Efecto protector de la panduratina A sobre la apoptosis inducida por cisplatino de las células tubulares proximales renales humanas y la lesión renal aguda en ratones
Mar 18, 2022
Fondo:El cisplatino es una quimioterapia eficaz, pero su principal efecto secundario, agudolesión renal, limita su uso. El pandurato A, un compuesto bioactivo extraído de la rotonda de Boesenbergia, muestra varias actividades biológicas, como los efectos antioxidantes. El presente estudio investigó el efecto nefroprotector del pandurato A sobre el cisplatino inducidolesión renal.Métodos: Se investigó el efecto del pandurato A sobre la toxicidad del cisplatino tanto en ratones como en cultivos de células renales humanas utilizando células RPTEC/TERT1. Resultados: Los resultados demostraron que el pandurato A mejora la toxicidad renal inducida por cisplatino tanto en ratones como en células RPTEC/TERT1 al reducir la apoptosis. Los ratones tratados con una sola inyección intraperitoneal (i.p.) de cisplatino (20 mg/kg de peso corporal [BW]) exhibieronrenallesión del túbulo y deteriorofunción renalcomo lo demuestra el examen histológico y el aumento de la creatinina sérica. Coadministración de pandurato A (50 mg/kg de peso corporal) por vía oral mejoradafunción renaly mejoradorenallesión del túbulo del cisplatino al inhibir la activación de la quinasa regulada por señal extracelular (ERK)1/2 y la caspasa 3. En células tubulares proximales renales humanas, la apoptosis celular inducida por cisplatino mediante la activación de proteínas proapoptóticas (ERK1/2 y caspasa 3), y la reducción de la proteína antiapoptótica (Bcl-2). Estos efectos se mejoraron significativamente mediante el cotratamiento con pandurato A. Curiosamente, el pandurato A no alteró la acumulación intracelular de cisplatino. No alteró la eficacia anticancerígena del cisplatino en líneas celulares de cáncer de pulmón de colon humano o de células no pequeñas. Conclusiones: El presente estudio destaca que el pandurato A tiene un potencial efecto protector sobre la nefrotoxicidad del cisplatino.
Palabras clave:quimioterapia; lesión renal aguda; panduratina A; túbulo proximal renal humano; anti-apoptosis; renal; riñón
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INTRODUCCIÓN
La nefrotoxicidad inducida por fármacos es un problema importante en el ámbito clínico porque el uso de fármacos nefrotóxicos es a menudo inevitable. La nefrotoxicidad puede definirse por lesiones renales que incluyen daño glomerular y lesión tubular que conduce a deterioro de la función renal.1) Medicamentos comunes asociados conlesión renalson antiinflflamatorios, antibióticos y agentes quimioterapéuticos, como el cisplatino.2–4) El cisplatino es un fármaco quimioterapéutico de amplio espectro y alta potencia.5) Sin embargo, aproximadamente uno de cada tres pacientes que reciben tratamiento con cisplatino sufre de nefrotoxicidad6,7) y desequilibrio electrolítico.8,9) La nefrotoxicidad inducida por cisplatino se caracteriza por lesión del túbulo proximal, lesión vascular e inflamación.4) La acumulación de cisplatino en las células renales induce múltiples vías que promueven muerte celular. Las especies reactivas de oxígeno (ROS) se han identificado como un mediador clave en la nefrotoxicidad por cisplatino.10,11) Además, las ROS inducen nefrotoxicidad a través de la activación de proteínas quinasas activadas por mitógenos (MAPK).10,12,13) Varios estudios han informado que el cisplatino en sí mismo puede estimular directamente la quinasa regulada por señal extracelular (ERK)1/2 (un miembro de mapks) tanto in vitro como in vivo. 14,15)
Ciertos fitoquímicos mejoran la nefrotoxicidad inducida por cisplatino al inhibir la acumulación de ROS y la apoptosis.16–18) Aunque se han reportado efectos nefroprotectores de estos fitoquímicos en estudios preclínicos, todavía no hay medicamentos aprobados de fitoquímicos para la nefrotoxicidad del cisplatino (ver detalle en la revisión).19) La práctica clínica actual solo proporciona tratamientos de apoyo para recuperar la función renal.20) Por lo tanto, sigue siendo importante buscar agentes efectivos para prevenir o tratar la nefrotoxicidad inducida por cisplatino. El pandurato A es un fitoquímico interesante. Es una ciclohexanol chalcona aislada de Boesenbergia rotunda, una planta utilizada en medicina tradicional y alimentos.21) Se ha demostrado que la panduratina A previene o trata el estrés oxidativo, la inflamación y la enfermedad metabólica.22,23) La lesión de los túbulos proximales renales causada por el cisplatino está mediada, al menos en parte, por el aumento del estrés oxidativo y la inflamación.11) Por lo tanto, investigamos el efecto del pandurato A sobre la toxicidad del cisplatino tanto en animales como en cultivos celulares utilizando RPTEC / TERT1 células. También probamos si el cotratamiento con pandurato A afecta la actividad anticancerígena del cisplatino en líneas celulares de cáncer humano.
MATERIALES Y MÉTODOS
Productos químicosEl bromuro de tetrazolio azul de tiazolilo (MTT), el diacetato de 2′,7′-diclorofluoresceína (DCFH-DA), el cisplatino y el compuesto C (inhibidor de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK)) se compraron a Sigma-Aldrich (MO, EE. UU.). 3 H-1-Methyl-4-phenylpyridinium (3 H-MPP+) fue comprado a PerkinElmer, Inc. (Bangkok, Tailandia). El kit de detección de apoptosis de anexina V-fluoresceína isotiocianato (FITC) se compró a BD Biosciences (CA, EE. UU.). Anticuerpos primarios para p-ERK1/2 (Cat. No. 9102S), ERK1/2 (Cat. No. 9101S), Bcl-2 (Cat. No. 2872T), caspasa-3 (Cat. No. 9662S), gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa (GAPDH) (Cat. No. 2118S), p-AMPKα (Cat. No.2531S), AMPKα (Cat. No. Los anticuerpos 5832S), Bax (Cat. No. 5023) y β-actina (Cat. No. 4970T) se obtuvieron de Cell Signaling (MA, U.S.A.) y el anticuerpo anti-neutrófilo gelatinasa asociada a la lipocalina (NGAL) (Cat. No. STCSC-515876) fue comprada a Santa Cruz Biotechnology (CA, U.S.A.). Pandúa Una pureza del >98% determinada por HPLC se aisló de la rotonda de Boesenbergia como se describió anteriormente por nuestro grupo.24) Los rizomas de la rotonda de Boesenbergia se recolectaron de Kanchanaburi, Tailandia. La planta fue identificada por Tuanta Sematong. El espécimen de cupón (No. BKF 68909) se ha depositado en el Herbario Forestal, Departamento Forestal Real, Bangkok.
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AnimalesLos ratones machos C57BL / 6 (8 semanas de edad) fueron comprados a Nomura Siam International Co., Ltd. (Bangkok, Tailandia). Protocolo de Cuidado y Uso de Animales No. MUSC61-063-464 ha sido aprobado por el Comité Institucional de Cuidado y Uso de Animales, MUSC-IACUC. A los ratones se les permitió acceder libremente a alimentos y agua. Después de una semana de aclimatación, los ratones se dividieron al azar y se les administraron los siguientes tratamientos: solución salina normal mediante una sola inyección intraperitoneal (i.p.) el día 4 (grupo control); pandurato A (50 mg/kg de peso corporal [BP]) por sonda oral durante 7 días (grupo pandurato A); cisplatino (20 mg/kg de peso corporal) mediante una sola inyección i.p. el día 4 (grupo cisplatino); pandurato A (50 mg/kg de peso corporal/día) por sonda oral durante 7 días y cisplatino (20 mg/kg de peso corporal) mediante una sola inyección i.p. el día 4 (grupo de cotratamiento). El día 7, los ratones fueron profundamente anestesiados por tiopental sódico. Se extrajo sangre y centrifugada durante 10 minutos a las 3000 pm. Los sobrenadantes recolectados se mantuvieron a -80 °C hasta elfunción renalse midió.Riñonesfueron recolectados para la medición de expresiones de proteínas y estudios histopatológicos.
Determinación de la función renal y examen histológicoLa función renal se determinó midiendo la creatinina sérica utilizando Stanbio Creatinine Liquicolor (NY, U.S.A.) y el analizador de química sanguínea, Licenza (Roma, Italia). Para examinar el daño tubular renal inducido por cisplatino, ratónriñonesse fijaron en paraformaldehído al 4%. Elriñónlas rebanadas se tiñeron con hematoxilina y eosina (H&E) fotografiadas por un microscopio de luz. El porcentaje de lesión tubular se utilizó para evaluar la lesión tubular renal: 0 = sin lesión tubular 1=<10%; 2="10–25%;" 3="26–50%;" 4="51–75%;" 5="">75%. Las diapositivas fueron anotadas a ciegas por un patólogo. La puntuación media para cada grupo de animales se calculó contando 10 campos diferentes de un tobogán.
Líneas celularesLas células RPTEC/TERT1, las células de cáncer de colon (HCT116) y las células de cáncer de pulmón de células no pequeñas (A549) se compraron a American Type Culture Collection (VA, U.S.A.). Brevemente, las células RPTEC/TERT1 se cultivaron en el medio de Eagle modificado completo de Dulbecco/medio F-12 (DMEM/F12) como se describió anteriormente.25) Las células HCT116 y A549 se cultivaron en medio DMEM/F12 y RPMI1640, respectivamente, complementadas con antibióticos de penicilina-estreptomicina y suero bovino fetal (FBS) al 10%. Las células se cultivaron a 37 °C en una atmósfera humidificada de 5% de CO2 y 95% de O2.
Ensayo de viabilidad celular y análisis de apoptosis celularLa viabilidad celular se determinó exponiendo las células RPTEC/TERT1 a un reactivo MTT de 0,5 mg/ml durante 1 h a 37 °CC. Se eliminaron los reactivos, la sal de formazan formada se disolvió en dimetilsulfóxido (DMSO) y se detectó mediante el lector de microplacas EnVision a una absorbancia de 570 nm. La viabilidad celular se informó como porcentaje del control. La anexina V y el yoduro de propidio (análisis de PIstaining) se utilizaron para determinar la apoptosis celular. Brevemente, las células RPTEC/TERT1 se separaron en un 0,25% de ácido tripsina-etilendiaminatetraacético (EDTA). Las suspensiones celulares se incubaron con Annexin V-FITC y PI en la oscuridad a 4 ° C durante 15 minutos, seguido de un lavado dos veces con tampón de unión. Las células apoptóticas se contaron por citómetro de flujo y se expresaron como un porcentaje del total de células.
Evaluación de la acumulación intracelular de ROSLos niveles de ROS se determinaron mediante ensayo DCFH-DA. Las células RPTEC/TERT1 se incubaron con 10uM DCFH-DA y se incubaron durante 30 min a 37°C. A continuación, se eliminó el colorante DCFH-DA y las células se lavaron con solución salina tamponada con fosfato (PBS). El nivel intracelular de ROS se midió en longitudes de onda de 485 y 530 nm para excitación y emisión, respectivamente. La acumulación intracelular de ROS se informa como un porcentaje de la intensidad fluorescente en relación con las células de control.
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Análisis de acumulación de platinoEl platino acumulado se midió tanto en células RPTEC/TERT1 digeridas como en ratonesriñonespor el espectrómetro UNICAM 989 QZ AA (Geleen, Países Bajos). Se agregaron diez microlitros de 1% de Tritón X-100 y 400uL de ácido nítrico al 1% a cada muestra de 100 μL. Las muestras se incubaron durante al menos 1 hora. Antes de la detección de platino, cada muestra se diluyó 10:1 con ácido nítrico al 1%. La concentración de platino se calculó mediante regresión lineal de una curva estándar de platino preparada utilizando 2,5 mg/ml de cisplatino diluido en ácido nítrico al 1%. El platino se calculó como ng/número de celda o ng/riñónpeso.
Ensayo de absorción de 3H-MMP*La absorción de 3H-MPP+ en células RPTEC/TERT1 se determinó utilizando nuestro método anterior.25)Brevemente, las células se lavaron con tampón de transporte caliente y se incubaron durante 20 minutos. Las monocapas celulares se incubaron con H-MPP+ (10nM) seguido de lavado con tampón de transporte helado. Se recogieron las muestras y se midió la actividad radiactiva de H-MPP+ utilizando un contador de centelleo líquido.
Análisis de Western BlottingLas expresiones de proteínas se procesaron de acuerdo con nuestro estudio previo.26)Proteínas extraídas de ratónriñóny las células RPTEC/TERT1 se centrifugaron a 12000 rpm durante 20 minutos a 4 °C. Cantidades iguales de proteínas aisladas de células y tejidos fueron desnaturalizadas y separadas por electroforesis en gel de dodecil sulfato de sodio-poliacrilamida al 10-12% (SDS-PAGE). Las muestras se transfirieron a membranas de nitrocelulosa seguidas de 1 hora de bloqueo de proteínas no específicas utilizando leche seca sin grasa (5%). Las membranas se incubaron con anticuerpo primario durante 24 horas y luego se incubaron con anticuerpos secundarios durante 1 h. La intensidad de la expresión de proteínas se detectó utilizando sustrato quimioluminiscente HRP y se cuantificó mediante el software ImageJ.
Análisis estadísticoLos datos se expresan como media ± desviación estándar (DE). Los datos fueron analizados por ANOVA unidireccional utilizando las pruebas posthoc de Tukey (GraphPad Prism 8.0). Se considera una significación cuando el valor p es inferior a 0,05.
RESULTADOS Panduratin A mejora el riñón agudo inducido por cisplatinoLesión Se investigó el efecto del pandurato A sobrelesión renalcausada por cisplatino en ratones. Primero observamos la toxicidad general midiendo el cambio de peso corporal en ratones después del tratamiento con solución salina normal, pandurato A (50 mg / kg de peso corporal), cisplatino (20 mg / kg de peso corporal) y cisplatino (20 mg / kg de peso corporal) y pandurato A (50 mg / kg de peso corporal). Se encontró una disminución significativa del peso corporal en los ratones tratados con cisplatino. La pérdida de peso corporal se mitigó mediante el cotratamiento con pandurato A (Fig. 1A). En comparación con el control,función renalque se midió por el nivel de creatinina sérica mostró que el pandurato A tratado con ratones solo no alteró el nivel de creatinina sérica; mientras que los ratones tratados con cisplatino habían aumentado significativamente los niveles séricos de creatinina, lo que indica una función renal deteriorada. El nivel de creatinina sérica en la coadministración de pandurato A disminuyó significativamente en comparación con los ratones tratados con cisplatino (Fig. 1B). Además, la acumulación de platino enriñónel tejido no fue significativamente diferente en ratones tratados con cisplatino solo en comparación con ratones cotratados con cisplatino y pandurato A (Fig. 1C). Estos datos indican que el pandurato A no afectó el contenido de cisplatino en el tejido renal. Elriñonesobtenidos de ratones tratados con vehículo o pandurato A solo no mostraron cambios patológicos marcados. Sin embargo, los ratones tratados con cisplatino mostraron más daño tubular en comparación con los ratones tratados con vehículos, como lo demuestra el aumento de la degeneración y la descamación, la formación de yesos luminales, la infiltración de células mononucleares, la cariomegalia, la hemorragia intertubular y la dilatación. Estos cambios patológicos se atenuaron significativamente por la coadministración de pandurato A (Fig. 2A, Tabla 1). Se determinaron los niveles de expresión de NGAL (un biomarcador de nefrotoxicidad), y ERK1/2 y caspasa 3 escindida (proteínas proapoptóticas). Nuestro estudio mostró que los ratones tratados con cisplatino aumentaron significativamente la expresión de NGAL, p-ERK1/2 y caspasa 3 escindida en comparación con los ratones tratados con vehículos. El cotratamiento con pandurato A redujo significativamente estas proteínas inducidas por el tratamiento con cisplatino (Fig. 2B).
El pandurato A previene la citotoxicidad inducida por cisplatino en las células tubulares proximales renales humanas mediante la inhibición de las vías de señalización apoptóticaEl cisplatino (50 μM) significa una disminución de la viabilidad de las células RPTEC/TERT1 después de una incubación de 72 h. Curiosamente, el cotratamiento con pandurato A (1 y 5 μM) aumentó significativamente la viabilidad celular (Fig.
3A). El efecto protector de la panduratina A contra la citotoxicidad del cisplatino fue confirmado por la medición de la apoptosis celular. Como era de esperar, la exposición de las células a 50 μM de cisplatino durante 48 h aumentó significativamente la apoptosis de las células RPTEC/TERT1. Este efecto fue atenuado por el pandurato A (Fig. 3B). Se examinó si el efecto del pandurato A sobre la toxicidad del cisplatino requería la activación de AMPK. Como se muestra en la Fig. 3C, la expresión proteica de p-AMPK, una forma activa de AMPK, fue aumentada por el pandurato A, mientras que fue disminuida por el cisplatino. Además, se determinó el efecto protector del pandurato A bajo inhibición de AMPK. Curiosamente, la incubación de las células con el compuesto C de 10 μM, un inhibidor de AMPK, no atenuó el efecto protector del pandurato A sobre la viabilidad celular (Fig.3D). Estos resultados indican que el efecto protector del pandurato A podría estar mediado por mecanismos independientes de AMPK. A continuación, examinamos el efecto del pandurato A sobre ciertas proteínas involucradas en la apoptosis celular inducida por el cisplatino. Como se muestra en la Fig. 4, el cisplatino aumentó significativamente las proteínas pro-apoptóticas p-ERK1/2 y la caspasa 3 escindida. El cisplatino disminuyó la expresión de la proteína antiapoptótica Bcl-2. El cotratamiento con pandurato A revirtió la expresión de estas proteínas. Dado que la ROS es un factor importante implicado en la apoptosis de células renales inducida por cisplatino11,27, se determinó el efecto de la panduratina A sobre la acumulación de ROS debido al cisplatino. El cisplatino aumentó significativamente los niveles intracelulares de ROS. Curiosamente, la panduratina A redujo significativamente la acumulación de ROS inducida por cisplatino.
Panduratin A no afecta la acumulación celular de cisplatino OCT2media el transporte de cisplatino en las células tubulares proximales renales humanas.289 Para examinar la posibilidad de que la panduratina A reduzca la acumulación de cisplatino, medimos la función de transporte de OCT2. Los resultados mostraron que la incubación de células con 5uM panduratina A durante 10min y 24h no tuvo ningún efecto sobre la acumulación celular de H-1-metil-4-phe-nylpyridinium (H-MPP+), un sustrato de OCT2. A continuación, se confirmó el efecto de la panduratina A sobre la acumulación celular de cisplatino. La panduratina A no tuvo un efecto significativo sobre la acumulación de platino en las células renales humanas (Fig. 5).
El efecto protector de la panduratina A no afecta la actividad anticancerígena del cisplatinoSe determinó el efecto de la panduratina A sobre la toxicidad del cisplatino en líneas celulares cancerosas. La vi-capacidad de las células HCT116 y A549 que son líneas celulares de cáncer de colon y pulmón, respectivamente, se redujo significativamente 72h después del tratamiento con cisplatino (50μuM). El cotratamiento con panduratina A(5μM) no atenuó la citotoxicidad del cisplatino. Curiosamente, la panduratina A por sí sola también redujo el
DISCUSIÓN
El presente estudio revela que la panduratina A reduce la nefrotoxicidad por cis-platina sin afectar la actividad anticancerígena del cisplatino en líneas celulares de cáncer de pulmón de colon y células no pequeñas. Demostramos que el cotratamiento con panduratina A atenúa la atenuación agudalesión renalen ratones causados por cisplatino. Aunque el presente estudio muestra el efecto protector sobre el cisplatino inducidolesión renal,no se identifica el objetivo principal de la panduratina A. La panduratina A podría activar la AMPK en las células tubulares proximales renales (Fig. 3) y otros tipos de células.30-2)Parece poco probable que el efecto protector de la panduratina A requiera la activación de la AMPK, ya que la evidencia mostró que la inhibición de la AMPK utilizando inhibidores químicos no alteró el efecto protector de Pandu-rating A. Panduratin A mejoró la función renal como lo demuestra la reducción de la creatinina sérica. La función renal deteriorada por cisplatino se correlaciona con lesiones del túbulo renal como degeneración, formación de yeso luminal, hemorragia y dilatación. Los resultados de la lesión del túbulo renal se correlacionaron bien con nuestros datos que muestran la inducción de la expresión de NGAL enriñóntejido de ratones tratados con cisplatino. Además, esta evidencia está respaldada por el estudio previo que muestra que NGAL se expresa marcadamente en los túbulos renales después de lalesión renalinducido por cisplatino.3)Curiosamente, el cotratamiento de los ratones con panduratina A atenuó la lesión del túbulo renal inducida por cisplatino. El análisis histológico mostró que el cisplatino aumentó la infiltración de células mononucleares y este efecto fue abolido por la panduratina A. Estos resultados implican que la panduratina A, que previamente se ha mostrado como un antiinflamatorio24,3435) podría atenuar el efecto inflamatorio del cisplatino en el tejido renal. La activación de MAPK podría inducir la muerte celular.2415)Nuestros resultados mostraron que el cisplatino estimuló la activación de ERK1/2 y caspasa 3. Las expresiones de estas proteínas fueron atenuadas por la panduratina A.
Se han reportado múltiples vías que contribuyen a la nefrotoxicidad inducida por cisplatino (incluyendo apoptosis, estrés oxidativo e inflamación).4Utilizamos la línea celular RPTEC/TERT1 para identificar mecanismos de panduratina A que mejoran la toxicidad causada por el cisplatino en las células tubulares proximales renales humanas. Las células RPTEC/TERT1 se han sugerido como un modelo de células renales para las toxicidades inducidas por xenobióticos.36La panduratina A exhibe un efecto protector con respecto a la citotoxicidad del cisplatino, como lo demuestra una disminución en la apoptosis de las células RPTEC/TERT1. Los mecanismos de toxicidad del cisplatino en las células tubulares proximales renales son complejos. La activación de ERK1/2 y caspasa 3 y el agotamiento de Bcl-2 se han implicado en la apoptosis de células renales debido al cisplatino.373)De acuerdo con estudios previos, el presente estudio mostró que el cisplatino aumenta la expresión de p-ERK1/2 y la caspasa 3 escindida y disminuye la expresión de Bcl-2. Nuestros resultados indican que la panduratina A suprime las proteínas de señalización apoptótica inducidas por cisplatino, p-ERK1/2 y caspasa escindida 3, y mantiene la proteína antiapoptótica. Bcl-2. Además de la activación de ERK1/2 y caspasa 3, el aumento de la acumulación intracelular de ROS es un factor clave en la apoptosis de células renales debido al cisplatino.139Un estudio previo informó que la panduratina A protege contra el daño oxidativo en los hepatocitos al reducir la formación intracelular de ROS causada por intermediarios reactivos.4La disminución en la acumulación de ROS después del tratamiento con panduratina A podría estar mediada por la inhibición de la producción de ROS o el aumento de la reacción de eliminación de ROS. Se informó que la panduratina A aumentó el nivel de glutatión, una molécula carroñera de ROS, lo que podría reducir la acumulación de ROS en el tejido renal (ver materiales complementarios). Sin embargo, no descartamos que otros mecanismos estén involucrados en la reducción de ROS. Nuestros resultados revelaron que la panduratina A reduce la acumulación intracelular de ROS, lo que contribuye al efecto protector de la panduratina A. El nivel intracelular de cisplatino es el principal factor que afecta la gravedad de la toxicidad inducida por cisplatino. Se ha informado que los transportadores renales como OCT2, transportadores de cobre y transportador de extrusión multifarmacológica y de toxinas-1 (MATE1) contribuyen al transporte de cisplatino.4)Sin embargo, el transporte de cisplatino a las células tubulares proximales renales está mediado principalmente por OCT2. Se ha demostrado que la inhibición de los PTU atenúa la toxicidad renal inducida por cisplatino tanto en células renales cultivadas como en animales.发9,42)Sin embargo, parece probable que la panduratina A no afecte la función de transporte de OCT2 o la acumulación de cisplatino, lo que sugiere que el efecto protector de la panduratina A contra la toxicidad del cisplatino no está mediado por la reducción del transporte o la acumulación de cisplatino.
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Panduratin A exhibe efectos renoprotectores a través de la inhibición de la apoptosis de células renales. Si la panduratina A también inhibiera la apoptosis de las células cancerosas, reduciría la eficacia de la quimioterapia. Por lo tanto, probamos si la panduratina A reduce la actividad anticancerígena del cisplatino. Significativamente, el cotratamiento con Pandu-rating A no altera la actividad anticancerígena del cisplatino en células cancerosas de colon o de células pulmonares no pequeñas. Además, la panduratina A en sí misma es tóxica para ambas líneas celulares de cáncer. Los resultados indican que el efecto de la panduratina A es selectivo, afectando a las células renales normales y a las células cancerosas de manera diferente. Aunque la pan-duración A podría ser un buen agente para la prevención de la nefrotoxicidad inducida por cisplatino, la información relativa a los efectos farmacológicos de la panduratina A bajo clínicamente relevante en el modelo de xenoinjerto debe investigarse en el futuro.
CONCLUSIÓN
Nuestro presente estudio demostró que la panduratina A proporciona un marcado efecto protector sobre la nefrotoxicidad del cisplatino al reducir el estrés oxidativo e inhibir las activaciones de ERK1/2 y caspasa 3. El efecto protector de la panduratina A no alteró la actividad anticancerígena del cisplatino en las células cancerosas. A pesar de que el bloqueo de algunos eventos perjudiciales solo puede tener efectos renoprotectores parciales, la panduratina A podría ser un buen agente candidato para aliviar la nefrotoxicidad del cisplatino porque reduce la toxicidad del cisplatino a través de múltiples mecanismos.
