Efectos protectores de la taxifolina sobre la toxicidad hepática inducida por pazopanib: un modelo experimental de rata

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Abstracto:Pazopanib es un inhibidor de la tirosina cinasa que generalmente se usa para el tratamiento de la electromagnéticacelda cáncery sarcoma avanzado de tejidos blandos. Puede causar varios grados de hepatotoxicidad. Nuestro estudio tuvo como objetivo investigar el efecto de la taxifolina en la inducida por pazopanibtoxicidad hepática. Un total de 18 ratas se dividieron en tres grupos: el grupo pazopanib (PP), pazopanib más taxifolina (TPP) y control (C). Taxifolin fue administrado al TPP (n=6) grupo con una dosis de 50 mg/kg. El agua destilada se administró por vía oral a los grupos C (n = 6) y PP (n = 6) como disolvente. Posteriormente, se administró pazopanib 200 mg/kg a los grupos TPP y PP a través del estómago. Este procedimiento se repitió una vez al día durante cuatro semanas. Luego, todas las ratas fueron sacrificadas, y sus hígados fueron sacrificados. Quitado. Malondialdehído (MDA), glutatión total (TSH), estado oxidante total (TOS) y estado antioxidante total Se evaluaron los niveles (TAS). Los niveles de MDA y TOS fueron más altos en el grupo de PP en comparación con los niveles del otros parámetros (P<0.001). this="" and="" tas="" levels="" were="" lower="" in="" the="" pp="" group="" than="" in="" the="" tpp="" and="" c="" groups=""><0.001), and="" the="" aspartate="" aminotransferase="" (ast),="" alanine="" aminotransferase="" (alt),="" and="" lactate="" dehydrogenase="" (ldh)="" levels="" were="" higher.="" furthermore,="" liver="" tissue="" damage,="" including="" hemorrhage,="" hydropic="" degeneration,="" and="" necrosis="" was="" observed="" in="" the="" pp="" group.="" administration="" of="" taxifolin="" before="" pazopanib="" significantly="" improved="" degenerative="" changes.="" our="" study="" demonstrated="" that="" the="" administration="" of="" taxifolin="" is="" significantly="" effective="" in="" preventing="" pazopanib-induced="" hepatotoxicity="" in="">

Palabras clave:modelos experimentales, toxicidad hepática, estrés oxidativo, pazopanib, taxifolina

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Introducción

Pazopanib (Votrient), un inhibidor de la tirosina cinasa, fue aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA de los Estados Unidos) y la Agencia Europea de Medicamentos para el tratamiento del carcinoma de células renales [1]. También ha demostrado eficacia terapéutica en el tratamiento del sarcoma de tejidos blandos avanzado no adipóctico [2, 3] y el cáncer epitelial de ovario [4]. Pazopanib es un inhibidor de la multitirosina cinasa dirigido a los receptores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) 1, 2 y 3; c-kit; y el receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF-R) [5]. Se han observado diarrea, hipertensión, toxicidad cardíaca, eventos hemorrágicos y tromboembólicos, perforación gastrointestinal, trastornos neurológicos, pancreatitis aguda, neumotórax y efectos secundarios metabólicos durante el uso de pazopanib [6]. En ensayos clínicos de pazopanib, la hepatotoxicidad se manifestó como un aumento de los niveles de transaminasas séricas (alanina aminotransferasa, ALT; aspartato aminotransferasa, AST) y bilirrubina. La hepatotoxicidad puede ser grave y fatal. Las enzimas hepáticas séricas deben ser monitoreadas antes de iniciar pazopanib, y la monitorización debe repetirse en las semanas 3, 5, 7 y 9; en los meses 3 y 4;  y según lo indicado clínicamente. A partir de entonces, se debe realizar un monitoreo periódico. Debido a este importante efecto secundario de pazopanib, lleva un recuadro de advertencia para alertar a los pacientes y profesionales de la salud sobre el riesgo potencial de daño hepático [7]. Detección in vitro de 31 inhibidores de la quinasa de molécula pequeña aprobados por los EE. UU.  La FDA reveló que la toxicidad hepática asociada al pazopanib implica daño a las mitocondrias [8]. En estudios recientes, se ha demostrado que los derivados del aldehído y los metabolitos de n-óxido de pazopanib desencadenan el estrés oxidativo y aumentan los radicales libres de oxígeno, causando así hepatotoxicidad [9–11]. Mingard et al. demostraron que el mecanismo de hepatotoxicidad inducida por pazopanib puede deberse principalmente al aumento del estrés oxidativo en las mitocondrias [12]. En este contexto, la información de la literatura sugiere que el estrés oxidativo es uno de los mecanismos básicos de la hepatotoxicidad inducida por pazopanib, y esto puede eliminarse con la terapia antioxidante. Los flavonoides son uno de los agentes de origen vegetal más frecuentemente estudiados debido a su amplia distribución y potente capacidad antioxidante [13]. Dihidroflavonoles un grupo deflavonoides, exhiben diversas actividades biológicas, incluida la actividad de eliminación de especies reactivas de oxígeno (ROS) y la actividad de unión a metales. La taxifolina (3,5,7,3',4'-pen-tahidroxi-flavanona o 2,3-dihidroquercetina) es uno de los dihidroflavonoles con un componente menor de silimarina, pycnogenol y venorutón [14]. La taxifolina está presente en la corteza de pino marítimo francés, la corteza de abeto Douglas, la madera de alerce siberiano y también en los cítricos, las uvas, el aceite de oliva y las cebollas en la naturaleza [15]. Se puede extraer y utilizar fácilmente. Varios estudios han demostrado su papel en la inhibición de la formación de radicales libres en etapas clave de la apoptosis, especialmente en la lesión por isquemia-reperfusión cerebral [16, 17]. También se ha encontrado que la taxifolina tiene anticancerígeno yefectos neuroprotectores[18–20]. En un estudio reciente, Zhou et al. demostraron que la taxifolina mostró una alta capacidad antioxidante [21]. Hasta donde sabemos, no se han estudiado los efectos protectores de la taxifolina frente a la hepatotoxicidad relacionada con el pazopanib. Por lo tanto, nuestro objetivo fue investigar si existen posibles efectos protectores de la taxifolina sobre la lesión hepática inducida por pazopanib en ratas.

Materiales y métodos

Animales

Dieciocho ratas albinas Wistar macho, cada una con un peso de entre 277 y 290 g, suministradas por el Centro de Aplicación e Investigación de Experimentos Médicos de la Universidad de Ataturk se utilizaron en el estudio. Las ratas se dividieron en tres grupos (seis en cada uno) y se mantuvieron en jaulas en una habitación ventilada con un período de luz de 12 h / 12 h de oscuridad, a temperatura constante (22 ° C) y libre acceso a alimentos y agua.  Los experimentos con animales se realizaron de acuerdo con las Directrices de los Institutos Nacionales de Salud para el Uso y Cuidado de Animales de Laboratorio (NIH Publications No.  8023, revisado en 1978). El estudio fue aprobado por el comité local de ética animal de la Universidad de Ataturk, Erzurum, Turquía (Comité de Ética No.: 2020/46, con fecha 16 de abril de 2020). Agentes químicos El pazopanib utilizado en el experimento fue suministrado por Novartis (Estambul, Turquía), ketamin fue suministrado por Pfizer (Estambul, Turquía) y taxifolin fue suministrado por Evalar Rusia (Moscú, Rusia). Grupos experimentales Los animales de experimentación se dividieron en los siguientes 3 grupos: el grupo control (C), pazopanib solo (PP) y los grupos taxifolin + pazopanib (TPP). Procedimiento experimental Taxifolin se administró por vía oral al grupo de TPP (n = 6) con una dosis de 50 mg / kg por sonda en el estómago. Se administró un total de 0,5 ml de agua destilada por vía oral a los grupos C (n=6) y PP (n=6) como disolvente.  Una hora después de administrar taxifolina o agua destilada, se administró pazopanib 200 mg/kg a los grupos TPP y PP a través del estómago. La dosis de taxifolina y pazopanib se determinó en base a estudios previos. Se encontró que taxi-folina era eficaz con una dosis de 50 mg / kg en el tratamiento del daño oxidativo inducido por cisplatino [22]. Además, estudios previos mostraron que pazopanib es hepatotóxico a una dosis de 150-300 mg / kg [9]. El procedimiento anterior se repitió una vez al día durante cuatro semanas. Al final de este período, todos los animales fueron sacrificados bajo anestesia con dosis altas de ketamina (120 mg / kg) en combinación con diazepam (5 mg / kg). Los tejidos hepáticos de las ratas se extrajeron para medir los niveles de malondialdehído (MDA), glutatión total (TSH), estado oxidante total (TOS) y estado antioxidante total (TAS).  Los tejidos hepáticos fueron examinados histopatológicamente. Además, se midieron las actividades de ALT, AST y lactato deshidrogenasa (LDH) en muestras de sangre de animales.

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Agentes químicos

El pazopanib utilizado en el experimento fue suministrado por Novartis (Estambul, Turquía), ketamin fue suministrado por Pfizer (Estambul, Turquía) y taxifolin fue suministrado por Evalar Rusia (Moscú, Rusia).

Grupos experimentales

Los animales de experimentación se dividieron en los siguientes 3 grupos: el grupo control (C), pazopanib solo (PP) y taxifolin + pazopanib (TPP).

Procedimiento experimental

La taxifolina se administró por vía oral al grupo de TPP (n = 6) con una dosis de 50 mg / kg por sonda en el estómago. Se administró un total de 0,5 ml de agua destilada por vía oral a los grupos C (n=6) y PP (n=6) como disolvente.  Una hora después de administrar taxifolina o agua destilada, se administró pazopanib 200 mg/kg a los grupos TPP y PP a través del estómago. La dosis de taxifolina y pazopanib se determinó en base a estudios previos. Se encontró que taxi-folina era eficaz con una dosis de 50 mg / kg en el tratamiento del daño oxidativo inducido por cisplatino [22]. Además, estudios previos mostraron que pazopanib es hepatotóxico a una dosis de 150-300 mg / kg [9]. El procedimiento anterior se repitió una vez al día durante cuatro semanas. Al final de este período, todos los animales fueron sacrificados bajo anestesia con dosis altas de ketamina (120 mg / kg) en combinación con diazepam (5 mg / kg). Los tejidos hepáticos de las ratas se extrajeron para medir los niveles de malondialdehído (MDA), glutatión total (this), estado oxidante total (TOS) y estado antioxidante total (TAS).  Los tejidos hepáticos fueron examinados histopatológicamente. Además, se midieron las actividades de ALT, AST y lactato deshidrogenasa (LDH) en muestras de sangre de animales.  Se recogieron muestras de sangre de la vena lateral de la cola de ratas no anestesiadas. Después de tratar la cola con calor agua, los vasos sanguíneos estaban bien dilatados y adecuados para la manipulación.

Análisis bioquímico

Para el análisis bioquímico de los tejidos hepáticos, se prepararon homogeneizados a partir de tejidos, y se tomaron 0,2 gr de la muestra de cada tejido. Los niveles totales de glutatión y malondialdehído en sobrenadantes obtenidos de estos homogeneizados se determinaron utilizando métodos apropiados basados en la literatura. Los tejidos se homogeneizaron en tampones de fosfato helados (50 mM, pH 7,4) que fueron apropiados para la variable a medir. Los homogeneizados tisulares se centrifugaron a 5.000 rpm durante 20 min a 4°C, y se extrajeron los sobrenadantes para analizar este y MDA. Todas las mediciones espectrofotométricas se realizaron a través de un lector de microplacas (BioTek, Winooski, VT, USA).

Análisis de malondialdehído (MDA)

El análisis cuantitativo de MDA se basó en el enfoque utilizado por Ohkawa et al. relacionado con la medición espectrofotométrica de la absorbancia del complejo de color rosa formado por ácido tiobarbitúrico (TBA) y MDA.  La muestra de homogeneizado tisular (25 μl) se añadió a una solución que contenía 25 μl de 80 g/l de dodecil sulfato de sodio y 1 ml de solución de mezcla (200 g/l de ácido acético + 1,5 ml de 8 g/l de 2-tiobarbiturato) [23]. La mezcla se incubó a 95°C durante 1 h. Al enfriarse, se agregó 1 ml de n-butanopiridina (15:1). La mezcla se vórtizó durante 1 min y se centrifuga durante 10 min a las 4.000 pm. La absorbancia del sobrenadante se midió a 532 nm.  La curva estándar se adquirió mediante un enfoque utilizando 1,1,3,3-tetra metoxi propano.

Análisis de glutatión total

El glutatión total se analizó utilizando el método definido por Sedlak y Lindsay. El disulfito DTNB (5,5'dithiobis [ácido 2ni-trobenzoico]) es un medio cromogénico, y el DTNB se reduce fácilmente mediante el uso de grupos sulfhidrilo [24].  La coloración amarilla en el curso de la reducción se mide mediante espectrofotometría a 412 nm. Para la medición, se preparó una solución de cóctel (5,85 ml de tampón de Na-fosfato de 100 mM, 2,8 ml de DTNB de 1 mM de 3,75 ml de NADPH de 1 mM y 80 μl de 625 U/l de glutatión reductasa). Antes de la medición, se añadieron 0,1 ml de ácido metafosfórico a 0,1 ml de homogeneizado tisular y se centrifugaron durante 2 min a 2.000 rpm para la desproteinización. Luego se agregaron 0,15 ml de solución de cóctel a 50 μl de sobrenadante. La curva estándar se obtuvo mediante el uso de disulfuro de glutatión (GSSG).

Medición de TOS y TAS

Los niveles de TOS y TAS de homogeneizados tisulares se midieron utilizando un método moderno y automatizado de determinación y kits disponibles (Rel Assay Diagnostics, Sehitkamil, Turquía), cada uno producido por Erel et al. [25,26]. El método de medición TAS se basó en el blanqueo porantioxidantes deel color característico de un catión radical ABTS más estable (2,2'-y-bis (ácido radical 3-etilbenzotiazolina-6-sulfónico)) y medidas a 660 nm. Los resultados se expresaron en peróxido de hidrógeno nmol (H2O2) equivalente/l. En el método TOS, los oxidantes presentes en la muestra oxidaron el complejo ferroso ion-odianisidina a ion férrico. Las moléculas de glicerol, que estaban copiosamente presentes en el medio de reacción, han mejorado la reacción de oxidación. El ion férrico produjo un complejo coloreado con naranja xilenol en un medio ácido. La intensidad del color, que pudo medirse espectrofotométricamente a 530 nm, se relacionó con la cantidad total de moléculas oxidantes presentes en la muestra. Los resultados se expresaron en μmol Trolox equivalente/l. Se utilizó el índice de estrés oxidativo (OSI) como la relación porcentual de TOS a TAS. OSI se calculó como TOS / TAS × 100.

Análisis ALT

La determinación cuantitativa de la ALT sérica se realizó mediante el método espectrofotométrico con un autoanalizador Roche Cobas 8000. La reacción entre L-alanina y 2-oxoglutarato fue catalizada por 3,4 ALT. El piruvato formado es reducido por NADH en una reacción catalizada por L-lactato y LDH, en la que se forma NAD+.  El fosfato de piridoxal actúa como una coenzima en la reacción de transferencia de aminoácidos. Asegura la activación completa de la enzima.  L-Alanina + 2-oxoglutarato produce (ALT) piruvato + L-glutamato, y Piruvato + NADH + H+ rinde (LDH) L-lactato + NAD+. La tasa de oxidación de NADH es directamente proporcional a la actividad catalítica de ALT. Análisis AST La determinación cuantitativa de la AST sérica se realizó mediante un método espectrofotométrico con un autoanalizador Roche Cobas 8000.

AST cataliza

la transferencia de un grupo amino entre L-aspartato y 2-oxoglutarato para formar 3,4 AST oxaloacetato y L-glutamato en la muestra. El oxaloacetato luego reacciona con NADH en presencia de malato deshidrogenasa (MDH) para formar NAD +.  El fosfato de piridoxal actúa como una coenzima en la reacción de transferencia de aminoácidos. L-Aspartato + 2-oxoglutarato rinde oxaloacetato (AST) + L-glutamato, y oxaloacetato + NADH + H+ rinde (MDH) L-malato + NAD+. La tasa de oxidación de NADH es directamente proporcional a la actividad catalítica de AST.

Análisis de LDH

La determinación cuantitativa de la LDH sérica se realizó mediante el método espectrofotométrico con un autoanalizador Roche Cobas 8000. Este es el método estándar optimizado según Deutsche Gesellschaft für Klinische Chemie (DGKC). LDH cataliza la reacción entre piruvato y NADH para formar NAD+ con L-lactato. Py-piruvato + NADH + H + rinde (LDH) L-lactato + NAD+.  La tasa inicial de oxidación de NADH es directamente proporcional a la actividad catalítica de LDH. La disminución de la absorbancia se determinó midiendo a 340 nm.

Examen histopatológico

Los tejidos hepáticos se colocaron en una solución de formalina tamponada al 10% después de la necropsia de las ratas. Las muestras se sometieron a un seguimiento de rutina y se incrustaron en bloques de parafina. Se tomaron secciones de cinco micrómetros del bloque, se colocaron en portaobjetos y se sometieron a su examen patológico bajo microscopía de luz con tinción de hematoxilina-eosina. La evaluación de hemorragia, degeneración hidrópica y necrosis se realizó de forma semicuantitativa; 0, ninguno; 1, leve; 2, moderado;  y 3, grave.

Análisis estadístico

Los análisis estadísticos se realizaron utilizando IBM SPSS Statistics for Windows, versión 19.0 Armonk, NY, USA.  Se calculó estadística descriptiva para cada variable.  Los resultados se registraron como la media ± de la DE para las variables continuas. La importancia de las variaciones entre los grupos se determinó utilizando el método de análisis de varianza unidireccional (ANOVA), seguido del análisis de la prueba de Turquía. Un valor P<0.05 was="" considered="" significant.="" in="" the="" histopathological="" examination,="" the="" differences="" between="" the="" groups="" were="" determined="" by="" the="" kruskal-wallis="" test,="" which="" is="" one="" of="" the="" nonparametric="" tests,="" and="" groups="" that="" exhibited="" differences="" were="" determined="" by="" the="" mann-whitney="" u="" test.="" between-group="" statistical="" differences="" for="" body="" weight="" changes="" of="" the="" rats="" were="" analyzed="" using="" the="" paired="">

Resultado

Resultados bioquímicos

Los niveles medios y medianos de los parámetros se muestran en la Tabla 1. Los niveles séricos de ALT, AST y LDH fueron significativamente más altos en el grupo de PP en comparación con los grupos de C y TPP (P<0.001). alt="" and="" ast="" levels="" were="" higher="" in="" the="" tpp="" group="" compared="" with="" the="" c="" group=""><0.001;><0,01); however,="" alt="" and="" ast="" levels="" were="" significantly="" decreased="" in="" the="" tpp="" compared="" with="" the="" pp=""  group.="" there="" was="" no="" significant="" difference="" between="" the=""  c="" and="" tpp="" groups="" in="" terms="" of="" ldh="" levels=""><0.001)  (fig.="" 1).="" mda="" levels="" were="" significantly="" higher="" in="" the="" pp=""  group="" compared="" with="" the="" c="" and="" tpp="" groups=""><0.001).  the="" levels="" were="" significantly="" lower="" in="" the="" pp="" group="" compared="" with="" the="" c="" and="" ttp="" groups=""><0.001). there="" was="" no="" statistically="" significant="" difference="" between="" the="" c=""  and="" tpp="" groups="" in="" terms="" of="" mda=""><0.001). tsh="" levels="" were="" lower="" in="" the="" tpp="" group="" compared="" with="" the="" c="" group=""><0.001) but="" compared="" with="" the="" pp="" group,="" the="" tsh="" levels="" were="" significantly="" increased="" in="" the="" tpp=""  group="" (fig.="" 2).="" tos="" levels="" were="" significantly="" higher="" in=""  the="" pp="" group="" compared="" with="" the="" c="" and="" tpp="">

Figura 1. Los efectos de la taxifolina en los niveles de AST, ALT y LDH en muestras de sangre de ratas que recibieron pazopanib. Las barras indican el media ± SD.

Discusión

Pazopanib es un agente oral que inhibe los inhibidores de la tirosina quinasa que están asociados con el factor de crecimiento endotelial vascular, el factor de crecimiento derivado de plaquetas y los receptores Kit. Es un tratamiento eficaz para el carcinoma de células renales (CCR) avanzado y el sarcoma de tejidos blandos [27–29]. La hepatotoxicidad es una preocupación por su aplicación clínica. Las elevaciones de ALT y AST inducidas por pazopanib se observan comúnmente en pacientes y varían de 46 a 60% para todos los grados de toxicidad, de 8 a 15% para toxicidad de grado 3 y de<1% to="" 2%="" for="" grade="" 4=""  toxicity="" [7].="" a="" meta-analysis="" of="" clinical="" trials="" of="" pazopanib="" confirmed="" a="" 42%="" incidence="" of="" all-grade="" alt="" increase="" and="" an="" 8.2%="" incidence="" of="" high-grade="" alt="" increase=""  [30].="" pazopanib-induced="" hepatotoxicity="" has="" been="" associated="" with="" the="" hfe="" (hemochromatosis="" gene)="" mutation="" on="" chromosome="" 6="" [31],="" but="" the="" exact="" mechanisms="" of="" pazopanib-induced="" liver="" injury="" remain="" unclear.="" cetin="" et="" al.="" demonstrated="" the="" pazopanib-induced="" hepatotoxicity="" biochemically="" and="" histopathologically="" in="" an="" experimental="" rat="" model="" [32].="" wang="" et="" al.="" demonstrated="" that="" pazopanib="" triggered="" oxidative="" stress,="" increased="" free="" oxygen="" radicals,="" and="" caused="" hepatotoxicity="" [9].="" it="" has="" also="" been="" reported="" that="" pazopanib-induced="" hepatotoxicity="" can="" be="" due="" to="" increased="" oxidative="" stress="" in="" mitochondria="" [12].=""  these="" findings="" indicate="" that="" oxidative="" stress="" can="" be="" an="" important="" mechanism="" of="" pazopanib-induced="" hepatotoxicity.="" flavonoids="" are="" one="" of="" the="" main="" groups="" of="" plant="">antioxidantesy tienen altas propiedades quelantes.

[33]. Se encuentran ampliamente en las hojas y flores de las plantas y también se encuentran abundantemente en alimentos y bebidas hechos de plantas [34]. La taxifolina (3,5,7,3,4-Penta-hidroxi flavanona o dihidroquercetina) es un flavonol, que es una subclase de flavonoides, y se encuentra principalmente en cítricos, cebollas, aceite de oliva, etc. [35]. Topal et al. mostraron que la taxifolina tenía una importante actividad antioxidante, eliminadora de radicales y quelante. Sugirieron que se puede utilizar en la industria alimentaria y farmacéutica para disminuir la formación de productos de oxidación tóxicos [36]. Kara y sus colegas demostraron que la taxifolina tiene efectos protectores que reducen la lesión renal oxidativa inducida por cisplatino [37]. En este estudio, investigamos el efecto protector de la taxifolina sobre la toxicidad hepática inducida por pazopanib en ratas. Nuestros resultados bioquímicos indican que pazopanib aumentó los niveles de MDA y TOS, que son parámetros oxidantes, y disminuyeron los niveles de TSH y TAS, que son parámetros antioxidantes, en los tejidos hepáticos de ratas. Del mismo modo, los niveles séricos de AST, ALT y LDH fueron significativamente más altos en el grupo de PP en comparación con el TPP. grupo. Pazopanib causó hemorragia, degeneración hidrópica y necrosis en los tejidos hepáticos de ratas. Los exámenes histopatológicos revelaron una reducción del daño hepático reducido en pazopanib en el grupo de TPP. Observamos que taxifolina a una dosis de 50 mg/kg tiene histopatología y efectos protectores bioquímicos contra el pazopanib inducido toxicidad hepática oxidativa. Nuestros resultados mostraron que pazopanib cambió el equilibrio oxidante-antioxidante a favor de oxidantes en el tejido hepático de ratas y posteriormente causó daño en el tejido hepático y aumento de la AST sérica, Niveles de ALT y LDH. Los resultados bioquímicos de esto los estudios fueron totalmente consistentes con la histopatológica Resultados. La taxifolina inhibió los efectos oxidantes del pazopanib.

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Conclusıon

En conclusión, hemos demostrado por primera vez en la literatura que la taxifolina puede prevenir la toxicidad hepática inducida por pazopanib en modelos de ratas. Los resultados prometedores de este estudio indican que se necesitan más estudios para probar este agente en otros modelos animales y en Seres humanos.

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Mater0

ıals y Métodos

Introductıon

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