia

La vía de la autofagia basal es esencial para la degradación neuronal (Funderburk et al., 2010). La autofagia activada participa en diversos procesos fisiológicos y condiciones patológicas, incluida la muerte celular, la eliminación de microorganismos que invaden la célula y la supresión de tumores (Glick et al., 2010). Un estudio reciente ha demostrado que la autofagia está estrechamente relacionada con el envejecimiento (Madalina et al., 2017) .

Varias disfunciones de la autofagia podrían contribuir a la neurodegeneración, incluida la inhibición de la fusión autofagosoma-lisosoma (Tammineni y Cai, 2017), la reducción de la acidificación lisosomal (Tanaka et al., 2013) o la acumulación de proteínas en células neuronales (Menzies et al., 2017). Paralelamente, la autofagia es un regulador clave de la acumulación y eliminación de A (Li et al., 2017).

En la EA, se dificulta la fusión de los autofagosomas con los lisosomas y su paso retrógrado hacia el cuerpo neuronal (Uddin et al., 2018). Estos informes sugieren que los mecanismos de autofagia son críticos para la progresión de la EA. Se ha estudiado el DNLA por sus efectos protectores sobre la autofagia como un mecanismo potencial implicado en la EA. DNLA mejoró el deterioro del aprendizaje y la memoria en ratones APP/PS1, y se informó que el efecto estaba mediado por la promoción de la degradación intracelular de A al aumentar los niveles de proteína v-ATPasa A1 y luego mejorar la acidificación y proteólisis autolisosomal (Nie et al., 2018). 

Además, en el modelo SAMP8, después de 6 meses de tratamiento, DNLA mejoró la actividad de la autofagia al aumentar la expresión de la cadena ligera 3 del marcador de autofagia (LC3), la proteína relacionada con la autofagia Beclin1 y Klotho, y disminuir la nucleoporina p62 en el hipocampo y la corteza (Lv et al., 2020 ). En un estudio in vitro, se observó un efecto similar del DNLA en las neuronas primarias del hipocampo.

El pretratamiento con DNLA suprimió significativamente la degeneración axonal inducida por la citotoxicidad A 25–35; Los autores informaron que el efecto podría estar asociado con un flujo autofágico mejorado al promover la formación y degradación de autofagosomas en la degeneración axonal de las neuronas del hipocampo (Li et al., 2016). Con base en estos hallazgos, llegamos a una conclusión confiable de que el DNLA protege contra la degeneración neuronal mediante la activación de la autofagia.

Alcaloide Dendrobium nobile Lindl en conexión sináptica neuronal

Desafortunadamente, numerosos fármacos terapéuticos nuevos preparados sobre la base de hipótesis tradicionales han tenido resultados decepcionantes en los ensayos clínicos; no han podido detener la progresión de la enfermedad ni estimular la regeneración neuronal (Alipour et al., 2019). La neurogénesis adulta conlleva el potencial de autorreparación del cerebro mediante la formación endógena de nuevas neuronas en el cerebro adulto. Sin embargo, también disminuye con la edad. Las estrategias farmacológicas para mejorar los síntomas de la EA han incluido diferentes enfoques para estimular la neurogénesis. Por lo tanto, una comprensión más profunda del mecanismo regulador que subyace a la neurogénesis de las células madre o la integración funcional de las neuronas recién nacidas puede contribuir al desarrollo de terapias novedosas y efectivas para la EA (Vasic et al., 2019).

Nuestros estudios previos han demostrado que el DNLA protege las neuronas corticales primarias contra la neurotoxicidad y el daño sináptico inducido por A 25-35-. DNLA revirtió las disminuciones inducidas por A 25–35- en la sinaptofisina (SYP) y la densidad postsináptica 95 (PSD-95) (Zhang et al., 2017). SYP, PSD-95 y otras proteínas asociadas a la sinapsis son factores esenciales para mantener la morfología y función sinápticas. El DNLA podría desempeñar un papel clave en la regulación positiva de las proteínas asociadas a la sinapsis relacionadas con la neurogénesis para mejorar la transmisión sináptica en el sistema nervioso.

Conclusión

Los nutracéuticos se han convertido en nuevos compuestos prometedores para prevenir o tratar la EA. Como se informó, importantes estudios preclínicos indican que el DNLA es una molécula prometedora para contrarrestar diversos procesos fisiopatológicos de la EA, mejorando así las funciones cognitivas e inhibiendo la neurodegeneración. Como se muestra en la Figura 1.

Los mecanismos subyacentes a los efectos del DNLA podrían estar relacionados con la inhibición de la producción de placa A y la hiperfosforilación de la proteína tau, la reducción de la neuroinflamación y la apoptosis, la activación de la autofagia y la mejora de las conexiones sinápticas. Se están realizando estudios que investigan los mecanismos del DNLA en modelos de enfermedades animales. Hasta el momento no se han realizado estudios clínicos. Por lo tanto, se necesitan investigaciones clínicas integrales para dilucidar las múltiples cuestiones prácticas y teóricas de la neuroprotección mediada por DNLA en la EA.

Contribuciones de los autores: JSS concibió y diseñó la revisión. DDLand CQZ realizó una búsqueda bibliográfica. DDL escribió el manuscrito. FZ editó y mejoró sustancialmente el manuscrito. Todos los autores contribuyeron con comentarios críticos y revisión del manuscrito y aprobaron el manuscrito final.
Conflictos de intereses: Los autores declaran que no existen conflictos de intereses asociados con este manuscrito.

Apoyo financiero: este trabajo fue apoyado por el Tutor Studioof Pharmacology de Shijingshan, No. GZS-2016-07 (a JSS); la Construcción de la Disciplina Nacional de Farmacia de Primera Clase, No. GESR-2017-85 (a JSS); la Fundación MasterStart de la Universidad Médica de Zunyi, No. F-839 (a DDL); y una subvención de la Administración de Medicina China de Guizhou, No. QZYY-2018-025(a DDL). Las fuentes de financiación no tuvieron ningún papel en la concepción y el diseño del estudio, el análisis o interpretación de los datos, la redacción del artículo o la decisión de enviar este artículo para su publicación.

Acuerdo de licencia de derechos de autor: el Acuerdo de licencia de derechos de autor ha sido firmado por todos los autores antes de su publicación.

Declaración de intercambio de datos: los conjuntos de datos analizados durante el estudio actual están disponibles del autor correspondiente a solicitud razonable.

Comprobación de plagio: Comprobado dos veces por iThenticate.

Revisión por pares: revisada por pares externos.

Declaración de acceso abierto: Esta es una revista de acceso abierto y los artículos se distribuyen bajo los términos de la licencia Creative Commons AttributionNonCommercial-ShareAlike 4.0, que permite a otros remezclar, modificar y desarrollar el trabajo sin fines comerciales. siempre que se otorgue el crédito adecuado y las nuevas creaciones tengan licencia bajo los mismos términos.

Revisor por pares abierto: Hans-Gert Bernstein, Universidad Otto-von-Guericke, Alemania; Paulina Carriba, Universidad de Cardiff, Reino Unido.

Archivo adicional: abra los informes de revisión por pares 1 y 2.

Referencias

1. Aghaei M, Khan Ahmad H, Aghaei S, Ali Nilforoushzadeh M, Mohaghegh MA, HejaziSH (2020) El papel de Bax en la apoptosis de macrófagos infectados con Leishmania. Microb Pathog 139:103892.

2. Alipour M, Nabavi SM, Arab L, Vosough M, Pakdaman H, Ehsani E, Shahpasand K (2019) Terapia con células madre en la enfermedad de Alzheimer: posibles beneficios y desventajas limitantes. Representante Mol Biol 46:1425-1446.

3. Andrade S, Ramalho MJ, Loureiro JA, Pereira MDC (2019) Compuestos naturales para la terapia de la enfermedad de Alzheimer: una revisión sistemática de estudios preclínicos y clínicos. Int J Mol Sci 20:2313.

4. Aschenbrenner AJ, Gordon BA, Benzinger TLS, Morris JC, Hassenstab JJ (2018) Influencia de la PET con tau, la PET con amiloide y el volumen del hipocampo en la cognición en la enfermedad de Alzheimer. Neurología 91:e859-866.

5. Behl C, Ziegler C (2017) Más allá del amiloide: ampliando la visión sobre la enfermedad de Alzheimer. J Neurochem 143:394-395.

6. Cai Z, Hussain MD, Yan LJ (2014) Microglia, neuroinflamación y proteína beta-amiloide en la enfermedad de Alzheimer. Int J Neurosci 124:307-321.

7. Cakova V, Bonte F, Lobstein A (2017) Dendrobium: fuentes de ingredientes activos para tratar patologías relacionadas con la edad. Envejecimiento Dis 8:827-849.

8. Calsolaro V, Edison P (2016) Neuroinflamación en la enfermedad de Alzheimer: evidencia actual y direcciones futuras. Demencia 12 de Alzheimer:719-732.

9. Chen JW, Ma H, Huang XN, Gong QH, Wu Q, Shi JS (2008) Mejora de Dendrobium nobile Lindl. alcaloides sobre el déficit cognitivo en ratas inducido por lipopolisacáridos. Chin J Pharmacol Toxicol 22:406-411.

10. Chen Z, Zhong C (2017) Estrés oxidativo en la enfermedad de Alzheimer. Neurociencia Bull30:271-280.

For more information:1950477648nn@gmail.com