Protección contra la enfermedad grave Omicron BA.1/BA.2 0–7 meses después del refuerzo con BNT162b2

Tras la evidencia de una disminución de la inmunidad contra la infección y la enfermedad grave después de 2 dosis de la vacuna BNT162b2, Israel comenzó a administrar una tercera dosis de BNT162b2 (refuerzo) en julio de 2021. Estudios recientes mostraron que la tercera dosis brinda una protección mucho menor contra la infección con la variante Omicron en comparación con la variante Delta y que esta protección se desvanece rápidamente.

La salud es muy importante para todos. Cuando nos enfrentamos a los diversos desafíos en nuestras vidas, necesitamos un cuerpo sano y un sistema inmunológico fuerte para enfrentarlos. Una enfermedad grave puede representar una seria amenaza para nuestra salud y nuestro sistema inmunológico, afectando nuestra calidad de vida y bienestar.

Enfermedad grave se refiere a algunas enfermedades que pueden representar una amenaza grave para nuestra salud y nuestra vida. Estas enfermedades incluyen cáncer, diabetes, enfermedades cardíacas, hepáticas, renales, neurológicas y muchas más. Estas enfermedades causan problemas en todos los aspectos del cuerpo, lo que hace que nuestra inmunidad se debilite.

Nuestro sistema inmunológico es un poderoso mecanismo de defensa biológica que nos ayuda a mantenernos saludables y prevenir enfermedades. Sin embargo, cuando tenemos una enfermedad grave, nuestro sistema inmunitario se ve afectado porque nuestro cuerpo necesita dedicar más energía y recursos a la curación y la recuperación que a mantener el sistema inmunitario funcionando correctamente. Esto también reduce nuestra inmunidad.

Sin embargo, aunque desarrollar una enfermedad grave puede tener algunos efectos negativos en nuestra inmunidad, existen pasos positivos que podemos tomar para ayudar a nuestro sistema inmunológico a superar estos efectos negativos. Aquí hay algunas sugerencias.

Primero, necesitamos mantener una actitud positiva. Se ha demostrado que el pensamiento positivo y una mentalidad optimista tienen un impacto positivo en el sistema inmunológico, ya que nos ayuda a reducir el estrés y la ansiedad y promueve la recuperación y recuperación.

En segundo lugar, debemos mantener una dieta y un estilo de vida saludables. Una dieta y un estilo de vida saludables pueden ayudarnos a mantener un peso y una condición física saludables, y proporcionar los nutrientes y la energía que necesita nuestro cuerpo, que son importantes para el buen funcionamiento del sistema inmunitario.

Finalmente, también debemos realizarnos exámenes físicos regulares y seguir el plan de tratamiento del médico. Para aquellos con enfermedades graves, es importante realizarse exámenes físicos regulares y seguir el plan de tratamiento de su médico para ayudar a identificar y tratar los problemas subyacentes del sistema inmunitario desde el principio.

En resumen, aunque una enfermedad grave puede afectar negativamente nuestra salud y nuestro sistema inmunitario, aún podemos tomar medidas positivas para ayudar a nuestro sistema inmunitario a superar estos impactos y mantenernos saludables y felices. Desde este punto de vista, la medicina occidental puede mejorar significativamente nuestra inmunidad. Cistanche puede mejorar la inmunidad porque los polisacáridos en Cistanche pueden regular la respuesta inmunitaria del sistema inmunitario humano, mejorar la capacidad de estrés de las células inmunitarias y fortalecer las células inmunitarias. efecto bactericida.

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Sin embargo, hay poca evidencia con respecto a la protección de la tercera dosis contra la enfermedad grave de Omicron (BA.1/BA.2). En este estudio, estimamos la preservación de la inmunidad de la enfermedad grave hasta 7 meses después de recibir la dosis de refuerzo. Calculamos las tasas de enfermedad grave por SARS-CoV-2 entre grupos de personas de 60 años o más, comparando aquellos que recibieron dos dosis al menos 4 meses antes con aquellos que recibieron la tercera dosis (estratificados por el tiempo desde la vacunación), ya los que recibieron una 4ª dosis. El análisis muestra que la protección conferida por la tercera dosis contra la enfermedad grave de Omicron no disminuyó durante 7 meses. Además, una cuarta dosis mejoró aún más la protección, con una tasa de enfermedad grave aproximadamente 3-veces más baja que en las cohortes de 3-dosis.

Tras un aumento en los casos debido a la variante Delta y la evidencia de una disminución de la inmunidad contra la infección confirmada y la enfermedad grave después de 2 dosis de la vacuna BNT162b21, Israel comenzó a administrar una tercera dosis de BNT162b2 (refuerzo) en julio de 2021. La tercera dosis fue muy eficaz contra infecciones confirmadas y enfermedades graves causadas por la variante Delta2. Sin embargo, estudios recientes han demostrado que la 3.ª dosis proporciona una protección mucho menor frente a la infección por la variante Omicron (BA.1/BA.2) y que esta protección se desvanece rápidamente3,4.

Si bien una tercera dosis administrada recientemente demostró ser eficaz contra la enfermedad grave causada por la variante de Omicron5, aún no se sabe cuánto dura esta protección. Un estudio del Reino Unido estimó una efectividad de la vacuna del 85 por ciento contra la hospitalización para personas de 65 años o más 15 semanas después de recibir la tercera dosis6. Un estudio de los CDC mostró una disminución de la protección contra la hospitalización del 91 por ciento en los primeros 2 meses después de la tercera dosis al 78 por ciento en el cuarto mes7.

Aquí, informamos sobre la protección contra enfermedades graves con variantes BA.1/BA.2 Omicron en personas de 60 años o más hasta 7 meses después de recibir una tercera dosis de BNT162b2, durante el período de estudio, del 16 de enero de 2022 al 12 de marzo. , 2022. Utilizamos la regresión de Poisson para estimar la tasa de enfermedad grave por SARS-CoV-2 en las siguientes cohortes: personas que recibieron la segunda dosis al menos 4 meses antes de que finalizara el estudio, personas que recibieron la tercera dosis (dividida en cohortes basadas en meses desde la vacunación), e individuos que recibieron la cuarta dosis. El modelo de regresión se ajustó por grupo de edad (60–69, 70–79, 80+), sexo, sector (árabe, general judío, ultraortodoxo) y semana epidemiológica.

El seguimiento no se prolongó ya que los casos graves más allá del período de estudio se ven afectados no solo por la vacunación, sino también por infecciones previas extremadamente extendidas y en gran parte indocumentadas debido al mayor uso de autodiagnósticos de antígenos, lo que afectó la vigilancia. Además, el aumento del uso de medicamentos preventivos (p. ej., Paxlovid y Molnupiravir) durante este período plantea nuevos desafíos para estimar la eficacia de la vacuna contra enfermedades graves.

El análisis muestra que la protección conferida por la tercera dosis contra la enfermedad grave de Omicron no disminuyó durante 7 meses. Además, una cuarta dosis mejoró aún más la protección, con una tasa de enfermedad grave aproximadamente tres veces menor que en las cohortes de 3-dosis.

Resultados

La Tabla 1 informa estadísticas descriptivas básicas para las principales cohortes de interés utilizadas en el análisis. La proporción de días de riesgo para las mujeres es algo mayor que para los hombres, con alrededor del 60 % en las cohortes de la 2.ª y la 3.ª dosis hasta los 4 meses y una disminución de alrededor del 55 % para las cohortes de la 3.ª dosis durante los 5 meses y la 4.ª dosis. Hay algunas diferencias en la distribución por edades entre las distintas cohortes, con una proporción de días de riesgo entre los de 70 a 80 años entre el 27 y el 34 % en las cohortes de la segunda y la tercera dosis y el 42 % en la cohorte de la cuarta dosis. De manera similar, la proporción de días en riesgo entre las personas de 80 años o más es de entre 15 y 22 por ciento en las cohortes de dosis 2 y 3 y 26 por ciento en la cohorte de dosis 4. Además, la distribución de sectores difiere entre las cohortes, siendo la proporción de días en riesgo entre la población judía general del 63 % en la cohorte de la 2.ª dosis, entre el 77 y el 85 % en las cohortes de la 3.ª dosis y del 94 % en la 4.ª dosis. cohorte de dosis.

Las tasas de enfermedad grave y sus proporciones, estimadas a partir de la regresión de Poisson, se resumen en la Tabla 2 y la Fig. 1. La protección conferida por la tercera dosis contra la enfermedad grave de Omicron no mostró signos de disminución durante los primeros 7 meses desde la vacunación. con tasas de enfermedad grave de ~4 por 100,000 días de riesgo en todas las cohortes de la tercera dosis. Esta tasa fue aproximadamente tres veces menor que la de la cohorte de la segunda dosis. La cuarta dosis aumentó aún más la protección, con una tasa de enfermedad grave aproximadamente tres veces menor que la de las cohortes de la tercera dosis.

Dos análisis de sensibilidad, uno que permitió 21 días (en lugar de los 14 estándar) desde una prueba COVID positiva para el desarrollo de una enfermedad grave, y otro estratificado por grupo de edad, arrojaron estimaciones de tasas similares a las obtenidas en el análisis principal.

Discusión

Los estudios han demostrado que la protección de una 2-dosis de vacuna BNT162b2 contra la infección confirmada y la enfermedad grave disminuye con el tiempo1. Se demostró que una tercera dosis administrada recientemente no solo restaura el nivel inicial de protección de la vacuna de 2-dosis, sino que lo supera8. Sin embargo, se encontró que el nivel de protección de una tercera dosis de BNT162b2 contra infecciones confirmadas con Omicron BA.1/BA.2 era sustancialmente más bajo que contra la variante Delta y disminuía rápidamente. Nuestro análisis muestra que la eficacia de la tercera dosis en la prevención de la enfermedad grave supera sustancialmente la de la segunda dosis. Además, a diferencia de la protección de la vacuna de 2-dosis, esta protección no parece disminuir durante los primeros 7 meses desde la vacunación. Además, nuestro análisis con respecto a la protección contra la enfermedad grave conferida por una cuarta dosis en comparación con la tercera dosis, que mostró una tasa de enfermedad grave aproximadamente tres veces menor en la cohorte de la cuarta dosis, se alinea con un estudio anterior9 que informó un 3.5- veces la tasa más baja.

Los resultados del estudio actual están alineados con los estudios que evalúan los niveles inmunitarios y su durabilidad después de una tercera dosis de BNT162b2. Específicamente, un gran estudio de Israel que siguió el suero de trabajadores de la salud encontró que después de la tercera dosis, la respuesta humoral disminuyó más lentamente que después de la segunda dosis, comenzando con un nivel más alto tanto en IgG como en anticuerpos neutralizantes10. Más aún, el estudio también encontró que la avidez de los anticuerpos después de la tercera dosis es mayor que después de la segunda dosis10. Otro estudio de Singapur mostró que los niveles totales de S-Ab/IgG/NAb aumentaron después del refuerzo en comparación con una segunda dosis, con IgG/N-Ab con una vida media más larga11. La evidencia de Japón también sugiere que la tercera dosis confirió títulos de anticuerpos duraderos más altos12.

Hasta la fecha, este estudio informa el seguimiento más largo luego de la administración de una tercera dosis, ya que Israel fue el primer país en administrar una tercera dosis. Nuestro análisis se basó en un conjunto de datos a nivel nacional que incluía datos sobre más de 1 millón de personas mayores. Los casos graves se determinaron consistentemente de acuerdo con la definición de los NIH (ver método) y se identificaron a partir de los informes diarios emitidos por todos los hospitales de Israel. Como tal, los datos eran completos y representativos de toda la población de ancianos en Israel.

Los resultados de este estudio difieren del análisis de un estudio reciente de los CDC7. El estudio de los CDC, que analizó las hospitalizaciones en lugar de los casos graves, mostró una disminución sustancial 4 meses después de recibir la tercera dosis. Sin embargo, solo hubo 765 personas hospitalizadas durante 4 meses después de recibir la tercera dosis. Además, la hospitalización es una medida que no es tan específica como la enfermedad grave, por lo que puede incluir una amplia gama de niveles de gravedad13.

Este estudio observacional tiene varias limitaciones. En primer lugar, puede haber diferencias en el riesgo de enfermedad grave entre las diferentes cohortes. Esta limitación se aborda ajustando factores de confusión como la edad, el sexo, el sector y la exposición. Sin embargo, algunas diferencias de riesgo no pudieron ajustarse. Por ejemplo, las personas que recibieron la tercera dosis antes de tiempo pueden haber tenido más probabilidades de sufrir condiciones coexistentes. Esto podría potencialmente sesgar los resultados hacia la subestimación de la efectividad de la vacuna. La información sobre las condiciones coexistentes no se registra en la base de datos nacional y no se pudo ajustar. Las diferencias en las condiciones coexistentes también podrían estar asociadas con el tratamiento diferencial con medicamentos antivirales como Paxlovid y Molnupiravir, lo que podría haber afectado los resultados14. Además, las personas pueden tener infecciones previas no documentadas que conduzcan a una inmunidad híbrida. Dado que dicha inmunidad híbrida aumenta la protección15, las infecciones no documentadas pueden sesgar gravemente los resultados. Además, se espera que la tasa de infección previa sea mayor para las personas que recibieron menos dosis de vacunas, ya que están menos protegidas, lo que sesga aún más los resultados16.

Surgen limitaciones similares en la comparación de las cohortes de la tercera dosis con la cohorte de la cuarta dosis17. Específicamente, las personas que tienden a ser más cuidadosas también podrían ser más propensas a tomar la cuarta dosis (lo que lleva a una sobreestimación del efecto de la cuarta dosis). Por otro lado, las personas que están en mayor riesgo (p. ej., debido a comorbilidades) pueden tener una mayor tendencia a tomar la cuarta dosis y experimentar resultados graves (lo que lleva a subestimar el efecto de la cuarta dosis). No obstante, nuestros resultados se alinean con un estudio previo sobre la protección conferida por la 4ª dosis en Israel9 que supera los sesgos conductuales mencionados. Este último estudio utilizó un grupo de control interno, compuesto por individuos durante los días 3 a 7 después de recibir la 4.ª dosis, es decir, antes de que se esperara que la dosis de refuerzo tuviera efecto, y obtuvo estima por la protección contra la enfermedad grave similar a la nuestra.

Durante el período de estudio, la variante dominante fueron los sublinajes BA.1/BA.2 de Omicron. Es especialmente difícil estimar la protección frente a la enfermedad grave de Omicron BA.4/BA.5 y la disminución potencial de la tercera dosis más allá de los 7 meses debido a la falta de datos de infección. Muchos, posiblemente la mayoría, de las personas de todas las cohortes relevantes (2.ª, 3.ª y 4.ª dosis) probablemente se hayan infectado durante las ondas sin precedentes BA.1/BA.2 Omicron. Estas infecciones a menudo no están documentadas, ya que durante esta ola las personas se autoevaluaron cada vez más en casa utilizando pruebas de antígenos (que han permanecido en gran medida sin documentar).

Además, durante la ola BA.4/BA.5, Israel amplió en gran medida la administración de Paxlovid y Molnupiravir a las personas que dieron positivo, reduciendo los casos graves independientemente del estado de vacunación. Por lo tanto, cuando otros factores (p. ej., inmunidad híbrida ubicua, medicación preventiva) reducen el riesgo de enfermedad grave, el nivel de protección proporcionado por la vacunación y su disminución se vuelve extremadamente difícil de estimar a partir de los datos de población. Estos desafíos relacionados con la estimación de la protección durante los períodos dominantes BA.4/BA.5-se comparten a nivel mundial. Por lo tanto, es difícil obtener una estimación confiable de la disminución de la tercera dosis más allá del seguimiento de 7 meses informado en este documento.

Los hallazgos del estudio actual pueden respaldar la formulación de políticas. El estudio sugiere una mayor duración de la protección de la tercera dosis de BNT162b2 contra la enfermedad grave y la protección adicional de una cuarta dosis para los grupos de riesgo. Si bien aún no está claro cuáles son los efectos a largo plazo de la cuarta dosis y la protección conferida por las nuevas vacunas bivalentes18, nuestros hallazgos pueden informar las decisiones sobre el momento de la administración de dosis de refuerzo adicionales según los factores de riesgo individuales.

Métodos

Descripción de los datos.

El Ministerio de Salud (MOH) de Israel recopila todas las variables relacionadas con COVID-19-en una base de datos central. Estos incluyen datos de todas las pruebas institucionales de PCR y antígenos (que se dan de forma gratuita) y resultados, fechas de vacunación y tipo de vacuna (casi todos recibieron la vacuna Pfizer-BioNTech), el estado clínico diario de todos los COVID-19- pacientes hospitalizados y muertes relacionadas con COVID19-. Específicamente, los datos utilizados para realizar este estudio incluyeron fechas de vacunación, PCR y pruebas rápidas de antígenos reguladas por el estado (fechas y resultados), fechas de ingreso al hospital (si corresponde), estado de gravedad clínica (enfermedad grave o muerte) y variables demográficas como edad, sexo y grupo demográfico (judío general, árabe, judío ultraortodoxo).

Los datos para el estudio se recuperaron el 26 de marzo de 2022, y el resultado fue una enfermedad grave debido a Covid-19 durante 14 días después de una infección confirmada (definida usando la definición NIH19 como una frecuencia respiratoria en reposo de más de 30 respiraciones por minuto, la saturación de oxígeno de<94% while breathing ambient air, or a ratio of partial pressure of arterial oxygen to fraction of inspired oxygen of <300). Thus, the study period was set from January 16, 2022, to March 12, 2022, to allow for 14 days of follow-up from infection to severe disease. Those who died from COVID-19 during the first 14 days after confirmed infection were also counted as severe disease cases in our analysis. Surveillance of COVID-19-associated hospitalizations is continuously performed by the MOH. Data from all hospitals are updated daily, and often twice a day. By national guidelines, healthcare providers report all hospitalizations and deaths among individuals with laboratory-confirmed SARS-CoV-2 infection. Quality assurance of data was performed extensively throughout the pandemic. The data are monitored daily by the MOH and are continuously used for public health decision-making.

Diseño del estudio y población.

Realizamos un estudio observacional durante la quinta ola de Israel, que era Omicron-dominant20, con los sublinajes BA.1 y BA.2 presentes (inicialmente dominado por BA.1, luego dominado por BA.2). El estudio incluyó a personas de 60 años o más, que recibieron su segunda dosis al menos 4 meses antes de finalizar el estudio, no tenían una infección documentada por SARS-CoV-2 antes del período de estudio, tenían disponible datos de sexo y sector demográfico, no habían permanecido en el extranjero durante todo el período de estudio, y no habían sido vacunados con una vacuna diferente a BNT162b2 antes del período de estudio (ver Fig. 2).

Estadísticas y reproducibilidad.

Estimamos las tasas ajustadas de enfermedad grave en nueve cohortes: personas que recibieron solo 2 dosis de la vacuna y para quienes habían pasado al menos 4 meses desde que recibieron la segunda dosis, personas que recibieron una tercera dosis de vacuna, divididas en 7 cohortes según el número de meses transcurridos desde la administración de esa dosis, y las personas que recientemente recibieron una 4ª dosis de vacuna. La Figura 3 muestra la dinámica de vacunación durante el período de estudio, y la Tabla 2 reporta estadísticas descriptivas básicas para las diferentes cohortes. Los individuos pasaron de una cohorte a otra después de recibir una nueva vacuna o según el tiempo transcurrido desde la 3ª dosis. Se excluyeron los días de riesgo y los casos de enfermedad grave ocurridos entre la vacunación (3.ª o 4.ª dosis) y 13 días después de la misma, ya que aún no se podían asociar a la nueva dosis. Los días de riesgo para las personas que viajaron al extranjero no se contaron mientras estaban fuera de Israel.

Se utilizó un modelo de regresión de Poisson para estimar la tasa ajustada de enfermedad grave por 100000 días de riesgo. El modelo incluyó covariables ajustadas por grupo de edad (60–69, 70–79, 80+), sexo, sector (árabe, judío general, ultraortodoxo) y semana epidemiológica. Además, realizamos dos análisis de sensibilidad. Primero, incluimos enfermedades graves que ocurrieron hasta 21 días después de una infección confirmada. En segundo lugar, estimamos las tasas ajustadas de enfermedad grave dentro de cada grupo de edad (60–69, 70–79 y 80+).

Resumen de informes.

Más información sobre el diseño de la investigación está disponible en el Resumen de informes de Nature Portfolio vinculado a este artículo.

Disponibilidad de datos

Los datos que respaldan los hallazgos de este estudio están disponibles en el Ministerio de Salud de Israel, pero se aplican restricciones a la disponibilidad de estos datos y no están disponibles públicamente. Sin embargo, los datos están disponibles de los autores previa solicitud razonable y con el permiso del Ministerio de Salud de Israel. Los datos numéricos para crear las figuras en el documento se incluyen en Datos complementarios 1.

Disponibilidad de código

El código para crear las figuras en el documento se incluye en el Código Suplementario 1.

Referencia

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