Rara coexistencia de hiperplasia suprarrenal congénita por deficiencia de 21-hidroxilasa y síndrome de Turner: informe de un caso y breve revisión de la literatura

Abstracto

The coexistence of congenital adrenal hyperplasia (CAH) due to 21-hydroxylase deficiency and Turner syndrome (TS) is rare. We report on a 6-year-old Portuguese girl with mosaic TS [45, XO(39)/47, XXX(21)] presenting with premature pubarche at the age of 5 years. Laboratory findings showed elevated 17-hydroxyprogesterone, dehydroepiandrosterone sulfate, androstenedione, and total testosterone, and her sex-determining region Y (SRY) was negative. CYP21A2 gene analysis revealed two mutations (c.[844G>T]; [CYP21A2del]), consistente con la forma no clásica de CAH. La eliminación completa del alelo CYP21A2 ocurrió de novo. A los 6 años y 4 meses presentó crecimiento acelerado y se inició hidrocortisona a dosis de 5 mg/m2/día.

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Este caso destaca la necesidad de realizar exámenes globales en busca de signos de virilización en el seguimiento de pacientes con ST. También apoya la combinación genética reportada de TS y CAH. Por lo tanto, la CAH debe tenerse en cuenta en pacientes con ST con SRY negativo y signos de virilización, incluso en ausencia de baja estatura.

Introducción

El síndrome de Turner (TS) es un trastorno genético común entre las mujeres jóvenes y se caracteriza por infertilidad, deficiencia ovárica prematura, baja estatura y otras anomalías (1). Algunos pacientes tienen la monosomía X clásica (45, X) y otros tienen varios mosaicismos 45, X, incluida la monosomía X en mosaico con una línea celular portadora de Y. La virilización que ocurre en pacientes con ST debe impulsar una búsqueda de la línea celular portadora del cromosoma Y, ya que estas personas corren el riesgo de desarrollar tumores gonadales malignos y pueden presentar genitales ambiguos, como en la hiperplasia suprarrenal congénita (CAH) (2,3) .

La CAH secundaria a la deficiencia de 21-hidroxilasa (21-OH) es una de las causas más comunes de virilización en las mujeres. Existen tres formas: la clásica perdedora de sal, virilizante simple, y la no clásica o tardía, siendo esta última la más prevalente (4). CAH y TS no son enfermedades muy raras, pero su combinación es rara y puede confundir (4,5). Presentamos un caso de ST con deficiencia de 21-OH coexistente. La segunda condición solo se reconoció durante el seguimiento con la evaluación de los signos de la pubertad del paciente. Se obtuvo el consentimiento informado por escrito de la madre.

Reporte de un caso

El paciente, conocido por ser un mosaico para TS [45, XO(39)/47, XXX(21)], fue diagnosticado durante la amniocentesis y confirmado por cariotipo posnatal. Fue remitida al Servicio de Endocrinología Pediátrica a los 20 meses de edad. Nació a término de la segunda gestación de una madre de 35-años. Su peso al nacer fue de 2.565 g, su longitud de 45 cm y el perímetro cefálico de 32,5 cm.

Los padres no eran consanguíneos. Al examen físico presentaba buen aspecto general, línea de implantación posterior baja, micrognatia y estadio 1 de Tanner. Durante el seguimiento presentó otitis media recurrente. La ecocardiografía, realizada como parte de las investigaciones de rutina en pacientes con ST, no reveló patología. A los 5 años y 8 meses, presentó pubarquia prematura con tres vellos púbicos oscuros y gruesos en los labios mayores (vello púbico en estadio 2 de Tanner y senos en estadio 1 de Tanner). Su altura era de 109,2 cm [-0,62 desviación estándar (SD)] y su peso era de 19,4 kg (0,09 SD).

Los hallazgos iniciales de laboratorio mostraron {{0}}hidroxiprogesterona (17- OHP) 18 (0,03-0,9) ng/mL, sulfato de dehidroepiandrosterona 2,76 (<0.05-0.57) ug/mL, androstenedione 1.4 (0.08-0.5) ng/mL, total testosterone 0.3 (<0.03-0.1) ng/ml, LH <0.1 (0.02-0.3) mUI/mL and FSH 2.6 (1.0-4.2) mUI/mL (Table 1). Repeated laboratory work-up confirmed these results (Table 1). Renal and pelvic ultrasonography demonstrated normal kidneys without renal anomalies and a uterus with dimensions of 2.3x0.7x1.1 cm.

Both ovaries were 1.2x0.6 cm. Analysis of the sex-determining region Y (SRY) gene was negative. Analysis of the CYP21A2 gene revealed the presence of the mild variant c.844G>T [pág. (Val282Leuc)] en hemicigoto asociado con la actividad enzimática de 21-OH del 50 por ciento, y la presencia de alelo no funcional, deleción completa de CYP21A2 (CYP21A2del), asociado con la actividad enzimática nula de {{8} }OH.

These results were consistent with a partial deficiency of 21-OH compatible with the nonclassical form of CAH. Her mother did not present with any of the genetic alterations and her father was a carrier of the mild variant c.844G>T. Her 13-year-old sister had recurrent otitis media and premature pubarche starting at the age of six. Her genetic testing also identified mild variant c.844G>T, asociada a la actividad enzimática del 50 por ciento 21-OH, en heterocigosidad, en el gen CYP21A2, aunque esto no fue suficiente para el diagnóstico de CAH.

La última evaluación de laboratorio de la hermana mostró sodio 137 (136-146) mmol/L, potasio 4.6 (3.5-5.1) mmol/L, 17-OHP 4.19 ({{1{{15 }}}}.18- 2.3) ng/mL, androstenediona 3.4 (0.77-2.25) ng/mL, testosterona total {{20}} 0,3 (0,13-0,32) ng/mL, LH 5,0 (<12.0) mUI/mL and FSH 4.1 (<9.6) mUI/mL.

A los 6 años y 4 meses, el peso de la paciente era de 24,3 kg (0,98 DE) y su talla de 119,8 cm (0,54 DE), con una velocidad de crecimiento acelerada (1{{ 23}}.6 cm en 10 meses). Se inició tratamiento con hidrocortisona a dosis de 5 mg/m2/día. Durante su última visita a los 6 años y 7 meses, su peso era de 25,3 kg (1,03 DE) y su altura de 121,3 cm (0,51 DE). Se realizó estudio de laboratorio (tabla 1), bajo hidrocortisona a dosis de 5 mg/m2/día, aunque con cumplimiento irregular. Se reforzó la necesidad de tratamiento para evitar complicaciones.

Discusión

Describimos un nuevo caso de CAH por deficiencia de 21-OH en una niña portuguesa de 6-años con un cariotipo de Turner en forma de mosaico. El primer signo de virilización en nuestra paciente fue la pubarquia prematura a la edad de 5 años. Se sabía que tenía un TS de mosaicismo, pero solo tenía unos pocos estigmas de TS y no presentaba baja estatura.

Laboratory investigation revealed elevated levels of 17-OHP and androgens, with normal sodium, potassium, FSH, LH, IGF1, cortisol, adrenocorticotropic hormone, active renin, and aldosterone levels. As is strongly recommended, an SRY gene analysis was performed and this was negative. Continuing the investigation, the rare occurrence of coexisting CAH was investigated (2). Her elevated basal 17-OHP level and the CYP21A2 gene analysis (CYP21A2 genotype: c.[844G>T]; [CYP21A2del]) estableció un diagnóstico de la forma no clásica de deficiencia de 21-OH.

Como su madre no presentó alteraciones genéticas, es posible inferir que la deleción completa del alelo CYP21A2 ocurrió de novo. Se ha evaluado que la tasa de aparición de mutaciones de novo en los alelos CYP21A2 en pacientes afectados con deficiencia de 21-OH es del 1-2 por ciento. Las pruebas genéticas de su hermana no confirmaron CAH no clásica, aunque tampoco permitieron descartarla por completo.

Esta rara combinación de TS y CAH fue descrita por primera vez por del Arbol et al. (6) en 1983. Hasta el momento, se han informado en la literatura diez casos con TS y CAH debido a la deficiencia de 21-OH (1,2,3,5,6,7,8,9,10, 11). A diferencia de la mayoría de los casos reportados previamente que fueron diagnosticados como ST durante la investigación de genitales ambiguos o presentados con diagnóstico concomitante (2,3,6,7,8,9,10), en nuestro caso, el diagnóstico de ST se realizó inicialmente .

Solo tres casos conocidos por tener ST fueron posteriormente diagnosticados como CAH (1,5,11). Al igual que en nuestro paciente, la mayoría de los casos anteriores tenían diferentes grados de virilismo (2). Solo un caso de una mujer de 28- años que había disminuido la receptividad endometrial durante la FIV no mostró virilismo (1). Asimismo, todos los casos descritos hasta la fecha, excepto uno, tenían un cariotipo de Turner en mosaico (2,8). El diagnóstico de CAH coexistente, particularmente del tipo no clásico, es difícil en pacientes con TS, ya que los signos típicos como baja estatura, amenorrea e hirsutismo pueden estar presentes en ambas enfermedades (2,11).

Además, a edades tempranas como en nuestro caso, es aún más difícil detectar la HSC coexistente, ya que algunos de estos signos de ambas enfermedades, incluida la talla baja, aún no se han manifestado. Por lo tanto, es importante incluir exámenes genitales para signos de virilización en las visitas de rutina en pacientes con ST (4) y medir los niveles de 17-OHP, especialmente en presencia de virilización moderada a severa (2).

Las estaturas finales de los pacientes con ST y CAH concomitantes tienden a deteriorarse debido a ambas enfermedades (3). El hiperandrogenismo sin oposición causado por CAH puede conducir a la maduración esquelética inicial. Sin embargo, puede enmascarar el trastorno del crecimiento, porque el cierre prematuro de las placas de crecimiento conduce a alturas finales cortas (2). Además, la terapia de reemplazo hormonal insuficiente o el sobretratamiento de la CAH también causan baja estatura final (7). Al mismo tiempo, el ST puede causar baja estatura. Sin embargo, la prevalencia de baja estatura en individuos con mosaicismo raro 45, X/47, XXX es solo del 64,3 por ciento, es decir, mucho menos frecuente que en monosomía pura 45, X (más del 95 por ciento) (12).

Por lo tanto, creemos que el cariotipo del paciente puede conducir a un mejor crecimiento. Se ha especulado que esto puede estar relacionado con la presencia de líneas celulares 47, XXX porque el síndrome triple-X a menudo se presenta con una estatura más alta (12). Sin embargo, la estatura adulta final no está garantizada sin tratamiento con hormona de crecimiento (GH) (13).

Si bien es posible lograr buenos resultados en pacientes con HAC con un seguimiento y tratamiento regular, en el ST el tratamiento con GH iniciado a dosis suprafisiológicas y en edad temprana (antes de los 4 años) puede conducir a una ganancia de talla considerable, a pesar de la ausencia de la deficiencia de GH en TS (7,11). En un caso previo de un paciente de un año con ST y HSC, además del tratamiento con glucocorticoides y mineralocorticoides a dosis adecuadas, se inició tratamiento con GH al observarse posteriormente un enlentecimiento del crecimiento (7). Nuestra paciente no tenía baja estatura, probablemente debido a la maduración esquelética acelerada y cierta protección parcial proporcionada por su cariotipo, como se discutió anteriormente.

However, due to the coexistence of the two pathologies and irregular therapeutic compliance, her growth potential may be compromised. In our country, Portugal, GH treatment is approved for TS when there is a diagnosis confirmed by chromosomal analysis, chronological age >2 años, edad ósea<12 years before puberty, height <-2 SD, and z-score of the height velocity <10th percentile for 1 year. After improving our patient's compliance and adequately controlling her CAH, we can question whether our patient will benefit from the earliest possible GH treatment, because her height may never be <-2 SD, but growth may end too soon

Conclusión

En conclusión, presentamos a un paciente con la forma no clásica de CAH por deficiencia de 21-OH y mosaico de ST, que presentó pubarquia prematura. Hasta donde sabemos, este es el primer informe de esta rara combinación en un paciente portugués. Una revisión de la literatura mostró que este es el cuarto caso donde el diagnóstico de CAH fue posterior al diagnóstico de ST. Si se detectan signos de virilismo en pacientes con ST, se debe sospechar una CAH rara coexistente en ausencia de SRY.

Referirseences

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3. Maciel-Guerra AT, Guerra G Jr, Marini SH, Matias Baptista MT, Marques-de-Faria AP. Pseudohermafroditismo femenino por deficiencia de 21-hidroxilasa clásica en una niña con síndrome de Turner. Clin Genet 1997;51:351-353.

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12. Tang R, Lin L, Guo Z, Hou H, Yu Q. Evaluación de la reserva ovárica en una mujer con mosaicismo 45, X/47, XXX: reporte de un caso y revisión de la literatura. Mol Genet Genomic Med 2019;7:e00732. Epub 2019 8 de mayo

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Isabel Inácio1, Joana Serra-Caetano2, Rita Cardoso2, Isabel Dinis2, Alice Mirante2

1Centro Hospitalar do Baixo Vouga, Departamento de Endocrinología, Aveiro, Portugal

2Hospital Pediátrico de Coimbra, Departamento de Endocrinología Pediátrica, Diabetes y Crecimiento, Coimbra, Portugal