Efectos protectores del ácido alfa-lipoico contra la mucositis gastrointestinal inducida por 5-fluorouracilo en ratas, parte 2

3.5. Evaluación Histológica de Estómago, Intestino Delgado y Grueso

Las células epiteliales superficiales, las secciones gástricas de la foveola, las células epiteliales de las glándulas, las capas submucosa, muscular y serosa eran todas normales en las secciones gástricas de los grupos Control y ALA (Figura 3a,b). En el grupo de mucositis se observó degeneración de las células epiteliales superficiales, edema y agrandamiento extenso de las glándulas (Figura 3c). Se observó degeneración en las células epiteliales como focos locales. Se observó una leve congestión entre las glándulas en uno de los sujetos de este grupo. Se observó que la degeneración de las células epiteliales, el edema y el agrandamiento de las glándulas eran menos evidentes en el grupo de Mucositis más ALA (Figura 3d).

El glucósido de cistanche también puede aumentar la actividad de SOD en los tejidos del corazón y el hígado, y reducir significativamente el contenido de lipofuscina y MDA en cada tejido, eliminando de manera efectiva varios radicales de oxígeno reactivos (OH-, H₂O₂, etc.) y protegiendo contra el daño causado en el ADN. por radicales OH. Los glucósidos de feniletanoide de Cistanche tienen una fuerte capacidad de eliminación de radicales libres, una mayor capacidad reductora que la vitamina C, mejoran la actividad de SOD en la suspensión de esperma, reducen el contenido de MDA y tienen un cierto efecto protector sobre la función de la membrana del esperma. Los polisacáridos de cistanche pueden mejorar la actividad de SOD y GSH-Px en eritrocitos y tejidos pulmonares de ratones experimentalmente senescentes causados ​​por D-galactosa, así como reducir el contenido de MDA y colágeno en pulmón y plasma, y ​​aumentar el contenido de elastina, han un buen efecto de eliminación de DPPH, prolonga el tiempo de hipoxia en ratones senescentes, mejora la actividad de SOD en suero y retrasa la degeneración fisiológica del pulmón en ratones experimentalmente senescentes Con degeneración morfológica celular, los experimentos han demostrado que Cistanche tiene una buena capacidad antioxidante y tiene el potencial de ser un fármaco para prevenir y tratar las enfermedades del envejecimiento de la piel. Al mismo tiempo, el echinacósido en Cistanche tiene una capacidad significativa para eliminar los radicales libres DPPH y puede eliminar las especies reactivas de oxígeno, prevenir la degradación del colágeno inducida por los radicales libres y también tiene un buen efecto de reparación en el daño del anión de radicales libres de timina.

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Se usó un micrómetro ocular para cuantificar las alturas de las vellosidades en el intestino delgado. Aunque las longitudes de las vellosidades en el grupo de mucositis se redujeron en comparación con los otros grupos, no se encontraron diferencias estadísticas entre los grupos (p > 0.05) (Tabla 3). Las capas de túnica mucosa, submucosa, muscular y serosa exhibieron una estructura histológica normal en el intestino delgado de los grupos Control y ALA (Figura 4a,b). Se observaron irregularidades en las vellosidades y desprendimiento de enterocitos en el grupo de Mucositis (Figura 4c). Se encontró que las irregularidades de las vellosidades estaban disminuidas en el grupo de Mucositis más ALA (Figura 4d).

Tanto en el grupo control como en el experimental no se observaron alteraciones estructurales en el intestino grueso. Se observaron células epiteliales columnares en capas simples, células caliciformes y glándulas visualmente normales (Figura 5a-d).

4. Discusión

Las tasas de incidencia y mortalidad por cáncer están aumentando drásticamente en todo el mundo, lo que refleja una población en crecimiento y envejecida, junto con cambios en la prevalencia y distribución de los principales factores de riesgo de cáncer, muchos de los cuales están relacionados con el desarrollo socioeconómico [34,35]. La quimioterapia se remonta a varios siglos, sin embargo, el primer uso significativo y científicamente documentado de la quimioterapia para el cáncer de forma sistémica no se produjo hasta la década de 1940. El primer método de tratamiento exitoso aplicado al cáncer se basa en la experiencia de combatir los efectos tóxicos de la mostaza nitrogenada en los sistemas del cuerpo y, más tarde, se utilizó en el tratamiento de pacientes con cáncer. Aunque hubo recaídas tumorales rápidas después de un efecto antitumoral significativo, inicialmente se consideró un resultado positivo en el tratamiento. Esta experiencia pareció ser una pista para el inicio de la quimioterapia para tumores malignos [36].

5-FU se usa comúnmente en medicamentos contra el cáncer desde su creación en 1957 y ha desempeñado un papel importante en el tratamiento del cáncer de colon. También se utiliza en pacientes con otras neoplasias malignas, como cáncer de mama y de cabeza y cuello [37]. El metabolismo de los nucleósidos y su incorporación en el ARN y el ADN da como resultado una toxicidad variable y el consiguiente daño tisular [38]. Se han sugerido varios mecanismos para los efectos tóxicos del fármaco antimetabolito 5-FU, como causar un desequilibrio oxidante-antioxidante, aumentar los niveles de citocinas y la actividad de las enzimas proteolíticas y, finalmente, activar diferentes mecanismos de daño tisular [39,40 ].

Los medicamentos contra el cáncer, como 5-FU, pueden inducir una disminución significativa en la actividad de las enzimas antioxidantes, como SOD y GPx, así como efectos nocivos en los antioxidantes no enzimáticos, como los grupos sulfhidrilo. Estos hallazgos respaldan completamente investigaciones previas que indican que la terapia con 5-FU está asociada con un desequilibrio oxidativo [41–43]. La evidencia de estudios anteriores ha informado que el estrés oxidativo es responsable de la patogénesis del daño gastrointestinal inducido por 5-FU a través de la liberación excesiva de radicales libres y ROS [44]. De acuerdo con los resultados de estudios anteriores, la fisiopatología del estrés oxidativo es causada por la liberación excesiva de radicales libres y el daño gastrointestinal de ROS causado por 5-FU [45–47]. Nuestros hallazgos revelan que 5-FU desencadena la peroxidación de lípidos y el consiguiente daño a las membranas celulares, además de causar un agotamiento de los antioxidantes celulares SOD y GPx. Estos hallazgos concuerdan con informes previos [47–50]. Las actividades más conocidas de ALA promueven su uso como una posible opción terapéutica para enfermedades relacionadas con el estrés oxidativo. Además, se sabe que el ALA tiene características antiinflamatorias que ayudan a proteger el sistema gastrointestinal. En nuestro estudio, los niveles de MDA aumentaron en el estómago y los intestinos delgado y grueso después de la administración de 5-FU, mientras que las actividades de SOD y GPx se redujeron, y estas alteraciones se aliviaron con la terapia con ALA. Se ha demostrado que el ALA tiene propiedades antioxidantes excepcionales en varios modelos, no solo en las úlceras estomacales sino también en los intestinos delgado y grueso, mediante la eliminación de metales pesados ​​que provocan un aumento del estrés oxidativo y mediante la reconstrucción del sistema de defensa antioxidante [51–54] .

Una alta tasa de destrucción de la arquitectura general del estómago y los intestinos es una característica importante conocida de la mucositis gastrointestinal, que se expresa principalmente como ruptura y atrofia de las vellosidades intestinales, pérdida de la estructura de las criptas, degeneración de las células epiteliales gástricas, aumento del vaciamiento de las células caliciformes y infiltración de células inflamatorias [55]. La característica más notable de estos suele ser un deterioro de la integridad de la mucosa y también alteraciones en los parámetros de las vellosidades y las criptas [56,57]. En este estudio se informaron los efectos del ALA en la mucositis gastrointestinal inducida por 5-FU, lo que demuestra que el ALA podría revertir los efectos nocivos de un agente antineoplásico, 5-FU, en los intestinos, incluido el daño oxidativo, los neutrófilos reclutamiento, mastocitosis, depleción de células caliciformes y alteraciones histológicas y morfométricas. Nuestros resultados también son compatibles con los encontrados en estudios previos [17,58–60]. El ALA, que utilizamos en nuestro protocolo de tratamiento, ha demostrado previamente tener efectos protectores sobre los tejidos gastrointestinales en modelos de úlcera y colitis [59,61,62]. En este estudio, el daño de la mucosa gastrointestinal mejoró estructuralmente en los grupos tratados con ALA.

Este estudio mostró que las citocinas proinflamatorias IL-1 y TNF- están elevadas en los sueros y tejidos del grupo de mucositis (estómago, intestino delgado o intestino grueso). Estudios anteriores han demostrado que la administración de 5-FU aumenta los niveles plasmáticos de IL-1 y TNF-, lo que coincide con nuestros hallazgos plasmáticos [63,64]. Sin embargo, no pudimos encontrar ningún informe publicado anteriormente que examinara los efectos de estas citocinas en el estómago y los tejidos intestinales. Por lo tanto, nuestros hallazgos sugieren que los efectos de estas citoquinas contribuyen al daño estructural no solo a través de sus efectos sistémicos sino también a través de sus impactos locales. Se observó que el aumento de los niveles de IL-1 y TNF- en ratas con mucositis puede revertirse mediante el tratamiento con ALA. Curiosamente, se ha demostrado que el ALA suprime solo la producción de citoquinas en plasma en estudios realizados hasta la fecha [65,66]. Por lo tanto, se cree que la supresión no solo de los niveles de citocinas en plasma, sino también de los niveles de citocinas en los tejidos, representa probablemente un mecanismo fundamental subyacente a la actividad protectora del ALA contra la mucositis.

Los cinco subgrupos de la familia MMP de enzimas que contienen zinc dependientes de calcio incluyen colagenasas, estromelisinas, gelatinasas, MMP de tipo membrana y otras endopeptidasas [67]. Se expresan en células epiteliales, mesenquimatosas y hematopoyéticas [68]. MMP-1, MMP-2, MMP-8 y TIMP-1 en particular han demostrado en investigaciones experimentales y clínicas que influyen en la inflamación [69–71]. Nuestro estudio ha demostrado que la mucositis gastrointestinal inducida por 5-FU aumenta la actividad de las enzimas proteolíticas MMP-1, MMP-2, MMP-8 y TIMP-1 en sueros y tejidos. Por lo tanto, la degradación de las proteínas de la matriz extracelular, las MMP y el TIMP-1 ejercen efectos dañinos en los tejidos y son cruciales para la fisiopatología de la mucositis gastrointestinal.

En comparación con los grupos de control y ALA, el tratamiento con 5-FU mejoró la activación de MMP-1, MMP-2, MMP-8 y TIMP-1 en sueros y tejidos en el grupo Mucositis más ALA. Se han utilizado varios modelos de inflamación para examinar el efecto de ALA en los niveles de expresión de MMP-1, MMP-2, MMP-8 y TIMP [72,73]. Los efectos antiinflamatorios y antioxidantes de ALA en modelos de inflamación han revelado que el efecto protector se produce al reducir la expresión de MMP-1, MMP-2 y MMP-8 mientras mejora TIMP-1 actividad [74,75]. Varias de las 26 MMP reconocidas se han estudiado ampliamente en enfermedades inflamatorias y cáncer. MMP-8 y -9 son MMP de colagenasa que se expresan en fibroblastos y células inflamatorias infiltrantes además de células tumorales [76].

Aunque algunos estudios indican que la activación de TIMP-1 juega un papel protector al inhibir la activación de MMP, otros estudios enfatizan que una mayor activación de TIMP-1 conduce a una respuesta inflamatoria al aumentar la expresión de citoquinas proinflamatorias [77,78]. La activación mejorada de TIMP-1 y el aumento de la producción de citoquinas proinflamatorias en nuestro estudio implican que este fenómeno está confirmado [79].

5. Conclusiones

La quimioterapia, que a menudo se recomienda como tratamiento de primera línea para el cáncer, plantea un desafío importante debido a sus efectos secundarios adversos. 5-FU, que se usa para tratar tumores malignos de mama, colon, recto, estómago y páncreas, tiene el notable efecto secundario de causar mucositis gastrointestinal. Por lo tanto, el uso de medicamentos que puedan administrarse junto con la quimioterapia para evitar o disminuir estos efectos adversos es crítico, y esta área de estudio aún está bajo investigación. Sentimos que al usar ALA en nuestra investigación, hemos contribuido al corpus de conocimiento en esta área. Fruto de nuestra investigación hemos descubierto que la combinación de ALA y 5-FU induce cambios favorables en los parámetros implicados en el control de la inflamación, junto con un equilibrio antioxidante. Nuestros hallazgos indican que la incorporación de ALA en la terapia 5-FU es una opción potencial para los pacientes de cáncer con gastroenteritis.

Contribuciones de autor:DC: Conceptualización, Conservación de datos, Investigación, Metodología, Recursos, Redacción—Preparación del borrador original, Redacción—Revisión y edición. A.O. ¸S.: Conceptualización, Curación de datos, Análisis formal, Adquisición de fondos, Investigación, Metodología, Administración de proyectos, Supervisión, Visualización, Redacción—Preparación del borrador original, Redacción—Revisión y edición. SG: Metodología, Recursos, Redacción—Revisión y Edición. KT: Conceptualización, Investigación, Administración de Proyectos, Supervisión, Redacción—Revisión y Edición. H. ¸S.: Metodología, Recursos, Redacción—Revisión y Edición. NG: Conceptualización, Metodología, Redacción—Revisión y Edición. SS: Conceptualización, Conservación de datos, Análisis formal, Adquisición de fondos, Investigación, Metodología, Administración de proyectos, Supervisión, Visualización, Redacción—Preparación del borrador original, Redacción—Revisión y edición. Todos los autores han leído y aceptado la versión publicada del manuscrito.

Fondos: Esta investigación no recibió financiación externa

Declaración de la Junta de Revisión Institucional:El estudio fue realizado por la Declaración de Helsinki, y se siguieron sus enmiendas posteriores. El protocolo de estudio con animales fue aprobado por el Comité Ético de Experimentos con Animales Locales de la Near East University (n.º 2019/01 el 17 de enero de 2019 y n.º 2020/11 el 27 de noviembre de 2020).

Declaración de consentimiento informado:No aplica.

Declaración de disponibilidad de datos:Los datos que respaldan los hallazgos de este estudio están disponibles de los autores correspondientes previa solicitud razonable.

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