Hiperoxaluria primaria: el punto de vista del nefrólogo adulto

ABSTRACTOEn adultos,hiperoxaluria primaria(HP) no siempre se presenta tan claramente como en los niños, lo que lleva a un diagnóstico retrasado o incluso pasado por alto. Cuando se diagnostica en la edad adulta,PHPor lo general, progresa a un ritmo más lento y la atención se centra tanto en la prevención de cálculos renales recurrentes como en la preservación de la función renal. La presentación más trágica es cuando el diagnóstico se realiza después de la falla primaria de un injerto renal para tratar enfermedades previamente desconocidas.enfermedad renal. Piedras recurrentes,nefrocalcinosisy las características de la oxalosis sistémica pueden ser características de presentación. Por estas razones, se debe considerar la detección de esta rara condición, utilizando medios bioquímicos y/o genéticos, pero teniendo cuidado de excluir diagnósticos diferenciales comunes. Esos esfuerzos deberían sincronizarse con métodos de diagnóstico para otrosenfermedades renales raras. 

Palabras clave: presentación clínica, diagnóstico de enfermedades raras,cálculos renales, no función primaria, detección de enfermedades raras

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Hiperoxaluria primaria(PH) cuando se diagnostica en niños a menudo da lugar a un fenotipo grave, especialmente si se diagnostica en niños muy pequeños, y a menudo conduce aenfermedad renal en etapa terminal(ESRD) [1]. Por el contrario, en la mayoría de los pacientes adultos con HP, la atención se centra en la prevención de cálculos recurrentes al menos tanto como en la preservación de la función renal, especialmente en los tipos 2 y 3 de HP [2, 3]. La progresión de la enfermedad es más lenta en pacientes diagnosticados en la edad adulta en comparación con la forma infantil grave [26], pero desafortunadamente, esto puede conducir a una menor sensación de urgencia por el tratamiento, ya que la afección no se percibe como "amenazando la vida". En consecuencia, un enfoque importante en la población adulta se refiere a cómo diagnosticar a pacientes con HP que de otro modo nunca habrían recibido un diagnóstico.

CRIBAJE Y PRESENTACIÓN CLÍNICA EN ADULTOS

Pistas clínicas en adultos El modo de presentación en adultos es mucho más variado en términos de síntomas, momento y gravedad en comparación con los niños, por lo que las estrategias de diagnóstico deben tener esto en cuenta. Es importante señalar que la HP se puede diagnosticar a cualquier edad, incluso en los ancianos, pero en muchos casos, se pueden obtener de forma retrospectiva antecedentes de cálculos en la vida anterior (o incluso en la niñez). PH3, en particular, puede pasar desapercibido; por ejemplo, se diagnosticó PH3 en un hombre de 78-años después de una nefrectomía sin cálculos [4]. A continuación se muestran algunos modos comunes de presentación en adultos:

• Falta de función primaria de un trasplante renal: desafortunadamente, este sigue siendo un modo común de diagnóstico y existen numerosos informes de casos [5, 6], todos los cuales señalan que un receptor sin un diagnóstico de ESRD pero con antecedentes de Los pacientes con cálculos renales y/o nefrocalcinosis deben someterse a un estudio de detección de hiperoxaluria primaria antes de ser incluidos en la lista para trasplante renal.

• Cálculos de oxalato de calcio con enfermedad renal crónica (ERC) progresiva: esta es una de las presentaciones más sugerentes, especialmente en los casos en que hay sedimento urinario blando. Además de considerar la lesión renal aguda debido a un evento litiásico agudo, es posible que los nefrólogos no consideren de inmediato una conexión entre una historia de enfermedad litiásica (a veces en el pasado distante) y una ERC no proteinúrica progresiva y en curso. Estos pacientes deben ser remitidos a una clínica metabólica especializada (si está disponible) o a un centro especializado para su evaluación, ya que también se debe considerar la enfermedad de Dent. En muchos centros, esto puede conducir a una biopsia de riñón para obtener un diagnóstico histológico y esto podría mostrar características de oxalosis [7]. Estos incluyen cristales de oxalato de calcio, que a menudo se aprecian mejor con luz polarizada y, a veces, características de inflamación aguda que no se esperan en casos con sedimento urinario blando. Recomendamos encarecidamente la consideración de la biopsia de riñón en estos casos.

• ERC no proteinúrica inexplicableo nefrocalcinosis: a veces la historia de los cálculos se remonta a un pasado lejano o no existe en absoluto, o ni siquiera fue notada por el paciente. Nuevamente, en muchos centros, esto requeriría una biopsia de riñón que debería dar una pista para el diagnóstico [8]. Incluso la presencia de un solo cristal de oxalato de calcio en el tejido renal en el microscopio óptico debe considerarse anormal y debe impulsar una mayor investigación. En muy raras ocasiones, las características de oxalosis sistémica pueden ser la característica de presentación en adultos, por ejemplo, paraplejía [9] o miocardiopatía (aunque esto fue en el caso de PH2) [10].

• Antecedentes familiares: dado que las hiperoxalurias primarias son autosómicas recesivas, los antecedentes familiares de cálculos renales por sí solos son menos útiles para el diagnóstico. Las excepciones incluyen la detección en cascada después de un caso conocido en la familia o si hay consanguinidad. • Cualquier paciente con cálculos de oxalato de calcio (especialmente si son oxalato de calcio puro): esto es más controvertido, ya que, por supuesto, la mayoría de los cálculos renales están hechos de oxalato de calcio y la gran mayoría de ellos no se deben a alurias hiperox primarias. El análisis de la piedra (incluso de una piedra histórica) puede mostrar oxalato de calcio monohidrato sin fosfato y una densidad mineral relativamente uniforme en PH1, aunque es posible que haya variaciones. El análisis estereomicroscópico de la superficie y el interior de los cálculos de oxalato de calcio proporciona una forma poderosa de distinguir entre PH1 y la hiperoxaluria no genética [25]. Pero muchos centros no disponen de tales instalaciones y conocimientos especializados y las pruebas bioquímicas y genéticas suelen ser más rápidas de organizar. La presencia de nefrocalcinosis en un formador de cálculos de oxalato de calcio debería plantear la posibilidad de cálculos no idiopáticos, como hiperoxalurias primarias de cualquier tipo [11-13]. La prueba de excreción de oxalato cada 24 horas sigue siendo la base del cribado y debe realizarse en cualquier paciente con cálculos de oxalato cálcico recurrentes [14].

• Hiperoxaluria detectada en el examen de rutina de un paciente con cálculos de oxalato de calcio; esto generalmente ocurre después de que la detección con recolección de orina 24-h revela la presencia de hiperoxaluria. Esta es una de las razones más comunes para solicitar pruebas específicas para la hiperoxaluria primaria y se explica con más detalle a continuación.

Proyección de alto impacto

¿Es necesario realizar pruebas de detección para identificar a los adultos con HP? Para una afección rara con presentación variada y resultados a menudo graves que ahora pueden ser tratables, tiene sentido considerar un programa de detección más amplio en pacientes potencialmente afectados. Los requisitos son alto rendimiento, alta sensibilidad, una definición clara de la población seleccionada y una prueba económica y fácil de realizar. No existe una prueba única que cumpla con estos criterios, pero las opciones incluyen pruebas puntuales de orina y quizás la evaluación de cristales de orina, aunque esta última no se usa ampliamente [15]. Además, las pruebas deberían incluir la detección no sólo de PH1, sino también de PH2 y PH3. Las pruebas puntuales de orina para glicolato, glicerato y 4-hidroxi-2-oxoglutarato tienen buena sensibilidad, particularmente para PH2 y PH3 [16]. Sería necesario un mecanismo para hacer frente a posibles falsos positivos y ofrecer pruebas genéticas a quienes den positivo. Además, la detección de afecciones hiperoxalúricas debe combinarse con la identificación de otras enfermedades raras, con el objetivo de prevenir el daño a largo plazo a los órganos afectados, por ejemplo, como se sugiere en la Estrategia de Enfermedades Raras del Reino Unido [24]. Esta detección se ubica mejor dentro de las vías para investigar la ERC inexplicable.

CONSIDERACIONES EN EL DIAGNÓSTICO DE HIPEROXALURIA EN ADULTOS

If the presentation suggests that an adult patient may have an underlying hyperoxaluric condition, the next step would usually be a 24-h urine collection for oxalate (sometimes oxalate: creatinine ratio on spot urine, although this would usually require a 24-h collection for confirmation). This may not be possible if a suspected patient is oliguric; in this case, plasma oxalate may be useful [17]. Even if hyperoxaluria is confirmed (approximately >400 μmol/24 h), se debe tener en cuenta lo siguiente:

Hiperoxaluria entérica En adultos, esto es comparativamente más común que en niños y es importante diagnosticarlo, ya que el tratamiento es completamente diferente [18]. Aunque algunas causas, como la resección intestinal o la cirugía bariátrica, son obvias, otras pueden ser bastante sutiles, como la malabsorción asociada con una enfermedad inflamatoria intestinal leve no diagnosticada. En el pasado, la hiperoxaluria primaria era un diagnóstico de exclusión después de considerar las muchas causas de la hiperoxaluria entérica, pero con la disponibilidad de exámenes genéticos baratos, pronto podría ser más fácil excluir primero la hiperoxaluria primaria.

Hiperoxaluria primaria tipos 2 y 3 En adultos, la gravedad del fenotipo de estos tipos de HP puede ser mayor que la de la PH1 en algunos casos [2]. Por lo tanto, las pruebas de detección deben buscar todo esto. Una opción es la detección de metabolitos en orina, que cuando se realizó en un laboratorio especializado fue eficaz para la detección de glicerato (para PH2) y 4-hidroxi- 2-oxoglutarato y 3-dihidroxiglutarato (para PH3) [ 19].

Limitaciones y consecuencias de las pruebas genéticas.

Las pruebas genéticas sólo son útiles si sabemos qué genes observar. Hay muchos pacientes con la llamada hiperoxaluria idiopática que tienen una excreción urinaria alta de oxalato (a menudo dentro del rango de valores observados en los síndromes de HP) pero no tienen pruebas genéticas positivas ni evidencia clínica convincente de hiperoxaluria entérica. Por lo tanto, seguirá desempeñando un papel importante la medición del oxalato en orina. También es necesario considerar el impacto de los diagnósticos genéticos en las familias, especialmente si hay consanguinidad.

La biopsia hepática no tiene importancia en la práctica clínica

Se están describiendo más mutaciones, pero es difícil predecir la capacidad de respuesta a la piridoxina únicamente a partir de la genética [20]. La biopsia hepática puede ayudar al proporcionar información sobre la actividad de la enzima AGXT y también ayudar a confirmar la patogenicidad de nuevas mutaciones. Sin embargo, la obtención de tejido hepático es muy invasiva y conlleva riesgos evidentes. Además, las muestras histológicas deben obtenerse frescas y transportarse congeladas a un laboratorio capaz de realizar el ensayo, pero existen muy pocos laboratorios capaces de brindar este servicio. Como resultado, no se recomienda la biopsia hepática en la práctica clínica.

OPCIONES DE TRATAMIENTO

El tratamiento de los pacientes con hiperoxaluria persistente y riesgo de formación de cálculos se ha basado en una ingesta elevada de líquidos y el uso de inhibidores de la cristalización como el álcali potásico, que pueden reducir el riesgo de cálculos, aunque no existen ensayos en pacientes con HP [17]. Como la fuente de oxalato es mayoritariamente endógena, una dieta baja en oxalato aporta pocos beneficios. Es prudente evitar la sal y la depleción de volumen, o el uso de diuréticos, para prevenir la formación de cristales de oxalato de calcio en la nefrona, lo que puede provocar el deterioro de la función renal [21]. Muchos pacientes diagnosticados en la adolescencia continúan hasta la edad adulta sin desarrollar ESRD. Aquellos con una buena respuesta al tratamiento con piridoxina pueden normalizar la excreción de oxalato en orina y mantener una buena función renal. En otros, la excreción de oxalato permanece elevada, con riesgo de cálculos/nefrocalcinosis y eventual progresión a ESRD. La formación recurrente de cálculos puede llevar a la necesidad de procedimientos de eliminación de cálculos.

Con la llegada de fármacos eficaces para reducir el oxalato, como los agentes que inhiben las enzimas de la vía hepática del oxalato, como la glicolato oxidasa y la lactato deshidrogenasa [22, 23], puede haber un impacto en el pronóstico a largo plazo de la función renal y la recurrencia de cálculos. aunque aún quedan datos pendientes.

CONCLUSIONES

Las estrategias de detección para pacientes adultos con sospecha de HP actualmente se basan en un alto índice de sospecha. Aquellos con antecedentes de cálculos renales o nefrocalcinosis y ERC progresiva, o ESRD establecida en el momento de la presentación, necesitan una evaluación para detectar formas genéticas de enfermedad renal, ya que a menudo aumentan el riesgo de ERC. Esto puede incluir estudios de orina para detectar oxalato u otros metabolitos en la vía endógena del oxalato, con pruebas genéticas de seguimiento en los pacientes apropiados. Aunque la secuenciación de próxima generación puede hacer que las pruebas genéticas sean la estrategia inicial de elección en el futuro, es probable que el reconocimiento de la hiperoxaluria siga siendo el pilar, ya que permitirá el diagnóstico de afecciones distintas de la HP y proporcionará un medio para monitorear el tratamiento. Las estrategias genéticas deben sincronizarse con los esfuerzos para diagnosticar otras causas de enfermedad rara de cálculos renales o ERC.

REFERENCIAS

1. Cochat P, Rumsby G. Hiperoxaluria primaria.N Engl J Med2013; 369: 649–658 

2. Garrelfs SF, Rumsby G, Peters-Sengers Het al.Pacientes conLa hiperoxaluria primaria tipo 2 tiene una morbilidad significativa yrequieren un seguimiento cuidadoso.Riñón Int2019; 96: 1389–1399 

3. Martín-Higueras C, Garrelfs SF, Groothoff JWet al.Un informedel Consorcio Europeo de Hiperoxaluria (OxalEurope)Registro de una gran cohorte de pacientes con hiperoxaluria primariatipo 3.Riñón Int2021; 100: 621–635 

4. Richard E, Blouin JM, Harambat Jet al.Diagnóstico tardío de primaria.Hiperoxaluria tipo III.Ann Clin Bioquímica2017; 54: 406– 411 

5. Ríos JFN, Zuluaga M, Higuita LMSet al.Hiperoxaluria primariadiagnosticado después de trasplante de riñón: reporte de 2 casosy revisión de la literatura.J Bras Nefrol2017; 39: 462–466 6. Cai R, Lin M, Chen Zet al.Hiperoxaluria primaria diagnosticadadespués del fracaso del trasplante de riñón: una lección de 3informes de casos y revisión de la literatura.BMC Nefrol2019; 20: 224 

7. Geraghty R, Wood K, Sayer JA. Deposición de cristales de oxalato de calcio.en el riñón: identificación, causas y consecuencias. Urolitiasis2020; 48: 377–384 

8. El-Reshaid K, Al-Bader D, Madda JP. Hiperoxaluria primariaen un varón adulto: una causa rara de enfermedad renal terminalpero potencialmente mortal si se diagnostica erróneamente.Enfermedad renal saudita JTranspl2016; 27: 606–609

9. Dieudonné Y, Eprinchard L, Léon Eet al.Paraplejía como presentación.de hiperoxaluria primaria.Representante de casos del CEN2018; 7: 313–315

10. Schulze MR, Wachter R, Schmeisser Aet al.Miocardiopatía restrictivaen un paciente con tipo hiperoxaluria primariaII.Clin Res Cardiol2006; 95: 235–240

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