Efectos protectores del equinacósido sobre la función renal, el tejido renal y la lesión de las células mesangiales en ratas con nefropatía diabética

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HE Qin, LIU Fan, WANG Hongli, LI Jianping, DUAN Jun (Departamento de Medicina de Cuadros, Distrito de Caotang, Hospital Popular de Sichuan, Academia de Ciencias Médicas de Sichuan, Chengdu 610072 Sichuan, China)

Resumen:Objetivo Explorar el efecto protector del equinacósido (ECH) sobre la disfunción renal, la histopatología y la lesión de las células mesangiales en ratas con nefropatía diabética (DN) y su mecanismo. Métodos Sesenta ratas SD se dividieron aleatoriamente en grupo control, grupo modelo, grupo ECH (dosis alta, media y baja de ECH, 100, 50, 20 mg·kg- 1 ·d- 1) y grupo de losartán potásico (losartan potásico, 16 mg·kg- 1 ·d- 1), 10 ratas en cada grupo. El grupo modelo, el grupo ECH y el grupo de losartán potásico fueron alimentados con una dieta alta en grasas y azúcar, y se les inyectó estreptozotocina por vía intraperitoneal (40 mg·kg- 1) para establecer modelos de ratas DN. Después de 2 semanas de tratamiento, el cuerpoSe registró el peso, la ingesta de agua en 24 horas y el volumen de orina de las ratas. Se determinaron los contenidos de glucosa en sangre en ayunas, creatinina sérica, nitrógeno ureico, microproteína urinaria, ácido hialurónico (HA), inhibidor de la metaloproteinasa tisular- 1 (TIMP- 1) y laminina (LN). Se realizaron tinciones HE y TUNEL para observar cambios patológicos en el tejido renal. Se realizó RT-PCR para detectar la expresión de linfoma de células B (Bcl-2), proteína X asociada a Bcl2- (Bax), ARNm de caspasa- 3. Se realizó Western Blot para determinar los niveles de expresión de la molécula de adhesión de células vasculares -1 (VCAM-1), factor de crecimiento transformante (TGF-), -actina de músculo liso (-SMA). Resultados En comparación con el grupo de control, el peso corporal del grupo modelo disminuyó significativamente（P < 0.05）,="" water="" intake,="" urine="" volume,="" fasting="" blood="" glucose,="" urine="" microalbumin,="" urea="" nitrogen,="" creatinine,="" ha,="" timp-1="" and="" ln="" were="" significantly="">P < 0.05）.="" bax,="" caspase-="" 3="" mrna,="" and="" expression="" of="" vcam-="" 1,="" tgf-="" β,="" and="" α-="" sma="" protein="" were="" significantly="" up-regulated="">P < 0.05）,="" expression="" of="" bcl-="" 2="" mrna="" was="" significantly="">P < 0.05）.="" compared="" with="" the="" model="" group,="" the="" body="" weight="" of="" rats="" was="" significantly="" increased="" in="" the="" medium-dose="">grupo, grupo ECH de dosis alta y grupo de losartán potásico（P < 0.05）,="" water="" intake,="" urine="" volume,="" fasting="" blood="" glucose,="" urine="" microalbumin,="" urea="" nitrogen,="" creatinine,="" ha,="" timp-="" 1="" and="" ln="" were="" significantly="">P < 0.05）.="" bax,="" caspase-="" 3="" mrna,="" expression="" of="" vcam-="" 1,="" tgf-="" β,="" and="" α-="" sma="" protein="" were="" significantly="">P < 0.05）;="" and="" expression="" of="" bcl-="" 2="" mrna="" was="" significantly="">P < 0.05）.="" he="" and="" tunel="" staining="" showed="" that="" pathological="" changes="" in="" renal="" tissue="" were="" significantly="" decreased.="" conclusion="" medium="" and="" high="" doses="" of="" ech="" can="" protect="" renal="" tissue="" damage,="" and="" improve="" renal="" function="" in="" dn="" rats="" by="" inhibiting="" protein="" expression="" of="" tgf-β="" and="" vcam-1="" and="" inhibiting="" renal="" interstitial="" fibrosis="" and="" renal="" cell="">

Palabras clave:Cistanches herb; equinacósido; nefropatía diabética; fibrosis intersticial renal; apoptosis; ratas

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La nefropatía diabética (Nefropatía diabética, ND) es una complicación microvascular diabética común, que no solo puede causar daño renal sino también afectar otros órganos. La fibrosis tubulointersticial renal es la principal característica patológica en la clínica [1]. La patogenia de la nefropatía diabética es complicada. Estudios previos [2-3] creían que la enfermedad era causada principalmente por hiperglucemia en pacientes diabéticos, lo que provocaba cambios hemodinámicos renales y metabolismo anormal. Las manifestaciones clínicas fueron proteinuria y disminución del filtrado glomerular. Esperar. En la actualidad, los pacientes con nefropatía diabética aún carecen de métodos de tratamiento clínico efectivos, y encontrar nuevos fármacos efectivos es la clave para el tratamiento de la nefropatía diabética.

equinacósido(ECH) es uno de los extractos deCistanche Tubulosa, que tiene el efecto de nutrir el riñón y fortalecer el yang [4]. La investigación farmacológica moderna [5] muestra que el echinacósido tiene efectos antioxidantes, antiapoptosis, antiinflamatorios y farmacológicos, como mejorar el flujo sanguíneo y la microcirculación. También puede regular el metabolismo de la glucosa del cuerpo y mejorar la tolerancia a la glucosa. En los últimos años, los estudios [6] han demostrado que el equinacósido puede inhibir la fibrosis renal de las ratas con nefropatía diabética al inhibir la vía de señalización del factor de crecimiento transformante (TGF- ) y proteger el tejido renal de la rata. Sin embargo, existen pocos informes en la literatura sobre el tratamiento de la nefropatía diabética con equinácea, y su mecanismo específico para proteger la nefropatía diabética en ratas aún no está claro. Por lo tanto, este estudio exploró aún más los efectos y los posibles mecanismos del equinacósido sobre la fibrosis renal y la apoptosis de las células del tejido renal en ratas con nefropatía diabética y tuvo como objetivo proporcionar una base teórica para la aplicación clínica deechinacósido.

Causas de la diabetes y métodos tradicionales de tratamiento.

El inicio de la nefropatía diabética está oculto y la patogenia es compleja y diversa. Una vez formado, es difícil de curar. Es una enfermedad crónica con gran daño y una causa importante de enfermedad renal terminal [8]. Los pacientes con nefropatía diabética a menudo se tratan con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y antagonistas de los receptores de angiotensina, pero el efecto del tratamiento clínico no es muy satisfactorio [9]. El losartán potásico es un antagonista del receptor de la angiotensina Ⅱ, que se puede utilizar para tratar la hipertensión esencial. Varios estudios [10-11] muestran que losartan potásico también puede inhibir el intersticio renal de ratas con nefropatía diabética Fibrosis, proteger la función renal. Por lo tanto, este estudio eligió Losartán potásico como control positivo para comparar los efectos protectores del equinacósido en el tejido renal de ratas condiabéticonefropatía.

Los estudios clínicos [12-13] han demostrado que el contenido deechinacósidoen las cápsulas de Changui Yishen es de aproximadamente 3,104 mg · kg-1. Después de la conversión basada en la dosis de administración en humanos y ratones, la dosis más baja de Changui Yishen Capsule utilizada para la nefropatía diabética en ratas es de 0,648 g·kg-1, que es aproximadamente equivalente aechinacósido2 mg·kg-1. Debido a las inquietudes clínicas actuales sobre el equinacósido en el tratamiento de la diabetes

Existen pocos reportes en la literatura de enfermedad renal. Por lo tanto, este estudio eligió 10 veces la dosis clínica más baja, es decir, 20 mg·kg-1 de equinacósido como dosis baja, y la aumentó gradualmente, estableciendo 50 mg·kg-1 de equinacósido como dosis media.

100 mg·kg-1equinacósidoes una dosis alta.

Demostración del equinacósido en el tratamiento de la diabetes y la mejora de la función renal

En este estudio, dosis bajasechinacósidono tiene un efecto evidente en el tejido renal de ratas con nefropatía diabética, mientras que las dosis medias y altas de equinacósido pueden mejorar significativamente los cambios patológicos del tejido renal y mejorar el daño del tejido renal en ratas con nefropatía diabética, lo que sugiere que las dosis medias y altas de equinacósido pueden proteger el daño del tejido renal de ratas con nefropatía diabética de una manera dependiente de la concentración, y se espera que se use en el tratamiento de la nefropatía diabética clínica.

dosis medias y altas deechinacósidopuede aumentar significativamente la masa corporal de ratas con nefropatía diabética y reducir su ingesta de agua, producción de orina y glucosa en sangre en ayunas. Los estudios clínicos [14] han demostrado que la insulina en pacientes con nefropatía diabética tiene una deficiencia absoluta o relativa, y los niveles de glucosa en sangre están elevados. La concentración excesiva de glucosa en sangre excederá la capacidad de reabsorción glomerular. Se excreta en la orina, lo que resulta en un aumento en la frecuencia de la micción y un aumento en el consumo de agua. La disminución de la masa corporal es básicamente consistente con los resultados de este estudio, lo que sugiere queechinacósidopuede aumentar la masa corporal de las ratas con nefropatía diabética al reducir el azúcar en la sangre y reducir su consumo de alcohol y orina.

dosis medias y altas deechinacósidopuede reducir significativamente la microalbúmina, la creatinina y el nitrógeno ureico en la orina en ratas condiabéticonefropatía. La creatinina y el nitrógeno ureico se excretan principalmente a través de la filtración glomerular, que puede reflejar con mayor precisión la función renal. Cuando la disfunción renal, la tasa de filtración glomerular disminuye, la concentración de creatinina en sangre y nitrógeno ureico aumentará significativamente [15]. El nivel de proteína en orina es uno de los indicadores más utilizados para reflejar el grado de daño glomerular, que puede dañar directamente las células mesangiales y también puede agravar el daño renal y la disfunción renal [16]. Investigación de Zhang Yun et al. [17] demostraron que la hiperglucemia en ratas con nefropatía diabética puede causar una disminución en la tasa de filtración glomerular, lo que lleva a un aumento en los niveles de creatinina en sangre, nitrógeno ureico y microalbúmina en orina. Los resultados de este estudio sugieren que el echinacósido puede reducir el azúcar en sangre, mejorar la función renal, reducir los niveles de creatinina en sangre, nitrógeno ureico y microalbúmina en orina, y mejorar el daño de las células del tejido renal.

dosis medias y altas deechinacósidopuede regular significativamente a la baja la expresión de ARNm de Bax y Caspase-3 en ratas con nefropatía diabética, regulando al alza la expresión de ARNm de Bcl-2 e inhibiendo la apoptosis de las células del tejido renal. El gen Bax es un miembro proapoptótico de la familia Bcl-2. En condiciones fisiológicas, Bax y Bcl-2 forman un heterodímero que reduce la permeabilidad de la membrana celular y la liberación de citocromo C. Una vez que la expresión de Bcl-2 está regulada a la baja, provocará el aumento de la permeabilidad celular, la liberación de citocromo C, activará la cascada de caspasas aguas abajo e inducirá la apoptosis celular [18].

La caspasa-3 es una molécula ejecutiva de la apoptosis, que puede degradar una variedad de proteínas importantes en las células y participar en la apoptosis celular [19]. El estudio de Dong et al. [20] demostraron que el equinacósido puede inhibir la apoptosis de una variedad de células, lo que es básicamente consistente con los resultados de este estudio, lo que sugiere que el equinacósido puede inhibir la apoptosis de las células del tejido renal, protegiendo así el daño del tejido renal.

las dosis medias y altas de equinacósido pueden regular significativamente a la baja la expresión de la proteína VCAM-1 en ratas con nefropatía diabética. VCAM-1 es una importante molécula de adhesión de células vasculares, que está estrechamente relacionada con la aparición y el desarrollo de la nefropatía diabética y puede utilizarse para la evaluación clínica de pacientes con nefropatía diabética [21]. El estudio de Zhang et al. [22] mostró que VCAM-1 puede inducir la apoptosis neuronal después de una hemorragia intracerebral en ratas. Los resultados de este estudio sugieren que las dosis medias y altas de equinacósido pueden inhibir la expresión de VCAM-1 e inhibir la apoptosis de las células renales en ratas con nefropatía diabética.

En este estudio, dosis medias y altas deechinacósidopuede reducir significativamente los niveles de HA, TIMP-1 y LN en ratas con nefropatía diabética. HA es el componente principal de la matriz extracelular, y LN es una glicoproteína estructural importante, que es un indicador clínico de uso común de fibrosis tisular [23]. TIMP-1 es un inhibidor de las metaloproteinasas de matriz (MMP), que puede inhibir la expresión de MMP, inhibir la degradación de la matriz extracelular y promover la fibrosis del tejido renal [24]. El estudio de Bieniaa et al. [25] demostraron que TIMP-1 puede inhibir la expresión de MMP, promover la expresión de HA y LN y promover la aparición y el desarrollo de fibrosis tisular renal. Esto es básicamente consistente con los resultados de este estudio, lo que sugiere que el equinacósido puede inhibir los niveles de HA, TIMP-1 y LN, inhibir la aparición y el desarrollo de fibrosis renal.

dosis medias y altas deechinacósidopuede regular significativamente a la baja la expresión de las proteínas TGF- y -SMA en ratas con nefropatía diabética. Un gran número de estudios [26-27] han demostrado que la vía de señalización TGF-/Smad juega un papel importante en la aparición y el desarrollo de la fibrosis intersticial renal. Cuando el TGF- se une a su receptor en la membrana celular, puede fosforilar Smad2 y Smad3, y la Smad activada forma un trímero, que se transfiere al núcleo para regular la expresión de moléculas efectoras aguas abajo como -SMA y metaloproteinasas de matriz. Inducir la producción de fibrosis intersticial renal [28]. -SMA es un signo de la transformación de fibroblastos en miofibroblastos, que pueden promover la secreción y el depósito de matriz extracelular y promover la aparición de fibrosis intersticial renal [29]. La investigación de Li Zhong et al. [30] demostraron que TGF-/Smad juega un papel importante en la regulación del daño tisular renal en la nefropatía diabética. Los resultados de este estudio sugieren que el equinacósido puede inhibir la expresión de TGF-, inhibir la expresión de -SMA e inhibir la fibrosis del tejido renal.

Conclusión

En resumen, dosis medias y altas deechinacósidopuede reducir el azúcar en la sangre en ratas con nefropatía diabética y puedeinhibirlarenalintersticialfibrosisy fibrosis intersticial renal endiabéticonefropatíaratas mediante la inhibición de la expresión proteica de TGF- y VCAM-1. La apoptosis de las células tisulares mejora la función renal de las ratas.