Valor predictivo de la acuaporina 2 urinaria para la lesión renal aguda en pacientes con insuficiencia cardíaca aguda descompensada Ⅱ

3. Resultados

3.1. Características del paciente

En total, se investigaron 189 pacientes adultos (129 hombres y 60 mujeres).IRAfue diagnosticada en 69 (36,5%) pacientes. En comparación con los pacientes del grupo sin IRA, los del grupo con IRA tenían las siguientes características: eran mayores, tenían menos probabilidades de tener FEVI y más probabilidades de tenerenfermedad renal crónica(ERC) o hipertensión, y tenían niveles iniciales más altossuero de creatinina, más bajohemoglobina, yniveles más altos de potasio(p<0.05). En cuanto a los biomarcadores de interés, la mediananiveles séricos de BNPfueron 1210 pg/mL y 479 pg/mL, y los niveles medios de UAQP2 fueron 61,5 ng/mL y 30,9 ng/mL, respectivamente, en el grupoIRA y no IRAgrupos (p < {{0}}.001). Para compensar la variación en la dilución de la orina, los valores de UAQP2 en orina se ajustaron según la UCr. La mediana de los niveles de UAQP2/Cr en los grupos con IRA y sin IRA fue de 1,09 fmol/mg y 0,35 fmol/mg, respectivamente (p <0,001; Tabla 1). Además, los niveles séricos de BNP y UAQP2 aumentaron con la gravedad de la IRA (Figura 1).

¿CUÁNTO TIEMPO TARDA EN QUE CISTANCHE FUNCIONE PARA LOS PACIENTES CON ENFERMEDADES RENALES?

Tabla 1. Características basales de los pacientes ingresados ​​por insuficiencia cardiaca con o sin FRA

IRA,Lesión renal aguda; BNP,péptido natriurético cerebral; Media pensión,hemoglobina; FEVI: fracción de eyección del ventrículo izquierdo; PAM: presión arterial media; UAQP2, excreción urinaria de acuaporina 2; UCr,creatinina en orina; WBC, recuento de glóbulos blancos. Los datos continuos se presentan como media ± desviación estándar o mediana (percentil 25, 75).

Figura 1. Niveles de BNP sérico (a) y AQP2 en orina (b) en las etapas de KDIGO. Abreviaturas: AQP2, acuaporina 2; BNP, péptido natriurético cerebral; KDIGO, Enfermedad renal: mejora de los resultados globales. Abreviaturas: BNP, péptido natriurético cerebral; UAQP2, excreción urinaria de acuaporina 2; UCr, creatinina en orina. Figura 1. Niveles de BNP sérico (a) y AQP2 en orina (b) en las etapas de KDIGO. Abreviaturas: AQP2, acuaporina 2; BNP, péptido natriurético cerebral; KDIGO, Enfermedad renal: mejora de los resultados globales. Abreviaturas: BNP, péptido natriurético cerebral; UAQP2, excreción urinaria de acuaporina 2; UCr, creatinina en orina.

Aproximadamente la mitad de los pacientes con IRA tenían IRA en estadio 2 o 3 (Tabla 2). Finalmente, siete (11,1%) de los pacientes con IRA se sometieron a hemodiálisis. Un total de 24 pacientes tuvieron el resultado compuesto de IRA y mortalidad hospitalaria. Los pacientes del grupo de IRA tuvieron una estancia hospitalaria significativamente más larga. Los pacientes también tendieron a tener una mayor mortalidad hospitalaria, un mayor reingreso dentro de los 180 días y un mayor reingreso dentro de los 365 días que sus contrapartes sin IRA, aunque la diferencia no fue significativa (Tabla 2).

Tabla 2. Evolución hospitalaria y tasa de reingreso de pacientes ingresados ​​por insuficiencia cardiaca con o sin FRA

3.2. Asociación de BNP sérico, UAQP2 y el riesgo de IRA

Cuando no se ajustaron los riesgos conocidos de IRA, el BNP sérico más alto, el UAQP2 y el UAQP2 normalizado se asociaron significativamente con un mayor riesgo de IRA (Modelo 1 de la Tabla 3). Estos biomarcadores permanecieron significativamente asociados con el riesgo de IRA a pesar de ajustes adicionales para todas las covariables (Modelo 5 de la Tabla 3). Por el contrario, la asociación entre estos tres biomarcadores y el riesgo del resultado compuesto (IRA en estadio 3 y mortalidad hospitalaria) no fue significativa con el ajuste por covariables.

Tabla 3. Asociación de BNP, UAQP2 y UAQP2/Cr con el riesgo de IRA y la combinación de IRA estadio 3 y mortalidad hospitalaria

Tabla 4. Discriminación entre IRA y la combinación de IRA en estadio 3 y mortalidad hospitalaria: análisis de la curva característica operativa del receptor de los biomarcadores de insuficiencia cardíaca y disfunción renal.

3.4. 180-Tasas de supervivencia diurna de subgrupos con alto y bajo biomarcador

The optimal cutoffs of UAQP2 and normalized UAQP2 were >35.3 ng/mL and >0.83 fmol/mg, respectivamente (Tabla 4). Sin embargo, ya sea que UAQP2 estuviera normalizado o no, no se observaron diferencias significativas en las tasas de supervivencia de 180-días de los subgrupos alto versus bajo (Figura 3).

Figura 3. Tasas de mortalidad acumuladas durante el seguimiento de 180-días de los pacientes, con estratificación del corte óptimo de UAQP2 (a) y UAQP2/UCr (b). Abreviaturas: UAQP2, excreción urinaria de acuaporina 2; UCr, creatinina en orina.

4. Discusión

Hasta donde sabemos, este es el primer estudio que evalúa los niveles de UAQP2 en IRA entre pacientes de UCC con ICAD. Independientemente de si estaban normalizados por la UCr, los niveles de UAQP2 fueron significativamente más altos en aquellos con IRA que en aquellos sin ella. Además, los niveles de UAQP2 aumentaron con la etapa de AKI. Incluso después de ajustar la edad, el sexo, la diabetes mellitus, la hipertensión, la presión arterial media, la FEVI y la creatinina inicial, el nivel de UAQP2 se asoció con el riesgo de IRA. UAQP2 también demostró IRA discriminatoria justa y el resultado compuesto de IRA en etapa 3 y mortalidad hospitalaria. Nuestros hallazgos respaldan el potencial diagnóstico de UAQP2 en IRA para personas con ICAD.

La activación neurohormonal juega un papel clave en el síndrome cardiorenal. A medida que la insuficiencia cardíaca se vuelve más grave, la presión arterial disminuye y la perfusión renal empeora, lo que provoca la activación de los barorreceptores y del sistema renina-angiotensina-aldosterona, respectivamente [34]. La activación neurohormonal empeora aún más la función cardíaca ya deteriorada, lo que a su vez conduce a un mayor deterioro de la función del órgano diana, formando un círculo vicioso [35]. Entre las complejas vías de activación neurohormonal, la AVP desempeña un papel importante en la insuficiencia cardíaca [36]. En pacientes con insuficiencia cardíaca, la disminución del volumen sanguíneo circulatorio efectivo provoca paradójicamente un aumento [37,38]. En el riñón, la AVP se une al receptor V2, lo que aumenta la producción de monofosfato de adenosina cíclico, lo que provoca aún más la fosforilación de AQP2 a través de la proteína quinasa A y el transporte de AQP2 a la membrana apical de las células principales [39,40]. La retención de agua mediada por AVP y la hiponatremia por dilución son prevalentes en pacientes con insuficiencia cardíaca y después de una cirugía cardíaca [41,42]. En particular, el nivel de UAQP2 está estrechamente asociado con el AQP2 en el riñón [23,24]. Nuestros hallazgos son consistentes con las teorías actuales sobre el papel fisiopatológico de la AVP en el síndrome cardiorenal y respaldan el valor diagnóstico de UAQP2 para detectar IRA en pacientes con ICAD.

La IRA es común en personas con ICAD, y el diagnóstico tradicional de IRA mediante el método de la creatinina está limitado por su retraso de 24 a 72 h desde el inicio hasta la elevación [13]. Estudios anteriores también han respaldado el uso de biomarcadores para mejorar el diagnóstico y pronóstico de la IRA en la población críticamente enferma [43,44]. Los médicos pueden implementar medidas nefroprotectoras para mejorar los resultados de los pacientes si la IRA se reconoce tempranamente [6]. Aunque algunos expertos han expresado dudas sobre el uso de biomarcadores para detectar IRA en pacientes con ICAD debido a su inconsistencia, el hallazgo actual de elevación de UAQP2 en IRA entre pacientes con insuficiencia cardíaca es prometedor debido a su posible papel terapéutico. Actualmente, los antagonistas del receptor V2, como el tolvaptán, están disponibles comercialmente y se utilizan para pacientes con afecciones que van desde insuficiencia cardíaca refractaria hasta diuréticos convencionales [45]. Un estudio reciente de Imamura et al. propusieron utilizar UAQP2 para la predicción de la capacidad de respuesta al tolvaptán en pacientes con insuficiencia cardíaca descompensada [46]. En un conducto colector relativamente conservado, la AVP plasmática estimula la fosforilación y el transporte de AQP2 a la membrana apical de las células principales, y UAQP2 puede usarse como biomarcador funcional para el conducto colector [46]. Por el contrario, UAQP2 es casi indetectable en pacientes que no responden al tratamiento con tolvaptán, como pacientes con ERC avanzada o nefropatía diabética, posiblemente debido al deterioro de la función del conducto colector [46-49]. Además, un estudio reciente también propuso cambios en UAQP2 que podrían usarse para predecir la respuesta al tolvaptán en pacientes con poliquistosis renal autosómica dominante [50]. Nuestro hallazgo de niveles elevados de UAQP2 en pacientes con IRA y ICAD puede ayudar a identificar un candidato viable para pacientes que responden a la terapia con tolvaptán. Además, el perfil de seguridad del tolvaptán fue favorable y los pacientes sólo experimentaron efectos secundarios menores, como sed y sequedad de boca [51]. Se requieren más investigaciones para evaluar el uso de la terapia con tolvaptán guiada por UAQP2-en pacientes con ICA y IRA.

La elevación de UAQP2 en la IRA inducida por ICAD puede no ser universal en todos los escenarios de IRA. Se han medido disminuciones en los niveles exosomales de UAQP2 en varios modelos animales de IRA, incluida la I/R, la lesión renal inducida por lipopolisacáridos (LPS), la inducida por cisplatino y la inducida por gentamicina [30–32,39,52]. Asvapromtada et al. informaron niveles significativamente disminuidos de exosoma UAQP2 durante la IRA grave inducida por I/R. El tráfico apical de AQP2 en la célula principal también disminuye en la lesión renal inducida por I/R. Además, en ratas con AKI I/R unilateral, se informó una disminución de la osmolalidad de la orina y un aumento del volumen de orina, lo que sugiere un defecto grave de la concentración urinaria [30]. Además, en la IRA inducida por LPS, la expresión de AQP2 también disminuye a pesar de un marcado aumento en los niveles séricos de AVP [53]. Una explicación para tal diferencia en los niveles de UAQP2 puede ser la diferente fisiopatología de la IRA; La IRA es un síndrome con etiologías heterogéneas y los diferentes modelos de IRA tienen distintos mecanismos de lesión renal. Por ejemplo, la AVP desempeña un papel esencial en la fisiopatología de la IRA relacionada con ICAD, pero mucho menos en otros tipos de IRA. En la IRA unilateral I/R, un aumento de endotelina-1 puede inhibir la permeabilidad al agua inducida por AVP a través de los receptores de endotelina tipo B [30,54]. Se propuso la degradación acelerada de la proteína AQP2 para la IRA inducida por LPS [53]. Otra posible explicación puede ser el momento diferente de la medición de UAQP2 en relación con el evento de inicio. Medimos UAQP2 cuando los pacientes ingresaron en la UCC, mientras que se pueden observar niveles reducidos de UAQP2 el día 7 en un modelo de rata I/R bilateral. La medición secuencial de UAQP2 en pacientes con ICAD puede proporcionar más información. A diferencia de estudios anteriores, que midieron la UAQP2 exosomal, en este estudio analizamos la UAQP2 total. AQP2 existe tanto en forma soluble como unida a membrana en la orina, y UAQP2 se localiza predominantemente en el exosoma de baja densidad [55]. Por tanto, la UAQP2 en el exosoma es proporcional a los niveles de UAQP2 en su conjunto [20, 55]. De manera similar a la UAQP2 soluble, el nivel de UAQP2 exosomal se correlaciona con el nivel de AQP2 renal [56]. En nuestro estudio se utilizó ELISA para cuantificar UAQP2, que mide las formas exosomal y soluble de UAQP2 con buen rendimiento [57]. Aunque la medición exosomal de UAQP2 puede ser un buen candidato, aún se debate cuál es el método óptimo para aislar los exosomas [58]. Se requieren más estudios.

Nuestro estudio tiene varias limitaciones. Primero, medimos UAQP2 solo una vez para predecir la IRA en pacientes con ICAD. La medición secuencial de biomarcadores puede reflejar mejor la lesión renal y mejorar el poder predictivo. Además, los niveles plasmáticos de AVP no estaban disponibles en nuestro estudio. En segundo lugar, tanto las funciones como la expresión de UAQP2 en la IRA con ADHF requieren investigación adicional. El mecanismo de secreción urinaria de AQP2 aún no se conoce bien. Otros modelos animales pueden ayudar a extrapolar el mecanismo exacto y las aplicaciones de UAQP2 en la ICAD con IRA. En tercer lugar, los exosomas urinarios no fueron evaluados en nuestro estudio debido a limitaciones técnicas. Finalmente, se justifican ensayos prospectivos adicionales para explorar el uso de UAQP2 para la IRA, dado el pequeño tamaño de la muestra y el diseño observacional de nuestro estudio.

5. Conclusiones

En resumen, UAQP2 demuestra un poder discriminativo aceptable para la detección temprana de IRA en pacientes con ICAD, así como del BNP sérico. Además, la combinación de los dos marcadores puede servir como un biomarcador novedoso y no invasivo para diferenciar la IRA. La combinación tuvo el AUROC más alto; por tanto, tiene potencial para la identificación temprana de IRA. Se requieren más estudios para evaluar la relación entre los niveles de UAQP2 y la capacidad de respuesta al tolvaptán en la IRA en pacientes con ICAD.

Contribuciones de los autores: Conceptualización, C.-HC e Y.-CC; metodología, C.-HC e Y.-CC; software, M.-JC; validación, GK y C.-CL; análisis formal, M.-JC, GK y C.-CL; investigación, P.-CF y C.-HC; recursos, M.-JC, C.-HC e Y.-CC; curación de datos, M.-JC; redacción del borrador original, M.-JC; redacción-revisión y edición, M.-JC y C.-HC; visualización, C.-HC; supervisión, C.-HC; administración de proyectos, C.-HC; adquisición de financiación, C.-HC y M.-JC Todos los autores han leído y aceptado la versión publicada del manuscrito.

Financiamiento: Este estudio fue apoyado por subvenciones del Ministerio de Ciencia y Tecnología y el Programa de Investigación del Hospital Chang Gung Memorial (NSC 103-2314-B-182A-040, 103-2314-B{ {4}}A-018- MY3, CORPG3J0591 y CORPG5H0081).

Declaración de la Junta de Revisión Institucional: El estudio se realizó de acuerdo con las pautas de la Declaración de Helsinki y fue aprobado por la Junta de Revisión Institucional del Chang Gung Memorial Hospital. (núm. 201401993B0, aprobado el 6 de febrero de 2017).

Declaración de consentimiento informado: Se obtuvo el consentimiento informado de todos los sujetos involucrados en el estudio.

Declaración de disponibilidad de datos: Los datos presentados en este estudio están disponibles previa solicitud al autor correspondiente. Los datos no están disponibles públicamente debido a restricciones éticas/de privacidad.

Agradecimientos: Los autores agradecen a Alfred Hsing-Fen Lin y Ben Yu-Lin Chou por su ayuda en el análisis estadístico.

Conflictos de intereses: Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

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