Posibles efectos terapéuticos de los compuestos vegetales naturales en la enfermedad renal

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Resumen: Antecedentes: El bloqueo de la progresión o aparición de eventos patológicos es fundamental para la homeostasis de un organismo. Algunos mecanismos patológicos comunes que involucran una amplia gama de enfermedades son el descontrolinflamatorioreacciones que promueven la fibrosis, reacciones oxidativas y otras alteraciones. Los compuestos naturales de plantas (NPC) son elementos bioactivos obtenidos de fuentes naturales que pueden regular procesos fisiológicos. La inflamación es reconocida como un factor importante en el desarrollo y evolución del daño renal crónico. En consecuencia, cualquier compuesto capaz de modular la inflamación o los procesos relacionados con la inflamación puede considerarse un agente protector renal y/o una herramienta de tratamiento potencial para controlar el daño renal. El objetivo de esta investigación fue revisar los efectos beneficiosos de los compuestos naturales bioactivos enriñóndañorevelar su eficacia demostrada en estudios clínicos. Métodos: Esta revisión sistemática se basa en estudios relevantes centrados en el impacto de los NPC con potencial terapéutico parariñónenfermedadtratamiento en humanos. Resultados: Los estudios clínicos han evaluado los NPC como una forma diferente de tratar o prevenir el daño renal y parecen mostrar algunos beneficios en la mejora de la SG, la inflamación y la capacidad antioxidante, lo que los convierte en herramientas terapéuticas prometedoras para reducir o prevenir la aparición y progresión de la patogénesis de la KD. . Conclusiones: Esta revisión muestra las propiedades clínicas prometedoras de NPC en la terapia KD. Sin embargo, se necesitan ensayos clínicos más sólidos para establecer su seguridad y efectos terapéuticos en el área del daño renal.

Palabras llave: compuestos vegetales naturales; enfermedad del riñon; efectos renoprotectores; compuestos bioactivos; estudios clínicos

1. Introducción

Históricamente, los compuestos naturales de plantas (NPC) se han utilizado como tratamientos y sus estructuras químicas podrían dar lugar a nuevas opciones terapéuticas [1]. Los NPC son sustancias activas aisladas de plantas que pueden modular varias vías, incluida la transición epitelial a mesenquimatosa (EMT) a través de antioxidantes,antiinflamatorio, o mecanismos antifibróticos [1]. Crónicoriñónenfermedad(ERC) es un problema de salud pública recurrente en todo el mundo [2]. Varias enfermedades (p. ej., hipertensión, diabetes, cánceres, infecciones, nefrotoxicidad inducida por fármacos) pueden alterarriñónfunción, lo que eventualmente conduce al desarrollo de la ERC. En todo el mundo, la prevalencia de la ERC es del 13,4 por ciento (11,7-15,1 por ciento) y se ha estimado que los pacientes con enfermedad renal en etapa terminal (ESRD), que requiere terapia de sustitución renal, un número entre 4.902 y 7.083 millones, por lo que una de las principales causas de muerte en todo el mundo [2,3]. El mayor número de pacientes con ERC en los últimos años ha despertado un gran interés en la búsqueda de enfoques eficaces para evitar o disminuir el desarrollo de la ERC y su progresión a ESRD. Los tratamientos tradicionales brindan una protección renal limitada, por lo que se necesitan nuevos compuestos terapéuticos. Actualmente, la inflamación se reconoce como una vía desfavorable clave en la progresión y el desarrollo de la ERC; en consecuencia, nuevoantiinflamatoriolos compuestos dirigidos o dirigidos hacia firmas moleculares específicas pueden ser enfoques terapéuticos prometedores para la ERC. Los NPC derivados de hierbas o plantas medicinales se han vuelto importantes en la investigación preclínica y clínica para el desarrollo de dichos objetivos. Se ha demostrado que varios NPC tienen un efecto renoprotector y mejoran los resultados de los trastornos presentes en varias categorías de ERC en estudios clínicos, principalmente mediante la activación de los sistemas de defensa antioxidantes y la disminuciónproinflamatorio vías de señalización (Tabla 1; Figura 1) [3]. Esta revisión recopiló evidencia exhaustiva del potencial protector de los riñones de los compuestos vegetales bioactivos.

2. Métodos

Esta revisión sistemática se basa en artículos pertinentes revelados por una búsqueda selectiva utilizando palabras clave relevantes que se recopilaron de bases de datos como Science Direct, EBSCO, Scopus y PubMed para analizar ensayos clínicos centrados en el impacto potencial de los compuestos bioactivos naturales con respecto a su eficacia terapéutica como un tratamiento para las enfermedades renales. El objetivo principal de esta revisión de los efectos de los compuestos naturales bioactivos enriñón dañofue revelar la eficacia demostrada en los estudios clínicos.

3. Resultados

3.1.Mecanismos moleculares implicados en el daño renal

Riñóndañoes un problema de salud pública mundial que ha ido en aumento a nivel mundial. Las enfermedades renales involucranriñóninjury(AK) and CKD, which can lead to ESRD. Consequently, patients needing renal replacement therapy are estimated to number between 4.902 and 7.083 million [2,3]. The worldwide projected prevalence of CKD is 13.4%(11.7-15.1%)[2]; likewise, in 2017, the global prevalence of CKD was 9.1%, ie., approximately 700 million cases [29]. CKD is frequently asymptomatic with fast progression and is commonly associated with hypertension [30] and Type 2 diabetes mellitus (T2DM). These diseases are considered the leading causes of the development of CKD and ESRD [31]. Nevertheless, CKD is a chronic disorder characterized by albuminuria (>30 mg) durante 24 h, una tasa de filtración glomerular reducida (TFG) (<60 ml/min/1.73="" m)="" for="" more="" than3="" months,="" and="" progressive="" glomerular,="" tubular,="" and="" interstitial="" damage="" [32-34].="" the="" prognosis="" of="" ckd="" is="" classified="" according="" to="" the="" gfr="" and="" albuminuria="" categories,="" gf="" grades(g1="" to="" g5),="" and="" albuminuria="" grades(a1="" to="" a3)(figure="" 2),="" according="" to="" the="" kidney="" disease:="" improving="" global="" outcomes="" guidelines="" (kdigo="" 2012),="">

Las categorías se agrupan según el riesgo de progresión, definido por una disminución en la categoría de TFG. Adaptado de laRiñónEnfermedad: mejora de los resultados globales (KDIGO 2012) categorías de la NationalRiñónFundación (NFK). ESKD, enfermedad renal en etapa terminal; ECV, enfermedad cardiovascular; ERC, enfermedad renal crónica; FG, tasa de filtración glomerular. Algunos elementos de esta figura fueron tomados de la plataforma Mind the Graph, disponible en www.mindthegraph.com. (Última fecha de acceso; 30 de septiembre de 2021).

Numerosas vías de señalización molecular están implicadas en el inicio y la progresión del daño renal, incluido el sistema renina-angiotensina (RAS), que es el regulador central deriñónfibrosis. Juntos, se cree que el RAS tisular y circulatorio se sobreestimulan en el progreso deriñónestimulación de la fibrosis. RAS aumenta los niveles de angiotensina II (Ang II), que juega un papel dominante en la fibrosis renal al mediar en la liberación del factor de crecimiento transformante (TGF-) y comenzarinflamatorioprocesos [36-39]. Asimismo, la Ang II y la inflamación pueden ser los factores clave en la respuesta patógena glomerulotubular y se han relacionado con la microalbuminuria y el desarrollo deriñóndaño[40]. En pacientes con diabetes e hiperglucemia severa, ocurren muchos trastornos metabólicos y hemodinámicos inducidos, incluido el aumento del desarrollo de productos finales de glicación avanzada (AGE), la generación aumentada de especies reactivas de oxígeno (ROS) y el inicio de la proteína quinasa C (PKC) y poliol. vía, que se cree que inducen el desarrollo y la evolución de la nefropatía diabética [39]. Otra vía molecular que contribuye al daño renal es la formación de AGE, que promueven el óxido nítrico intracelular (NO) y las ROS, y la cascada de proteína quinasa activada por mitógeno (MAPK). La creación de AGE podría inducir daño renal al alterar el papel de las proteínas, el estrés oxidativo (OS), las citocinas proinflamatorias y los factores de crecimiento [41–43]. Además, la interacción AGE-RAGE induce la activación del factor nuclear potenciador de la cadena ligera kappa de las células B activadas (NF-kB) y la activación de las cinasas MEK y MAP, lo que aumenta la OS intracelular al estimular la NADPH oxidasa, un regulador importante en generación de radicales superóxido [44,45]. Asimismo, las ROS y los radicales libres pueden responder a los lípidos, ácidos nucleicos y proteínas de la membrana y comenzar a producir daño celular. Cuando se crean cantidades excesivas de ROS, se pueden producir OS, mecanismos de defensa antioxidantes y daño celular, lo que acelera la progresión de la ERC. Otras vías asociadas con la patogénesis de la ERC son los estímulos de estrés y la activación de factores de crecimiento profibróticos como el TGF- 1, el factor de crecimiento del tejido conectivo (CTGF) y el peróxido de hidrógeno (H2O2). Además, se ha demostrado que el TGF- aumenta la producción de ROS y disminuye el sistema antioxidante, lo que induce OS y/o un desequilibrio redox. Esencialmente, el desequilibrio redox ayuda significativamente a las propiedades fisiopatológicas del TGF- como la fibrosis [46,47]. TGF- puede conducir hacia la fibrosis renal a través de la acumulación de la matriz extracelular (ECM) y la activación de la disfunción epitelial y pro-inflamatorioreacciones El TGF- es el estimulador más potente de la EMT y puede inducir este proceso en las células epiteliales de varios órganos in vivo e in vitro [48-51]. Las vías de señalización como las vías MAPK, Smad y PI3K están relacionadas con la estimulación de la EMT por parte del TGF- [52,53]. Esencialmente, las ROS provienen de muchas fuentes, como las mitocondrias o los NOX, que han estado expuestos a la EMT inducida por TGF- -al comienzo de la fibrosis y el cáncer [49,50,54–56]. Pruebas recientes han demostrado el proceso de vinculación de ROS con EMT activada por TGF- -en el contexto de la fibrosis [48,49,57]. Rhyu et al. descubrió que las ROS originadas por la NADPH oxidasa son partículas de señalización corriente arriba en la fibronectina estimulada por TGF- 1-y la producción del inhibidor del activador del plasminógeno-1 (PAI-1). Este paso ocurre durante la estimulación de MAPK en las células epiteliales tubulares [57]. Del mismo modo, otra investigación ha sugerido que ROS juega un papel importante en la EMT activada por TGF- 1-, principalmente a través de la estimulación de MAPK [58,59]. Estas vías se superponen e interactúan entre sí, alterando así sus actividades biológicas, lo que favorece la evolución de la fibrosis renal y exacerba la insuficiencia renal.daño(Figura 3). En consecuencia, cualquier agente farmacológico que sea capaz de prevenir estas vías desventajosas puede considerarse como renoprotector y como un enfoque terapéutico potencial en el control de la insuficiencia renal.daño.

3.2.Posibles efectos renoprotectores de algunos compuestos vegetales naturales

3.2.1.Alicina (tiosulfinato de dialilo)

Los principales constituyentes bioactivos del ajo (Allium satioum L.) son compuestos organosulfurados (OSC). Entre estos compuestos, el compuesto de azufre más abundante contenido en el ajo fresco y seco es la alina (sulfóxido de S-alil-I-cisteína) [60,61]. Allin puede convertirse rápidamente en alicina (tiosulfinato de dialilo) [61], que se ha descrito como un QSC importante y se ha informado que es una de las principales sustancias responsables de la actividad antiviral (33), inmunomoduladora, antiinflamatoria [62], antioxidante [63] y otras propiedades farmacológicas [61]. La aliina también contiene componentes distintos del azufre que probablemente tengan propiedades sinérgicas o aditivas con las OSC [64].

Un estudio de ensayo clínico aleatorizado doble ciego evaluó el efecto del extracto de ajo en el sueroinflamatoriomarcadores de 42 sujetos sometidos a diálisis peritoneal (DP), una terapia para la insuficiencia renal. Los pacientes recibieron una dosis de 400 mg de un extracto de ajo estandarizado, que se preparó en forma de tabletas que incluían 1 mg (1000 mcg) de aliina. El esquema de dosificación en el grupo de casos (grupo de extracto de ajo) fue de dos veces al día durante 8 semanas, mientras que el grupo control recibió tratamientos estándar más un placebo durante el mismo período. Los resultados mostraron que en los pacientes que recibieron el extracto de ajo, los marcadores inflamatorios IL-6, la proteína C reactiva (CRP) y la velocidad de sedimentación globular (VSG) se redujeron significativamente, mientras que en el grupo placebo, una solo se observó una disminución significativa en IL-6. Sin embargo, se recomienda encarecidamente la evaluación de estos efectos en ensayos más grandes [4].

3.2.2. astaxantina

El colorante carotenoide de xantofila tiene propiedades beneficiosas, incluidas propiedades anticancerígenas, antioxidantes y antiinflamatorias. La fuente más común de astaxantina (AST; 3,30 -dihidroxi-, '-caroteno-4,40 -diona) que se usa en suplementos nutricionales se obtiene del alga Haematococcus [65]. La Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de los Estados Unidos de América ha aceptado la astaxantina como nutracéutico [66]. Los estudios en humanos han descubierto disminuciones notables en OS, dislipidemia yinflamatoriomarcadores después de la administración oral de astaxantina. Una evaluación clínica de gástricoinflamatoriobiomarcadores se llevó a cabo en sujetos con dispepsia funcional tratados con astaxantina y reveló un aumento significativo de células CD4+ y una disminución de células T CD8+ en 21 pacientes con Helicobacter pylori (H. pylori) tratados con 40 mg de astaxantina al día y 23 pacientes fueron administraron un placebo, por lo que los autores sugirieron que estas diferencias indicaban un mayor cambio hacia una respuesta inmunitaria humoral en lugar de una respuesta citotóxica [67]. Además, explicaron que en modelos animales, donde la dieta se puede estandarizar sin antioxidantes, la astaxantina tuvo un efecto tremendo sobre la inflamación y sobre la densidad de H. pylori [68].
Asimismo, se llevó a cabo un ensayo aleatorizado controlado con placebo para investigar la posible acción de la administración de astaxantina sobre la peroxidación lipídica, los niveles de adiponectina, el control glucémico, los índices antropométricos y la sensibilidad a la insulina en sujetos con DM2, que es una causa frecuente y conductora de insuficiencia renal.daño. En el grupo de estudio, después de 8 semanas de administración de 8 mg de astaxantina, la concentración sérica de adiponectina aumentó y hubo una reducción de la masa grasa corporal visceral (p < 0.01),="" triglicéridos="" séricos,="" grasa="" de="" muy="" baja="" densidad="" los="" niveles="" de="" colesterol="" de="" lipoproteínas="" (vldl-c)="" y="" la="" presión="" arterial="" sistólica="" [5].="" los="" investigadores="" sugirieron="" que="" la="" astaxantina="" puede="" proporcionar="" beneficios="" vasculares="" y="" reducir="" los="" indicadores="" de="" os="" e="" inflamación="" [69];="" sin="" embargo,="" sus="" resultados="" mostraron="" que="" 12="" mg="" de="" astaxantina="" por="" vía="" oral/día="" durante="" 12="" meses="" no="" tuvieron="" un="" gran="" efecto="" sobre="" la="" rigidez="" arterial,="" la="" sg="" o="" la="" inflamación="" en="" los="" receptores="" de="" trasplantes="" renales="" [70].="" sin="" embargo,="" se="" ha="" demostrado="" en="" modelos="" animales="" que="" la="" astaxantina="" tiene="" un="" efecto="" protector="" sobre="" el="" daño="" renal="" al="" regular="" la="" inflamación="" (induciendo="" células="" t="" cd8="" más)="" [71]="" y="" las="" vías="" nrf2/keap1="" y="" ros="" relacionadas="" con="" el="" estrés="" oxidativo="" [72].="" por="" lo="" tanto,="" aunque="" la="" astaxantina="" ha="" demostrado="" efectos="" antioxidantes,="" antiinflamatorios="" y="" protectores="" vasculares="" en="" diferentes="" patologías,="" sería="" interesante="" realizar="" más="" estudios="" para="" dilucidar="" su="" capacidad="" para="" mejorar="" la="" patogénesis="" de="" la="" erc="" en="">

3.2.3. Baicalín

Es un glucósido de flavona aislado de las raíces de Scutellaria baicalensis. Los estudios clínicos con baicalina como tratamiento complementario se han centrado en las funciones protectoras en la fibrosis hepática, la colitis ulcerosa y la diabetes mellitus [73,74]. Muchos estudios han investigado el potencial de la baicalina en el tratamiento de sujetos con lesión renal diabética temprana [75]. Se analizó el efecto de la baicalina en sujetos con nefropatía diabética a una dosis de 800 mg tres veces al día, mientras que el grupo control recibió un placebo. Ambos grupos fueron tratados

y estudié durante 6 meses. Los resultados indicaron que la baicalina tenía el potencial de disminuir el nivel de proteinuria y mejorar la función renal de los sujetos diabéticos ya que después de tomar la terapia con baicalina, las concentraciones de superóxido dismutasa (SOD) y glutatión peroxidasa (GSH-px) de los pacientes estaban claramente elevadas. y la actividad de la aldosa reductasa (AR), NF-κB y el contenido del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) se redujeron considerablemente. Estos resultados demostraron que la baicalina en una dosis de 800 mg tres veces al día puede reducir la permeabilidad vascular renal, mejorar la función renal de los sujetos con nefropatía diabética y retrasar el progreso de la nefropatía diabética a través de la vía de los polioles y el estrés antioxidante, anti- inflamatoria y otras vías. Se necesitan más estudios para evaluar los efectos nefroprotectores de la baicalina a través de otros mecanismos [8].

Un estudio clínico tuvo como objetivo evaluar las acciones de baicalin en AKI en sepsis pediátrica. Esta investigación clínica incluyó a 50 pacientes pediátricos con diagnóstico de sepsis, 25 de los cuales recibieron un tratamiento complementario de baicalina oral durante 15 días y los otros 25 pacientes recibieron solo terapias estándar. Sus resultados mostraron que ni el nitrógeno ureico en sangre (BUN) ni las concentraciones de creatinina sérica del grupo de control cambiaron significativamente después de la terapia básica, pero disminuyeron considerablemente en el grupo de terapia adyuvante con baicalina. Se puede suponer, en base a estos dos índices, que la función renal del grupo de baicalina mejoró, probablemente debido a la terapia adyuvante con baicalina. Por lo tanto, la baicalina puede disminuir la LRA en pacientes pediátricos con sepsis. Aunque este estudio demostró el efecto protector de la baicalina contra la LRA en este grupo de estudio, que se muestra como una disminución en los niveles de BUN y creatinina, los autores no informaron la dosis administrada y, por lo tanto, la dosis adecuada y las posibles complicaciones deben evaluarse en estudios posteriores. 76].

3.2.4. Betalaína

Otro NPC con propiedades interesantes en la enfermedad renal es la betalaína. Las betalaínas se dividen en dos grupos: las betacianinas, que producen tonos rojos y se forman por condensación de una estructura de ciclo-DOPA (dihidroxifenilalanina) con ácido betalámico, y las betaxantinas, que producen una coloración amarilla y se sintetizan a partir de diferentes compuestos amino y ácido betalámico [77]. ]. Un ensayo clínico cruzado piloto evaluó si la administración dietética de un extracto rico en betalaína de remolacha roja y un extracto rico en betacianina de frutos de Opuntia stricta tenía la capacidad de modular la expresión de genes/proteínas en pacientes con enfermedad arterial coronaria (EAC). La ERC es un factor de riesgo importante para la EAC. Los pacientes con ERC presentan una alta prevalencia de hipertensión, y la enfermedad cardiovascular (ECV) es la principal causa de morbilidad y mortalidad en estos pacientes. La alta prevalencia de los factores de riesgo de EAC tradicionales, como la diabetes y la hipertensión, significa que estos pacientes también están expuestos a otros factores de riesgo de ECV no tradicionales relacionados con la uremia, como la inflamación, el estrés oxidativo y el metabolismo anormal del calcio y el fósforo [78].

En un ensayo cruzado aleatorio piloto, 48 pacientes masculinos con enfermedad arterial coronaria recibieron alrededor de 50 mg de betalaína o betacianina diariamente durante 2 semanas en tres ocasiones separadas por períodos de lavado. Los pacientes se dividieron en tres grupos según el suplemento: un suplemento rico en betalaína de remolacha roja (Beta vulgaris), un suplemento rico en betacianina de nopal (Opuntia stricta) y un placebo. Los resultados mostraron que la betalaína aumentó la sirtuina-1 (SIRT1) y redujo el receptor 1 de LDL oxidado similar a la lectina (LOX1) y la proteína C reactiva altamente sensible (hs-CRP) en las células mononucleares de sangre periférica (PBMC) de los pacientes. Estos resultados pueden deberse a la reducción de la SG y la inflamación a través de las propiedades antioxidantes y antiinflamatorias de las betalaínas. Por lo tanto, las betalaínas pueden ser alternativas prometedoras para complementar las terapias en el SG, la inflamación y las enfermedades asociadas al envejecimiento. Sin embargo, se necesitan análisis adicionales para obtener una comprensión más profunda de sus funciones fisiológicas específicas [9,79,80].

3.2.5. Jugo de remolacha

Es una fuente de nitratos inorgánicos concentrados. Un estudio en pacientes con ERC (CKDStage II-IV según las guías K/DOQI (Kidney Outcomes Quality Initiative)) de Kemmner et al. sugirió que la administración de jugo de remolacha con una carga de nitrato de 300 mg a nueve pacientes aumentó las concentraciones de óxido nítrico (NO) y redujo el índice de resistencia renal (IRR), que son marcadores pronósticos de mortalidad cardiovascular, en comparación con un placebo [10]. Este resultado fue más evidente entre los pacientes con ERC con función renal disminuida y rigidez arterial aumentada, que tenían valores de FG por debajo del rango normal. Este valor reducido fue causado principalmente por insuficiencia renal diabética o hipertensiva, ambos factores responsables del resultado posterior de insuficiencia renal. En comparación con los controles, los niveles séricos de creatinina sérica, potasio y GFR no cambiaron considerablemente después de la ingestión de jugo de remolacha. La concentración/nivel de potasio sérico fue similar al grupo placebo. Los resultados establecieron que la acción mejoradora de Beta vulgaris es una opción terapéutica útil sobre los indicadores de la función renal, disminuyendo la tasa gradual de daño renal y la subsiguiente mortalidad en grupos de alto riesgo que involucran pacientes hipertensos y diabéticos con nefropatía [10].

3.2.6. Berberina (BBR)

Es un alcaloide de isoquinolina y es el principal compuesto activo aislado de Rhizoma coptidis y Cortex Phellodendron. Nuevos análisis han demostrado que la berberina tiene numerosos beneficios farmacológicos, como la reducción de la glucosa en sangre, actividad antioxidante, regulación de lípidos en sangre, reducción de la inflamación y aumento de la sensibilidad a la insulina, mejorando así la resistencia a la insulina [81,82]. Recientemente, se ha descrito como un fármaco potencial contra la nefropatía diabética [83]. La proporción de microalbúmina/creatinina en orina (UACR) y la TFG son indicadores importantes que se utilizan para evaluar el estado de la nefropatía diabética. Se llevó a cabo un ensayo clínico controlado aleatorizado para observar los efectos de la berberina sobre la Cys C sérica y la UACR en pacientes con DM2. Los investigadores administraron berberina en una dosis de 0.4 g tres veces al día durante un período de 6 meses. Sus resultados mostraron que la berberina mejoró la enfermedad renal diabética al reducir la UACR y la Cys C sérica en pacientes con DM2, y los resultados fueron estadísticamente significativos. Sin embargo, los autores mencionaron que el número de casos en su estudio fue pequeño y el período de observación no fue lo suficientemente largo, por lo que es indispensable verificar la eficacia y seguridad a largo plazo de la berberina en la progresión de la ERC [11]. Se ha demostrado que la berberina protege las células tubulares renales contra la lesión por hipoxia/reoxigenación a través de Sirt1 [84].

3.2.7. cordicepina

Es un compuesto activo de origen natural producido por Cordyceps militaris, perteneciente a la familia Clavicipitaceae. Es un hongo con una larga historia de uso común en la medicina tradicional y su compuesto específico, la cordicepina, tiene varias propiedades que promueven la salud, incluidos efectos anticancerígenos, antiinflamatorios, inmunomoduladores, antidiabéticos y contra la obesidad [85–87]. Además, se han atribuido efectos antidiabéticos y nefroprotectores a la cordicepina en estudios experimentales [88]. En un estudio clínico con pacientes con ERC, se administró Cordyceps militaris en dosis de 100 mg al día y se comparó con un placebo (grupo de control). Cordyceps militaris disminuyó la concentración de proteínas de TLR4, NF-κB p65, COX2, IL-1 y TNF-. Sus resultados mostraron que la eGFR mejoró considerablemente en comparación con el grupo de control después de 3 meses de tratamiento. Esto demostró que Cordyceps militaris mejoró la eGFR de los pacientes con ERC, y los resultados sugirieron que Cordyceps militaris mejoró la función renal y controló los niveles sanguíneos de proteína urinaria, BUN y creatinina. Este estudio apoyó la posibilidad de que Cordyceps militaris controlara la evolución de la ERC al controlar la vía de señalización redox de TLR4/NF-κB [12].

3.2.8. curcumina

Es un componente de la cúrcuma (Curcuma longa). Se ha demostrado que la curcumina (diferuloilmetano) es un bloqueador del factor de necrosis tumoral in vitro e in vivo; sin embargo, solo un número limitado de análisis ha confirmado que la curcumina es eficaz para reducir los niveles de TGF-, IL-8 y TNF- en estudios preclínicos [89] y clínicos [90]. Hay varias causas involucradas en la patogenia del daño renal diabético, pero el TGF- se considera un actor clave en el progreso de las acciones hacia la ESRD. En un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, se investigaron los efectos de la cúrcuma sobre los niveles de TGF-, IL-8 y TNF-, así como la proteinuria en orina y suero, en pacientes con nefropatía por DMT2 (n=20) y un grupo de control (n=20). Individualmente, los sujetos del grupo de prueba recibieron una cápsula que contenía 500 mg de cúrcuma, de los cuales 22,1 mg eran el componente activo curcumina, administrados con cada comida (tres cápsulas al día) durante 2 meses. Sus resultados demostraron que los valores séricos de TGF- e IL-8 fueron considerablemente más bajos después de la administración de cúrcuma y que la suplementación con cúrcuma a corto plazo puede reducir la proteinuria. Además, no informaron ningún efecto adverso asociado con la ingesta de cúrcuma durante los 2-meses de duración del ensayo [17]. El aumento de ROS puede inducir la producción de IL-8 y reducir los niveles de glutatión, lo que puede deberse al aumento de la SG causado por la inflamación en pacientes con ESRD con y sin diabetes mellitus [91]. Además, el desequilibrio redox contribuye de manera importante a la producción de TGF- [47], que durante mucho tiempo se ha considerado un mediador clave de la fibrosis renal.

Otro estudio sugirió la posible eficacia y seguridad de la cúrcuma para reducir el prurito urémico (UP) y la hs-CRP en pacientes con ESRD. Sin embargo, los autores describieron que se requeriría un tamaño de muestra más grande y un período de terapia más largo para confirmar adicionalmente la eficacia y seguridad a largo plazo de agregar cúrcuma en la población de hemodiálisis (HD) [18]. Una revisión mostró que la curcumina, como antioxidante, disminuye la inflamación renal y podría prevenir las complicaciones nocivas de la diabetes [92]. Se ha demostrado que es una terapia auxiliar segura para mejorar la proteinuria macroscópica en pacientes con DM2 [93].

Otros estudios también han demostrado que la curcumina es una terapia adyuvante eficaz para disminuir la proteinuria macroscópica, como se demostró en un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, realizado en 46 pacientes con DM2. En este estudio, los pacientes recibieron 500 mg (una cápsula) de curcumina tres veces al día después de las comidas durante 16 semanas. [94]. Los investigadores mencionan que el rango de proteinuria persistente estuvo estrechamente asociado con el nivel de deterioro del aclaramiento de creatinina; la curcumina redujo el aclaramiento de creatinina, lo que resultó en un deterioro más lento de la función renal y, posiblemente, una reversión de la lesión fibrótica [94]. La suplementación con 6 g de cúrcuma aumentó los niveles de insulina sérica posprandial, pero no pareció afectar los niveles de glucosa en plasma ni el índice glucémico en personas sanas. Estos resultados sugieren que la cúrcuma podría estimular la secreción de insulina [95]. Por otro lado, en un estudio piloto, los investigadores demostraron que la curcumina redujo la peroxidación de lípidos en el plasma de individuos con ERC proteinúrica no diabética o diabética y mejoró la actividad antioxidante en sujetos con ERC proteinúrica diabética, demostrando que la administración dietética de cúrcuma tiene un potencial efecto antioxidante en pacientes con ERC proteinúrica diabética o no diabética [15].

Además, un ensayo aleatorizado controlado con placebo examinó los efectos de la curcumina y la quercetina en la función temprana del injerto en 43 receptores renales cadavéricos dependientes de diálisis. Se administró una sola cápsula de curcumina (480 mg) y quercetina (20 mg) a los pacientes durante 1 mes después de la operación de trasplante. Los autores de este informe concluyeron que la curcumina y la quercetina pueden restaurar los resultados tempranos en el trasplante de riñón cadavérico, posiblemente a través de la activación de la hemooxigenasa-1 (HO-1) [19]. El uso probable de las propiedades ventajosas de estos bioflavonoides es la activación de HO-1, una enzima inducible que produce monóxido de carbono. La estimulación de HO-1 en el trasplante de órganos tiene la capacidad de disminuir el daño por isquemia-reperfusión (IR) y la aloinmunidad. Además, la curcumina indujo ARNm de HO-1 en células renales del túbulo proximal humano [96], y esta inducción puede depender del factor de transcripción del factor nuclear eritroide 2-relacionado con el factor 2 (Nrf2) [97].

De la misma manera, la administración de cúrcuma a corto plazo puede disminuir la hematuria, la proteinuria y la presión arterial sistólica en sujetos con nefritis lúpica recidivante o refractaria, según lo establecido en un ensayo aleatorizado y controlado con placebo de 24 pacientes con esta patología comprobada por biopsia. Cada paciente del grupo de prueba recibió una cápsula durante 3 meses, proporcionando 500 mg de cúrcuma, de los cuales 22,1 mg eran el elemento activo curcumina (tres cápsulas al día). Sin embargo, se requieren pruebas a largo plazo con dosis más altas de cúrcuma para dilucidar sus resultados sobre la función renal de dichos pacientes y la tasa de desarrollo de ERC de diferentes orígenes [17]. Sin embargo, se recomienda realizar más investigaciones para evaluar la seguridad y la eficacia a corto y largo plazo de la curcumina en este grupo de estudio [98].

3.2.9. epicatequina-3-galato, epicatequina, epigalocatequina

Los componentes polifenólicos (de la planta del té; Camellia sinensis) tienen altas propiedades antiinflamatorias, antioxidantes y antimutagénicas en varios sistemas biológicos. Los polifenoles muestran posibles propiedades beneficiosas para la salud en enfermedades crónicas, incluida la ERC [99]. La mayoría de los ingredientes del té (entre los 400 químicos que se han identificado) son compuestos polifenólicos, especialmente flavonoides que se originan en la planta del té (Camellia sinensis), que tiene un alto contenido de catequina (subtipo de flavonoide). Se han descrito tres catequinas principales que se encuentran en el té verde: epicatequina, epigalocatequina y epicatequina-3-galato (EGCG). La catequina más abundante y ampliamente investigada es EGCG [99]. Recientemente, se ha revisado el uso potencial de EGCG en el tratamiento y prevención de numerosas enfermedades renales, que a menudo están relacionadas con la inflamación y el estrés oxidativo [100].

Las actividades antioxidantes, antiinflamatorias y antiapoptóticas de EGCG mantienen una gran esperanza para su uso como un enfoque alternativo para el manejo o la prevención de varias enfermedades renales. Los efectos beneficiosos de EGCG están mediados por los mecanismos moleculares subyacentes, principalmente por la inhibición directa del estrés o la sobreproducción de ROS inducida por estímulos; además, podría afectar el complejo Nrf2-Keap1-Cul-3, lo que daría como resultado la translocación nuclear de Nrf2 libre, que luego se uniría al elemento de respuesta antioxidante (ARE) dentro de la región promotora de los genes citoprotectores y los que codifican enzimas antioxidantes, que también son modulados por vías de señalización de NF-κB. Sin embargo, la mayoría de todos los estudios que utilizan EGCG o té verde en enfermedades renales se han realizado en modelos animales o cultivos celulares. Por lo tanto, se necesitan estudios clínicos para obtener apoyo científico de las propiedades renoprotectoras de EGCG en patologías renales [101,102].

En otra investigación, los autores evaluaron la posibilidad de utilizar una mezcla de EGCG y extracto de amla (AE) obtenido de Emblica Officinalis, una grosella espinosa india, en el tratamiento de sujetos urémicos con DM2. Se administró una tableta de EGCG/AE por vía oral (una tableta tres veces al día) a pacientes diabéticos urémicos durante 3 meses, utilizando una dosis diaria total de 300 mg de EGCG y 300 mg de AE/día. Los resultados mostraron que EGCG/AE 1:1 mejoró los biomarcadores diabéticos, la protección antioxidante y el índice aterogénico en sujetos diabéticos urémicos. Con base en estos resultados, los investigadores concluyeron que EGCG y AE tienen el potencial de uso adyuvante en el tratamiento de pacientes diabéticos en estado urémico [21,103].

3.2.10. Granada (Punica granatum)

Una fruta designada como "una medicina en sí misma" que se ha incluido durante mucho tiempo en los remedios tradicionales con fines preventivos y terapéuticos [83]. Tiene un alto contenido de polifenoles, alcaloides y antocianinas (antioxidantes flavonoides), que son muy eficaces para eliminar los radicales libres [104,105]. Se han revisado médicamente los efectos nefroprotectores del extracto de granada sobre el desarrollo de litiasis cálcica en pacientes de 18 a 70 años con formación recurrente de cálculos. La administración diaria de extracto de granada estimuló un aumento significativo en la actividad de la paraoxonasa 1 (PON1) sérica, junto con una disminución en la sobresaturación de oxalato de calcio. PON1 es un componente antiaterosclerótico asociado con la lipoproteína de alta densidad (HDL). Una función importante de PON1 es prevenir la oxidación tanto de HDL como de LDL [106]. Los niveles bajos de PON1 se han asociado con hipercolesterolemia, diabetes y enfermedades vasculares. Con el respaldo de los hallazgos antes mencionados, los investigadores sugieren que esta estrategia podría controlar potencialmente el riesgo de desarrollo de cálculos renales [23].

3.2.11. resveratrol

Es una sustancia fenólica (un polifenol de estilbeno no flavonoide) y el isómero trans se considera la forma biológicamente más activa. Numerosos análisis preclínicos y clínicos han reconocido las propiedades antiinflamatorias, antidiabéticas, hepatoprotectoras, neuroprotectoras, anticancerígenas y antioxidantes del resveratrol (RSV; 3,5,40-trihidroxiestilbeno). Del mismo modo, el respaldo de las pruebas in vivo e in vitro del RSV en el daño renal indicó que puede disminuir la fibrosis, la expansión mesangial, la SG y los niveles de citocinas inflamatorias al tiempo que mejora la estructura y función renal [107]. Además, con el objetivo de evaluar las acciones de la administración de RSV sobre la expresión de Nrf2 y NF-κB en pacientes con ERC no dializados, los investigadores realizaron un ensayo cruzado doble ciego aleatorizado en 20 pacientes con ERC no dializados y sus resultados mostraron que La administración de RSV a una dosis de 500 mg por día durante un período de 4 semanas no tuvo actividad antioxidante o antiinflamatoria en esos sujetos [108]. Por otro lado, en otro ensayo aleatorizado, doble ciego, a pacientes en diálisis peritoneal se les administró una dosis baja (150 mg/día) o alta (450 mg/día) de trans-resveratrol durante 12 semanas, lo que resultó en una intensificación en el promedio neto volumen y nivel de ultrafiltración (UF). Además, los biomarcadores de angiogénesis, VEGF, quinasa de hígado fetal-1 (Flk-1) y la tasa de angiopoyetina (Ang)-2 en el efluente del dializado peritoneal (PDE) se redujeron notablemente en pacientes tratados con una dosis alta de RSV, mientras que los niveles de receptor de angiopoyetina (Tie-2) y trombospondina-1 (Tsp-1) en el efluente aumentaron con el tratamiento de RSV. Esta información implicaba que la administración de RSV tenía resultados de mejora de la angiogénesis en pacientes con EP y aumento de la función renal de ultrafiltración [26]. Además, el tratamiento con RSV disminuyó significativamente las concentraciones de creatinina sérica y conservó la TFG, lo que sugiere una función renal mejorada. Por lo tanto, los investigadores sugirieron que el RSV redujo la resistencia a la insulina y la SG y aumentó los niveles de pAkt: Akt en las plaquetas y la eliminación urinaria de ortotirosina [25].

Asimismo, se realizó un análisis de 24 pacientes diagnosticados de hipertensión entre 45 y 65 años de edad y con daño endotelial subyacente que participaron en un ensayo cruzado, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo. A cada paciente se le administró una dosis única de trans-resveratrol (300 mg) o un placebo. Las mediciones de la presión arterial (PA), la presión arterial sistólica aórtica (PAS) y la dilatación mediada por flujo braquial (FMD) se controlaron antes y 1,5 h después de la intervención. Los resultados clave informados fueron que la fiebre aftosa aumentó considerablemente en las mujeres pero no en los hombres a los que se les administró trans-resveratrol. Estos resultados sugieren que los pacientes hipertensos con disfunción endotelial, principalmente mujeres y aquellos con c-LDL elevado, mostraron una mejoría en la función endotelial con una sola dosis de trans-resveratrol, aunque no hubo mejoras significativas en los rangos de PA central y periférica [27,109]. .

Además, en otro ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, realizado en 60 pacientes con diagnóstico de DM2 y albuminuria, se administró aleatoriamente resveratrol a dosis de 500 mg al día o placebo durante un periodo de 90 días, y se administró losartán de forma aleatoria. suplementado adicionalmente a la dosis de 12,5 mg por día a todos los sujetos de investigación. Sus resultados mostraron que las concentraciones medias de albúmina/creatinina en orina se redujeron significativamente en el grupo RSV, y el aclaramiento de albúmina urinaria, la glucosa plasmática en ayunas (FPG), la insulina, la evaluación del modelo de homeostasis de la resistencia a la insulina (HOMA IR) y la hemoglobina glicosilada (HbA1c) todos disminuyeron considerablemente en el grupo de RSV en comparación con el grupo de placebo, mientras que el efecto antioxidante de RSV se estimó midiendo los niveles séricos de SOD1, glutatión peroxidasa (GSH-Px) y catalasa (CAT). Los pacientes tratados con RSV mostraron aumentos significativos en los niveles séricos de SOD1, GSH-Px, CAT y NO en comparación con el placebo, lo que confirma sus acciones antioxidantes. Los autores concluyeron que el RSV podría ser eficaz como complemento de los bloqueadores de los receptores de angiotensina (BRA) para disminuir la excreción urinaria de albúmina en sujetos con nefropatía diabética [24].

Como se indicó, los beneficios para la salud del RSV parecen ser extensos, y los efectos secundarios reducidos del RSV lo convierten en una opción interesante para el uso terapéutico dirigido al daño renal. Sin embargo, más investigaciones y ensayos clínicos son indispensables para comprender completamente las acciones del RSV en la lesión renal [107,110].

3.2.12. sulforafano

Es un componente bioactivo que es precursor del glucosinolato en vegetales crucíferos, particularmente en brotes de brócoli jóvenes (BS) [111,112]. Las acciones probables del sulforafano (SFN; 1-isotiocianato-4-metil-sulfinil butano) en la ERC involucran la prevención o disminución de lesiones estructurales y alteraciones en la función renal; la reducción de la proteinuria al moderar la inflamación a través del aumento de la expresión de ARNm de Nrf2, NADPH quinona oxidorreductasa 1 (NQO-1), HO-1 y SOD; y OS decreciente. Además, los resultados de muchos modelos preclínicos de enfermedad renal sugieren que SFN podría actuar en varias vías en el daño renal, particularmente en la mejora de la inflamación y la SG, y por lo tanto podría representar una estrategia de elección para mejorar el pronóstico de los pacientes con ERC al prevenir la progresión de la enfermedad. ERC [113–115].

De la misma manera, los suplementos de BS se han comercializado durante mucho tiempo por los prometedores beneficios para la salud de SFN, que induce la vía NrF2 y los genes quimioprotectores aguas abajo, incluidas las enzimas de fase 2. La mayoría de los suplementos de BS disponibles en el mercado contienen BS empaquetada como glucorafanina (GR), que se hidroliza a SFN por la microbiota intestinal, lo que aumenta sincrónicamente las actividades séricas de las enzimas de fase 2, como NQO1 y glutatión S-transferasa (GST), y también la señalización de Nrf2 , en varios tejidos humanos. Los investigadores sugirieron que las dosis bajas (30 mg por día) de GF tienen acciones quimioprotectoras favorables en humanos [99]. Asimismo, se atribuyen al SF los efectos antioxidantes, como se demuestra en un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en pacientes varones diagnosticados de hígado graso. Esta investigación sugirió que es probable que la suplementación dietética con extracto de BS, incluido el precursor de SF GR, tenga éxito en la mejora de la función hepática a través de la reducción de la vía OS [100]. De la misma manera, se realizó un estudio clínico para evaluar los efectos antiinflamatorios del polvo de BS (BSP) con alto contenido de sulforafano, en el que los investigadores analizaron los biomarcadores inflamatorios en pacientes con diagnóstico de DM2, quienes fueron asignados aleatoriamente a tres tratamientos. grupos durante 4 semanas. Los grupos recibieron 10 g/día de BSP (n=27), 5 g/día de BSP (n=29) o un placebo (n=25). Los resultados mostraron que la proteína C reactiva sérica de alta sensibilidad (hs-CRP) y la interleucina -6 (IL-6) fueron más bajas en el grupo A (dosis de 10 g/d) en comparación con el grupo de control después de la intervención. Esto indicó que la BSP rica en sulforafano tuvo efectos positivos sobre los biomarcadores inflamatorios en pacientes con DM2 [28]. Por otro lado, un estudio clínico evaluó las acciones de la suplementación prolongada con BS sobre parámetros inflamatorios (TNF- , IL-6, IL-1 y PCR) en 40 sujetos sanos con sobrepeso. La fase de tratamiento consistió en la administración de BS a la dosis de 30 g por día durante 10 semanas y la fase de seguimiento fue de 10 semanas de dieta habitual y libre ingesta de BS. Los resultados mostraron que los valores de IL-6 y CRP se redujeron considerablemente durante la fase de control y que las concentraciones de marcadores inflamatorios se mantuvieron bajas [116]. Además, los investigadores exploraron los efectos antiinflamatorios de SF en un estudio controlado aleatorio en jóvenes sanos y demostraron los efectos de las verduras crucíferas con un alto contenido de SF en parámetros inflamatorios séricos específicos, particularmente la disminución de IL-6, PCR y receptor de TNF soluble (sTNFRI), teniendo cuidado de mencionar que estas concentraciones fueron más altas entre las personas con genotipos GSTM1-null [117].

4. Discusión

La enfermedad renal generalmente se desarrolla con el tiempo, por lo que a menudo no se diagnostica hasta mucho más tarde, cuando la función renal está gravemente afectada. Desde el punto de vista fisiopatológico, la ERC es consecuencia de numerosas lesiones patológicas que suprimen algunas de las nefronas; posteriormente, las nefronas se sobrecompensan con hiperfiltración. Con el tiempo se establecen hipertensión glomerular, albuminuria y pérdida de la actividad renal. El aumento de la presión capilar glomerular provoca daños en el endotelio capilar glomerular, deterioro de los podocitos que recubren los capilares y aumento de la permeabilidad de las macromoléculas. [118,119]. Además, están implicados un aumento de los moderadores proinflamatorios que inducen la proliferación de células fibróticas. Además, el aumento de moléculas de MEC da lugar al desarrollo de cicatrices y daño renal [120]. Actualmente, existen enfoques terapéuticos para la ERC, con todas las alternativas dirigidas a descartar o prevenir el deterioro del trastorno, incluida la medicación, la atención conservadora, la diálisis y el trasplante [121].

La investigación ha recomendado que las dietas ricas en verduras y frutas ayudan a controlar el peso corporal y protegen contra los trastornos crónicos, incluidas las enfermedades metabólicas y cardiovasculares, el cáncer y la ERC [20,122,123]. Solo un número limitado de ensayos ha analizado la suplementación con compuestos bioactivos en humanos. Se deben realizar más investigaciones para establecer la mejor dosis y método de administración de compuestos bioactivos [114,115]. Además, las futuras investigaciones deben dirigirse a analizar los mecanismos de señalización/celulares particulares modulados por compuestos bioactivos que contribuyen a la prevención o atenuación del daño renal. También se necesitan más investigaciones para evaluar los parámetros farmacocinéticos de los compuestos bioactivos, como la vía ideal de administración, la dosis y la biodisponibilidad, el metabolismo, la distribución y eliminación de tejidos, y los parámetros farmacodinámicos, como los mecanismos moleculares de acción de los compuestos bioactivos, para demostrar su eficacia y seguridad a corto y largo plazo en estudios clínicos.

5. Conclusiones

Esta revisión destaca la función beneficiosa de los compuestos bioactivos de plantas medicinales para mejorar la función renal. Los compuestos totalmente naturales explicados en este informe parecen tener algunos beneficios para mejorar el SG, la inflamación y la capacidad antioxidante. Varios NPC reducen la fibrosis debido a la SG inducida por hiperglucemia, atenúan la proteinuria, disminuyen la hematuria y la presión arterial sistólica, y ejercen efectos antinefrotóxicos, por lo que son herramientas terapéuticas prometedoras para reducir o prevenir la aparición y el progreso de la patogénesis de la EK. Se considera que los compuestos bioactivos naturales ejercen acciones importantes dentro de las vías mecánicas y poseen propiedades clínicas prometedoras; sin embargo, se necesitan investigaciones adicionales para obtener una comprensión más profunda de sus funciones fisiopatológicas específicas, y se recomienda encarecidamente la evaluación de estos efectos en ensayos más amplios.

Contribuciones de los autores: Conceptualización, LA-C. y MLM-F.; metodología, GTG-M.; EAG-M.; IG-V.; validación, LA-C.; GTG-M. y MLM-F.; análisis formal, GTG-M.; LACA.; IG-V.; investigación, GTG-M.; DLD-A.; LACA.; MLM-F.; EAG-M.; IG-V.; recursos, MLM-F.; redacción—preparación del borrador original, LA-C.; redacción—revisión y edición, LA-C.; DLD-A.; MLM-F.; IG-V.; GTG-M.; visualización, LA-C.; MLM-F.; IG-V.; supervisión, EAG-M.; administración de proyectos, MLM-F. Todos los autores han leído y aceptado la versión publicada del manuscrito. Financiamiento: Esta investigación no recibió financiamiento externo. Declaración de la Junta de Revisión Institucional: No corresponde. Declaración de consentimiento informado: No corresponde. Declaración de disponibilidad de datos: No corresponde. Conflictos de interés: Los autores declaran no tener ningún conflicto de interés.

Lorena Avila-Carrasco 1,2,*, Elda Araceli García-Mayorga 2, Daisy L. Díaz-Avila 2, Idalia Garza-Veloz 1 ,Margarita L Martinez-Fierro 1 y Guadalupe T González-Mateo 3,4

1 Laboratorio de Medicina Molecular, Unidad Académica de Medicina Humana y Ciencias de la Salud, Universidad Autónoma de Zacatecas, Carretera Zacatecas-Guadalajara Km.6, Ejido la Escondida, Zacatecas 98160, México;

2 Unidad Académica de Medicina Humana y Ciencias de la Salud, Departamento de Terapéutica y Farmacología, Universidad Autónoma de Zacatecas, Zacatecas 98160, México; emayorga3@gmail.com (EAG-M.);

3 Instituto de Investigación de La Paz (IdiPAZ), Hospital Universitario La Paz, 28046 Madrid, España;

4 Investigación en Biología Molecular, Centro Severo Ochoa, Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), 28049 Madrid, España*

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