Radioterapia del cáncer de próstata e irradiación testicular incidental: impacto en la función gonadal

El impacto a largo plazo de la supresión de andrógenos se ha demostrado en gran medida en pacientes con cáncer de próstata (CaP), con una amplia gama de efectos secundarios inducidos por hormonas, incluido un mayor riesgo de eventos cardíacos, osteoporosis, síndrome metabólico y deterioro de la función sexual [1 ,2]. Si bien se sabe desde hace mucho tiempo que la irradiación testicular incidental en pacientes con CaP afecta la función de las células de Leydig y la producción de testosterona [3,4], el alcance y el impacto clínico de la disminución de la testosterona después de la radioterapia exclusiva sigue estando infravalorado en gran medida.

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Por la presente, nuestro objetivo es arrojar luz sobre la evidencia existente sobre la irradiación testicular incidental y el hipogonadismo inducido por radiación durante la radioterapia PCa y discutir futuros desarrollos técnicos para minimizar la irradiación testicular. La existencia de una relación dosis-respuesta entre la irradiación testicular incidental y la disminución de los niveles de testosterona después de la radioterapia curativa de haz externo (EBRT) para el CaP está lejos de estar bien establecida (Tabla 1).

En pacientes tratados a 68 Gy con fraccionamiento estándar utilizando una técnica de radioterapia conformada 3-dimensional (3D-CRT) y recibiendo una dosis media de 2 Gy en el testículo, Zagars et al. estimó una tasa de disminución del 9 por ciento en los niveles de testosterona 3 meses después de la irradiación, pero no pudo demostrar una correlación clara entre las dosis testiculares y un posible efecto hipogonadal [5].

Por otra parte, Ishiyama et al. han observado una relación lineal entre la dosis administrada a los testículos y el riesgo de desarrollar hipogonadismo inducido por radiación. [6]: al administrar una dosis de 76 Gy con una técnica de radioterapia de intensidad modulada (IMRT), la dosis media administrada a los testículos aumentó proporcionalmente a 5,3 Gy. Una dosis de 7 Gy administrada en los testículos resultó en una reducción de 2-veces en los niveles de testosterona.

Después de la EBRT exclusiva [7], el 75 % de los pacientes experimentaron una disminución significativa en el nivel de testosterona, con una mediana de disminución desde el inicio hasta el nadir del 30 % y una mediana de tiempo hasta la primera disminución de 6,4 meses. Hasta el 45 por ciento de los pacientes experimentaron hipogonadismo bioquímico después de la EBRT curativa, observándose una menor probabilidad de recuperación de la testosterona, especialmente en pacientes con un índice de masa corporal alto, edad avanzada y un nivel más bajo de testosterona.

Mientras que en la mayoría de los pacientes se observa una recuperación completa de los niveles de testosterona de 12 a 18 meses después de completar la EBRT [8,9], hasta el 40 por ciento de los pacientes no pueden recuperar sus niveles de testosterona iniciales [9]. Aunque el impacto de la irradiación testicular incidental sobre la función gonadal está determinado, la repercusión adicional sobre la función sexual sigue siendo hasta la fecha especulativa.

Como lo demostraron Yuan et al., a pesar de que los niveles de testosterona 19 meses después de la SBRT regresaron a la línea base y las puntuaciones hormonales de EPIC permanecieron estables, los pacientes mostraron una disminución de 10,9 puntos en las puntuaciones sexuales de EPIC en el 19- a 24- período de tiempo de un mes, lo que sugiere una etiología más compleja de la disfunción sexual en pacientes tratados con radioterapia curativa [10].

Aunque esta disminución en las puntuaciones del dominio sexual de EPIC solo fue consistente con una diferencia clínicamente detectable de pequeño tamaño, la atención para minimizar la irradiación testicular incidental, junto con la optimización de la dosis a órganos en riesgo como el bulbo del pene, las arterias pudendas o los haces neurovasculares [ 11–14] debe proponerse en un intento de preservar la función eréctil. La relación entre la dosis testicular incidental y el tiempo de recuperación de testosterona a niveles normales ha sido estudiada por Pickles et al. [15].

Las dosis más altas administradas a los testículos generalmente se asocian con un nadir de testosterona más profundo y prolongado y un tiempo de recuperación de testosterona más prolongado. Si una recuperación prolongada de testosterona inducida por la irradiación testicular se asocia con un mejor control bioquímico de la enfermedad a largo plazo sigue siendo una pregunta sin respuesta y puramente especulativa [16].

Cabe señalar que no se ha demostrado que el tiempo de recuperación de la testosterona después de la radioterapia de dosis alta combinada con la deprivación de andrógenos afecte el fracaso clínico en el ensayo aleatorizado de fase III DART01/05 [17]. En cuanto a las técnicas de radioterapia, algunos puntos merecen especial consideración. En primer lugar, si bien el uso generalizado de la radioterapia corporal estereotáctica (SBRT) tiene el potencial de disminuir la dosis integral al testículo en comparación con los regímenes fraccionados estándar, se requiere precaución para evitar que los haces atraviesen directamente los testículos y limitar la dosis dispersada cuando no Se utilizan dispositivos de brazo robótico coplanares [18].

En una serie de 26 pacientes tratados a 36,25 Gy en 5 fracciones con un CyberKnife [19], la dosis media administrada al testículo fue de 2,1 Gy, similar a otras series que utilizaron técnicas 3D-CRT [20,21] o IMRT [6] , pero proporcionalmente mayor en comparación con programas con dosis totales administradas más altas. No obstante, en esta serie, con una disminución absoluta mediana de 3,3 nmol/l al cabo de 1 año (–23 %), ningún paciente experimentó hipogonadismo relacionado con el tratamiento después del tratamiento. En la serie más grande de 636 pacientes tratados con SBRT, Yuan et al. no pudieron demostrar un cambio significativo en los niveles de testosterona, incluso si el subgrupo de pacientes con función gonadal normal antes del tratamiento fue el único que experimentó una disminución significativa en los niveles de testosterona en todos los períodos (aproximadamente 20 por ciento) [10].

En segundo lugar, el uso rutinario de la guía por imágenes utilizando tomografía computarizada de haz cónico de kilovoltaje (kVCBCT) representa una fuente adicional de irradiación incidental, lo que resulta en un aumento de hasta un 300 por ciento en la dosis testicular [22]. Si bien hasta la fecha no se ha investigado el impacto dosimétrico del seguimiento tumoral en línea sobre la dosis acumulada administrada a los testículos, los sistemas de seguimiento no ionizantes pueden representar una alternativa no irradiante para el control del movimiento intrafraccional [23].

De manera similar, el uso de sistemas adaptativos que utilizan radioterapia guiada por resonancia magnética (MRgRT) puede representar un paso más en la reducción de las toxicidades inducidas por la radiación, como lo demostró el ensayo de fase III MIRAGE [24]. En resumen, en el amplio espectro de toxicidades inducidas por la radiación, el hipogonadismo inducido por la irradiación testicular incidental constituye un efecto secundario a menudo ignorado y subestimado observado en hombres con CaP tratados con radioterapia curativa. Aunque queda por dilucidar la relación entre la función sexual y el control de la enfermedad, se recomiendan encarecidamente los enfoques en la optimización de la planificación y la guía de imágenes que intentan limitar las dosis en los testículos cuando se irradia de forma curativa a los pacientes con CaP.

Referencias

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[6] Ishiyama H, Teh BS, Paulino AC, Yogeswaren S, Mai WY, Xu Bo, et al. Nivel sérico de testosterona después de radioterapia de intensidad modulada en pacientes con cáncer de próstata de bajo riesgo: ¿la dosis testicular se correlaciona con el nivel de testosterona? J Radiat Oncol 2012;1(2):173–7.

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