Potencial terapéutico de las isoflavonas con énfasis en la daidzeína

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1 Departamento de Atención Farmacéutica, Ministerio de Asuntos de Salud de la Guardia Nacional, Riyadh, Arabia Saudita
2 Centro de Investigación de Fitoquímica, Universidad de Ciencias Médicas Shahid Beheshti, Teherán, Irán
3 Departamento de Ciencias Básicas, Facultad de Ciencias, Universidad Santo Tomás, Chile
4 Centro de Biología Molecular y Farmacogenética, Núcleo Científico y Tecnológico de Biorecursos, Universidad de La Frontera, Temuco 4811230, Chile
5 Departamento de Biotecnología Ambiental, Universidad Tecnológica de Lodz, Wolczanska 171/173, 90-924 Lodz, Polonia
6 Campus Amrit, Universidad Tribhuvan, Katmandú, Nepal
7 Departamento de Medicina y Cirugía Oriental, Dirección de Ciencias Médicas, Universidad GC Faisalabad, Pakistán
8 Instituto de Gestión de la Salud, Universidad Dow de Ciencias de la Salud, Karachi, Pakistán
9 Departamento de Nutrición y Dietética, Facultad de Farmacia y Centro de Vida Saludable, Universidad de Concepción, 4070386 Concepción, Chile
10Investigación Traslacional en Envejecimiento y Longevidad (Grupo TRIAL), Instituto de Investigación Sanitaria de las Illes Balears (IdISBA), 07122 Palma, España
11Grupo Multidisciplinar de Oncología Traslacional (GMOT), Institut Universitari d'Investigació en Ciències de la Salut (IUNICS), Universitat de les Illes Balears (UIB), Instituto de Investigación Sanitaria Illes Balears (IdISBa), 07122 Palma, España 12Departamento de Biología, Facultad de Ciencias, Universidad Sivas Cumhuriyet, 58140 Sivas, Turquía
13Centro de Investigación y Aplicación para el Desarrollo de la Apicultura, Universidad Sivas Cumhuriyet, 58140 Sivas, Turquía
14Facultad de Medicina, Universidad de Oporto, Alameda Profesor Hernâni Monteiro, 4200-319 Oporto, Portugal
15Instituto de Investigación e Innovación en Salud (i3S), Universidad de Oporto, 4200-135 Oporto, Portugal
16Instituto de Investigación y Formación Avanzada en Ciencias y Tecnologías de la Salud (CESPU), Rua Central de Gandra, 1317, 4585- 116 Gandra, PRD, Portugal 17Departamento de Biología Molecular y Genética, Facultad de Ciencias y Arte, Universidad Bingol, Bingol 1200 , Turquía 18 División de Procesamiento Químico y Bioquímico, ICAR–Central Institute for Research on Cotton Technology, Mumbai 400019, India 19 Departamento de Oncología Clínica, Queen Elizabeth Hospital, Kowloon, Hong Kong

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Introducción

Los nutracéuticos contienen combinaciones selectivas de componentes bioactivos específicos derivados de plantas con reconocidas propiedades medicinales, que previenen enfermedades y/o mejoran la salud. Tales compuestos incluyen polifenoles, carotenoides,flavonoides,isoflavonoides, terpenoides, glucosinolatos, fitoestrógenos y fitoesteroles. Los estudios sobre estos fitoquímicos también han mostrado actividades farmacológicas positivas en la salud humana [1]. En cuanto a las fuentes vegetales ricas en fitoquímicos, y en lo que respecta a las fuentes de isoflavonoides, la soja y otras plantas leguminosas son las principales fuentes de isoflavonas activas genisteína y daidzeína [2]. Daidzeína [7-hidroxi-3-(4-hidroxifenilo)-4H-1-benzopirano-4-uno] (Figura 1) es un fitoestrógeno natural que encaja en la categoría de estrógenos no esteroideos [3], con numerosas actividades farmacológicas, como antihemolítica, antioxidante , yantiinflamatorioactividades [4, 5]. La daidzeína se puede encontrar en productos alimenticios derivados de la soya, como fórmulas infantiles a base de soya, harina de soya, proteína de soya texturizada, aislado de proteína de soya, tofu, tempeh y miso. Además, la harina de soya se usa para la fortificación de otras harinas, como el trigo, el arroz y el maíz. El contenido de daidzeína de estos productos es bastante variable, es decir, la cantidad de daidzeína es de 22 mg en media taza de miso, 15 mg en 3 onzas de tempeh, 8 mg en 3 onzas de tofu y 7 mg en una taza de leche de soya. [6]. La estructura química de la daidzeína es análoga a la de los estrógenos de los mamíferos, lo que la convierte en una candidata prometedora para un doble propósito al sustituir/obstaculizar dichas hormonas y sus correspondientes receptores. Por lo tanto, la daidzeína podría ser una estrategia terapéutica para las afecciones de salud dependientes de los estrógenos, como el cáncer de mama [7] y de próstata [8], la diabetes, la osteoporosis y las enfermedades cardiovasculares (ECV) [9]. Sin embargo, la daidzeína también tiene otras actividades biológicas independientes del receptor de estrógeno (RE), por ejemplo, la capacidad de reducir el daño oxidativo, regular la reacción inmunitaria [10] e inducirapoptosis, directamente relacionado con sus efectos anticancerígenos [11]. Por lo tanto, tales actividades, junto con características mínimas de toxicidad, hacen de la daidzeína un compuesto prometedor para el diseño de fármacos. En este sentido, la presente revisión tiene como objetivo proporcionar una descripción detallada del uso potencial de la daidzeína para prevenir o tratar algunas afecciones graves para la salud humana. Primero, nos enfocamos en la farmacodinámica de zein y las limitaciones actuales para su uso. Luego, describimos brevemente algunos mecanismos de acción propuestos y, finalmente, revisamos sus implicaciones en la salud humana mostrando las últimas investigaciones en el campo, es decir, centrándonos en su capacidad para aliviar los síntomas posmenopáusicos y sus posibles propiedades anticancerígenas y antienvejecimiento.

Farmacodinámica de la daidzeína

La daidzeína se encuentra predominantemente en la soja y en muchos alimentos no fermentados, no solo en forma de daidzina, un glucósido conjugado [12, 13], sino también como acetilglucósido y aglicona [14]. La daidzina no se absorbe directamente en el intestino y, en cambio, necesita ser hidrolizada en la forma de aglicona daidzeína [15] por -glucosidasas en el intestino delgado [16]. La forma de aglicona es absorbida o metabolizada en diferentes tipos de metabolitos por las bacterias intestinales humanas, incluida la zeína dihidrodaida [15], el equol y la O-desmetilangolensina (O-DMA, un metabolito sin actividad estrogénica) (Figura 2) [17] . Esta biotransformación intestinal se logra a través de varias reacciones, como la reducción, la metilación y la desmetilación, la hidroxilación y la escisión del anillo C [18]. La aglicona absorbida se metaboliza principalmente a derivados glucuronizados y, en menor medida, a conjugados sulfatados por enzimas de fase I y II [19-21]. Luego, estos metabolitos pueden metabolizarse aún más en el hígado o pueden secretarse en la bilis y reciclarse [22]. Finalmente, tanto la daidzeína no absorbida como los derivados biliares que llegan al colon sufren desconjugación por enzimas bacterianas y luego son reabsorbidos o metabolizados [18, 22–25]. Los estudios sobre la absorción, biodisponibilidad, distribución y excreción de la daidzeína aún son limitados [15, 26, 27], y los datos obtenidos hasta el momento revelan la aparición de un pequeño pico en el plasma alrededor de 1 hora después de la ingestión, con la absorción de la daidzeína en el intestino delgado. [28]. Aparece un pico más grande después de 5-8 h, a partir del reciclaje de conjugados y la absorción del colon. Curiosamente, la daidzeína se puede encontrar en el plasma principalmente en su forma conjugada y una pequeña proporción en forma de aglicona [29]. Un estudio clínico mostró que la ingestión de daidzeína en forma de glucósido da como resultado una mayor biodisponibilidad que consumir la forma de aglicona [30], mientras que un estudio anterior mostró datos contrarios [31]. Estos controvertidos resultados podrían explicarse por las diferencias en el tipo deglucósidoso la influencia de otras isoflavonas en su metabolismo [32]. Independientemente de estos estudios, parece que la daidzeína alcanza la concentración máxima en plasma aproximadamente 7 h después de la ingestión [33], lo que parece estar directamente relacionado con su complejo proceso de absorción. Finalmente, un estudio de Setchell et al. [33] sugirieron que casi toda la daidzeína se absorbe y metaboliza rápidamente, ya que la excreción en las heces y la orina fue mínima, aunque hasta el 30 por ciento de la ingesta de daidzeína se puede recuperar en la orina. En cuanto a la actividad biológica de la daidzeína, así como de otras isoflavonas, esta depende en gran medida de su biotransformación, y se han establecido grandes diferencias en el metabolismo de la daidzeína entre humanos, ratas y ratones, lo que sugiere que no todos los estudios de investigación sobre la daidzeína y sus efectos oxidativos Medicina y Longevidad Celular.

puede extrapolarse a los humanos. En humanos, los glucurónidos son los principales metabolitos plasmáticos de fase II y la proporción de daidzeína plasmática y otras agliconas (0.5-1.3 por ciento) es significativamente baja en comparación con otros animales [21]. Se ha descrito que varios factores, como la edad, el sexo o la dieta, influyen en la biodisponibilidad de las isoflavonas en humanos. Por ejemplo, la principal fuente de isoflavonas entre la población asiática son los productos de soja fermentados, que contienen isoflavonas en forma de agliconas y pueden absorberse directamente. Por otro lado, en la dieta occidental, la principal fuente son las semillas de soja cocidas, la leche de soja y las proteínas vegetales, que contienen la forma de glucósido [34]. Curiosamente, un aumento en la ingesta de daidzeína o su consumo prolongado parece no cambiar su biodisponibilidad o farmacocinética (Setchell, Faughnan, Avades, Zimmer-Nechemias, Brown, Wolfe, Brashear, Desai, Oldfield, Botting y [3]). Otro factor importante que determina la biodisponibilidad de la daidzeína son las diferentes matrices alimentarias utilizadas [26, 35]. Cas estudio et al. [36] demostraron que la absorción de daidzeína es más rápida al consumir leche de soya, con conjugados de glucósidos que alimentos sólidos de soya, con una diferencia significativa de 2 h. Otro estudio encontró que la fibra insoluble, como la inulina, podría aumentar la absorción de daidzeína [37, 38], en parte debido a la estimulación del crecimiento bacteriano [9]. Sin embargo, hay un aspecto clave del metabolismo de la daidzeína que debe tenerse en cuenta al estudiar sus beneficios potenciales. Los niveles plasmáticos no se correlacionan bien con la concentración que puede llegar efectivamente a los diferentes tejidos. De hecho, la cuantificación de isoflavonas y sus derivados en tejidos humanos no suele estar determinada y puede variar en gran medida [24]. Por ejemplo, en humanos, los niveles de equol oscilan entre 22 y 36 nmol/kg en tejido adiposo mamario y 456-559 nmol/kg en tejido glandular [23, 39]. Estas complejas características farmacocinéticas de la daidzeína, junto con su insolubilidad en agua y aceite, han impedido su uso como compuesto muy común en medicina o como nutracéutico. Por lo tanto, se han desarrollado varias estrategias para mejorar la biodisponibilidad de la daidzeína, incluidas las formulaciones emulsionantes o la encapsulación con ciclodextrinas [9]. Por ejemplo, Peng et al. [40] diseñaron derivados liposolubles por esterificación con ácido sulfónico y afirmaron que estos pueden mejorar tanto la absorción celular de daidzeína como sus actividades biológicas. Se están desarrollando varias técnicas para la modificación de compuestos naturales y se analizan en otras revisiones [41, 42]. Equol (4′,7-isoflflavandiol) es el metabolito de la daidzeína que muestra la mayor actividad biológica. Solo un pequeño porcentaje de la población mundial puede metabolizar la daidzeína a equol por las bacterias intestinales [43]. Los no productores de equol, que tienen una prevalencia entre el 80 y el 90 por ciento en sujetos humanos, convierten una gran parte de la daidzeína en O-DMA [18]. Es probable que Equol y O-DMA sean producidos por diferentes taxones bacterianos. Lu y Anderson [44] documentaron que solo el 30 por ciento de la población de su estudio presentó conjugados de equol en la orina después de la administración de soya, y no se informaron diferencias con respecto al tipo de dieta. Además, una ingesta prolongada de soja condujo a la capacidad de producir equol en una pequeña fracción de mujeres no productoras de equol. En este sentido, algunos factores conocidos que limitan la capacidad de producir equol son el origen étnico y los hábitos alimentarios [18]. Por ejemplo, hasta el 50-70 por ciento de la población asiática son productores iguales, en comparación con solo el 20-30 por ciento de los individuos occidentales [45]. marrón et al. [46] sugirieron que la capacidad de producir equol se desarrolla durante los primeros años de vida y parece estar relacionada con la composición de la dieta en los primeros años, ya que observaron que los lactantes amamantados mostraban el menor porcentaje de productores de equol. Algunos otros estudios han tratado de mejorar la producción de equol mediante la modificación de hábitos dietéticos. Por ejemplo, Kruger et al. [47] analizaron los efectos de un suplemento de isoflavonas con kiwi, esperando ver una mejora en la producción de equol. Sorprendentemente, la suplementación con kiwi no tuvo ningún efecto sobre la producción de equol y, de hecho, atenuó los efectos de la suplementación con isoflavonas en la reducción de los niveles de lipoproteínas de alta densidad (HDL) en mujeres posmenopáusicas. La suplementación con fructooligosacáridos tampoco logró aumentar la producción de equol en mujeres japonesas posmenopáusicas [48]. Hasta ahora, la mayoría de las cepas bacterianas productoras de equol pertenecen a la familia de Coriobacteriaceae, e incluyen Adlercreut Zia equolifaciens, Asaccharobacter collates, Enterorhabdus mucosicola y Slackia isoflflavoniconvertens y Slackia equolifaciens. También se han identificado otras cepas productoras de equol, a saber, especies de Bifidobacterium, Lactobacillus, Lactococcus, Pediococcus y Proteus [18]. La participación de la microbiota intestinal en el metabolismo de la daidzeína destaca la importancia de analizar cómo la dieta y, específicamente, cómo los productos de soya pueden afectar el equilibrio de dichos microorganismos y comprender los desencadenantes de las diferencias individuales [43]. Por ejemplo, un estudio reciente mostró que la administración de isoflavonas no cambió el número de copias de las especies de Coriobacteriaceae en las heces, independientemente de la dieta [18]. Iino et al. [49] informaron que la ingesta de daidzeína aumentaba con la edad, al igual que la capacidad de producir equol. Curiosamente, tanto los productores de equol como los no productores tenían bacterias productoras de equol, aunque la abundancia relativa de 2 especies, a saber, A. relates y S. isoflflavoniconvertens, fue significativamente mayor en los productores de equol.

Actividades farmacológicas de la daidzeína: énfasis en la evidencia clínica

Los datos epidemiológicos sugieren que el consumo de isoflavonas puede tener beneficios para la salud y reducir el riesgo de algunas enfermedades relacionadas con la edad, como la osteoporosis, las enfermedades cardiovasculares y varios tipos de cáncer, así como reducir los síntomas asociados con la menopausia [18]. La Tabla 1 resume los diferentes estudios en humanos que informan los efectos de la daidzeína o las isoflavonas en varios trastornos.

En la población asiática, con predominio de los productos de soja en su dieta, la ingesta de isoflavonas puede ser de hasta 50 mg/día, mientras que en los países occidentales es inferior a 2 mg, aunque puede ser superior en mujeres menopáusicas [109]. Como fitoestrógeno, la daidzeína puede inducir sus efectos a través de la interacción con los ER, ya que posee una gran similitud con el 17- -estradiol (E2), la principal hormona sexual femenina. Se han descrito dos subtipos de ER, a saber, ER y ER , con diferente distribución tisular y afinidades de unión a ligandos. El RE se encuentra principalmente en los tejidos mamarios y uterinos y se ha asociado con una mayor proliferación celular. Por otro lado, ER es la isoforma predominante en el cerebro, los huesos y los vasos sanguíneos y está relacionada con la diferenciación celular. Por lo tanto, para evaluar los efectos generales de la daidzeína o cualquier otro fitoestrógeno, se debe considerar la relación RE/RE, ya que la respuesta celular puede diferir considerablemente de un tejido a otro [110, 111]. Tanto daidzein como equol son ER y agonistas de ER, con mayor afinidad por este último y pueden interferir con su vía de señalización. Sin embargo, se han descrito otros mecanismos de señalización independientes de ER, incluida la regulación de la proteína quinasa, la inhibición enzimática, la modulación del factor de crecimiento, la actividad antioxidante o los cambios epigenéticos [111]. 3.1. Daidzein y Alergias. Aunque se sabe que los estrógenos regulan la respuesta inmunitaria, los estudios epidemiológicos que evalúan la asociación entre las isoflavonas dietéticas y los trastornos alérgicos aún son limitados. Miyake et al. [50] sugirieron que el consumo de soya y daidzeína pueden reducir la rinitis alérgica en mujeres japonesas, aunque no hubo un efecto dosis-respuesta. Por otro lado, otros productos, como el tofu o la soja fermentada, no mostraron diferencias en la prevalencia de rinitis alérgica. No obstante, hay que tener en cuenta que la soja es un fuerte alérgeno alimentario, por lo que su consumo puede resultar contraproducente en caso de trastornos alérgicos. Smith et al. [51] evaluaron la suplementación con isoflavonas de soja en pacientes asmáticos mal controlados y no encontraron diferencias en la función pulmonar entre los pacientes control y los pacientes con suplementación con isoflavonas. 3.2. Efectos de la daidzeína sobre la osteoporosis y los síntomas de la menopausia. La osteoporosis tiene una alta incidencia entre las mujeres menopáusicas, ya que los estrógenos regulan el metabolismo óseo y, en última instancia, previenen la pérdida ósea. Así, la reducción de estrógenos se asocia con un mayor riesgo de osteoporosis, y la terapia de reemplazo hormonal se ha propuesto como una solución para reducir dicho riesgo [112]. En este sentido, también se han estudiado las isoflavonas de soja para prevenir la osteoporosis. Efectivamente, la suplementación con isoflavonas durante 4 y 6 meses en Medicina Oxidativa y Longevidad Celular.

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las mujeres posmenopáusicas dieron como resultado un aumento de la densidad ósea y una mejora en los biomarcadores de reabsorción y formación ósea [52, 53]. Abdi et al. [57] informaron en su revisión sistemática que las isoflavonas pueden mejorar la salud ósea y prevenir la pérdida de densidad mineral en mujeres menopáusicas. Los estrógenos también ejercen efectos directos sobre la homeostasis del calcio a través de mecanismos independientes del RE. De hecho, se ha descrito una correlación entre los niveles de estradiol y calcio y se ha correlacionado inversamente con las fracturas asociadas a la osteoporosis en humanos [113]. Recientemente, Lu et al. [54] no informaron cambios en los niveles de calcio sérico con la ingesta de píldoras de isoflavonas, que contenían 60 mg de genisteína y daidzeína, 5 días a la semana durante 2 años. Sin embargo, se propuso una asociación potencial entre la excreción urinaria de daidzeína y los niveles séricos de calcio y cloruro. Pawlowski et al. [55] demostraron que el tratamiento con 105,23 mg de isoflavonas totales/día, incluidas la genisteína, la daidzeína y la gliciteína, condujo a un aumento de la retención de calcio en los huesos, aunque no se observaron diferencias cuando se compararon productores y no productores de equol. Por otro lado, Nayeem et al. [56] encontraron una correlación entre los niveles urinarios de isoflavonas y la disminución de la densidad mineral en mujeres con niveles bajos de calcio. Varios estudios han analizado el efecto de la daidzeína y el equol en la reducción de los síntomas de la menopausia en mujeres, como sofocos y dolores musculares y articulares [2, 58]. La suplementación con 10 mg de equol 3 veces al día redujo síntomas como ansiedad, depresión y fatiga en mujeres posmenopáusicas [59]. Otros estudios también han demostrado una mejora en algunos síntomas, incluida la frecuencia de los sofocos, la rigidez muscular, la sudoración y la función renal [58, 60, 63]. Curiosamente, en varios estudios, las mujeres productoras de equol mostraron una disminución en la ansiedad [59] y las puntuaciones de sofocos, así como en la sudoración y la fatiga [61], y la intensidad de los sofocos FL [62] en comparación con las mujeres que no producen equol. Sin embargo, otros estudios no informaron beneficios de la suplementación con daidzeína o isoflavonas en la reducción de los síntomas de la menopausia [64]. Para abordar tal controversia, se han realizado algunos metanálisis. Chen et al. [65] no informaron evidencia de mejoría en el Índice de Kupperman, un cuestionario sobre los síntomas de la menopausia, para mujeres bajo tratamiento con fitoestrógenos. Sin embargo, según los datos obtenidos, los autores revelaron que los fitoestrógenos parecen reducir la frecuencia de los sofocos sin tener efectos secundarios marcados. Otro metanálisis informó dicha reducción de los sofocos FL con isoflavonas, así como otros efectos beneficiosos sobre la salud vascular, aunque no pudieron mejorar los síntomas urogenitales [66]. Por lo tanto, en conjunto, estos resultados controvertidos sobre los efectos potenciales de la daidzeína y otras isoflavonas se deben presumiblemente a la falta de tratamientos de protocolo estandarizados, ya que se utilizan diferentes dosis, períodos de estudio, composición del suplemento y métodos para determinar los resultados. Otra razón propuesta para esta discrepancia en los resultados es que la mayoría de los estudios no logran distinguir los productores de equol de los no productores ni determinar los niveles de equol libre no conjugado, que es presumiblemente el principal efector [114]. 3.3. Daidzeína y Cáncer. Las tasas de incidencia y mortalidad de los tumores dependientes de hormonas, como el cáncer de mama, de próstata y de ovario, son considerablemente más bajas en Asia que en los países occidentales. Este hecho se ha atribuido al mayor consumo de isoflavonas de soja en la población asiática, lo que ha aumentado el interés por las isoflavonas de soja tanto para la prevención como para el tratamiento de este tipo de cánceres [115]. Sin embargo, aún quedan por resolver algunas cuestiones, como la biodisponibilidad de estos compuestos en el tejido diana. La mayoría de los estudios muestran un efecto dual de las isoflavonas sobre el cáncer en función de su concentración. Por lo tanto, se debe determinar la distribución y la concentración en los tejidos para comprender si la daidzeína u otros compuestos pueden tener efectos beneficiosos o perjudiciales en el cáncer [116]. Por ejemplo, Bolca et al. [23] analizaron la concentración de isoflavonas en el tejido mamario normal luego de una intervención dietética que aumentó la ingesta de isoflavonas y encontraron que las isoflavonas pueden alcanzar niveles significativos en el seno para provocar un efecto beneficioso. Varios estudios in vitro han descrito un efecto anticancerígeno de la daidzeína en diferentes tipos de tumores [117–121]. Entre los mecanismos descritos, se informó que la daidzeína induce la apoptosis y la detención del ciclo celular en la línea celular de cáncer de ovario SKOV3 [122] o induce cambios epigenéticos in vivo [123]. Además, la daidzeína podría modular la expresión de ARN no codificante largo (lncRNA) en algunos tipos de cáncer, ya que se ha informado que varias isoflavonas se dirigen a estas moléculas [124]. El impacto de la soja en la carcinogénesis de mama ha sido ampliamente evaluado. Un metanálisis realizado por Chi et al. [81] reveló que las isoflavonas de soya pueden estar asociadas con una menor incidencia de cáncer de mama y que los pacientes con cáncer de mama ER negativo podrían beneficiarse de una suplementación con isoflavonas. Se ha descrito una disminución en la recurrencia del cáncer de mama tanto para el consumo de soya [67] como para la suplementación con daidzeína [68] en mujeres posmenopáusicas. Curiosamente, el consumo de soja también se ha asociado con una disminución Tabla 1: Continuación. Actividad farmacológica Tipo de estudio Dosis/tipo de tratamiento Resultados Referencias Sin efectos beneficiosos para el control glucémico en pacientes diabéticos ECA 50 mg daidzeína/día, 12, 24 semanas Sin efectos beneficiosos para el control glucémico o sensibilidad a la insulina en pacientes diabéticos [107] ECA 10 mg equol /día, 12 semanas Control glucémico posiblemente mejorado en pacientes con sobrepeso [108] CT: ensayo clínico; LDL: lipoproteína de baja densidad; ECA: ensayo controlado aleatorizado; RS: una revisión sistemática; CT: colesterol total; TG: triglicéridos. 7 Medicina oxidativa y longevidad celular La expresión de HER2/neu y PCNA en tumores, directamente relacionada con un fenotipo tumoral más proliferativo y maligno [125]. Por otro lado, Shike et al. [71] describieron una firma genética asociada con una mayor proliferación celular en mujeres con cáncer de mama con un suplemento de proteína de soya, advirtiendo sobre los posibles efectos contraproducentes de la suplementación con soya para pacientes con cáncer de mama. Sin embargo, la Asociación Estadounidense para la Investigación del Cáncer recomienda el consumo de soya en mujeres, incluidas aquellas diagnosticadas con cáncer de mama [2]. En un metanálisis, las isoflavonas mostraron una asociación no significativa con un menor riesgo de cáncer de mama, así como con compuestos individuales como genisteína, daidzeína y gliciteína [69]. El consumo de isoflavonas de soja también se ha asociado con un riesgo reducido de cáncer de endometrio [77, 78] y de ovario [79, 80]. Sin embargo, otros estudios no han encontrado efectos de la administración de soja con respecto a la salud del endometrio y el cáncer [72, 73]. En una revisión reciente con metanálisis, los autores sugirieron que los fitoestrógenos pueden desempeñar un papel en la enfermedad del cáncer de mama, aunque en otros tipos de cáncer, la evidencia es demasiado limitada para llegar a esta conclusión [70]. La incidencia y la mortalidad del cáncer de próstata son significativamente más altas entre los hombres norteamericanos y europeos en comparación con los hombres asiáticos. Esta diferencia se ha atribuido, en parte, a la capacidad de producir equol, que es sustancialmente mayor entre la población asiática [82]. Algunos estudios han descrito un menor riesgo de cáncer de próstata con la ingesta de isoflavonas de soja, aunque no se observaron cambios en los niveles de antígeno prostático específico (PSA) en tratamientos a corto plazo [2, 8, 74–76, 83, 126–128]. Zhang et al. [84] informaron que, si bien las isoflavonas totales y el equol no se correlacionaron con el riesgo de cáncer de próstata, la daidzeína y otras isoflavonas podrían reducir el riesgo de desarrollar este tipo de cáncer. Los datos epidemiológicos sugieren que la ingesta de soja puede tener beneficios para otros tipos de cáncer. Por ejemplo, la administración de fitoestrógenos puede estar asociada con un menor riesgo de cáncer colorrectal [85, 86]. Se ha descrito que los fitoestrógenos aumentan la expresión de ER en la mucosa colónica normal en humanos [129], lo que podría explicar la protección contra este tipo de cáncer. Sin embargo, dado que el consumo de soya generalmente se asocia con elecciones dietéticas más saludables, es posible que esta reducción del riesgo no se deba por completo a la daidzeína y otros componentes de la soya. Curiosamente, Jiang et al. [34] detectaron que solo en estudios de casos y controles y no en estudios de cohortes el riesgo de cáncer colorrectal parece reducirse con la administración de isoflavonas. 3.4. Daidzeína y Enfermedades Cardiovasculares. En modelos animales, la daidzeína pudo reducir la agregación plaquetaria y la producción de óxido nítrico, lo que sugiere un efecto cardioprotector [130]. En este sentido, se ha informado que la daidzeína interfiere con la vía de expresión de la óxido nítrico sintasa inducible (iNOS), lo que da como resultado la regulación a la baja de esta enzima (Figura 3) [131]. Los primeros informes sobre los efectos beneficiosos de los productos de soya en la salud cardiovascular humana se realizaron hace más de dos décadas, con un metanálisis que mostró que la ingesta de proteína de soya redujo los niveles de colesterol total (TC) y lipoproteínas de baja densidad (LDL). [93]. Se ha descubierto que las isoflavonas mejoran la función endotelial y limitan la progresión de la aterosclerosis [92], así como también reducen la presión arterial, mejoran el perfil lipídico y reducen el estrés oxidativo y la inflamación [132]. La administración de daidzeína solo redujo los triglicéridos séricos (TG) y el ácido úrico, mientras que el resto del perfil lipídico y la glucosa se mantuvieron sin cambios. Curiosamente, los participantes con un genotipo ER específico fueron los que más se beneficiaron de esta intervención [43]. Además, equol ha mostrado potencial como agente antiaterogénico y podría prevenir la enfermedad coronaria [45]. Se han descrito resultados controvertidos en estudios epidemiológicos que analizan los efectos de las isoflavonas en la enfermedad coronaria. El Estudio de salud de la mujer de Shanghái [87] y un estudio de cohorte japonés [88] informaron una correlación inversa entre la enfermedad cardíaca y la ingesta de soja en la dieta, mientras que el Estudio de salud chino de Singapur [89] y el Estudio prospectivo europeo sobre el cáncer y la nutrición [90] mostraron ninguna asociación Zhang et al. [91] describieron una correlación inversa significativa significativa entre las enfermedades coronarias y el equol, pero no se indicaron efectos sobre las isoflavonas de soja o sus metabolitos. Por otro lado, otro informe sugirió que el beneficio para la salud cardiovascular solo se observa en los productores de equol después de 6 meses de suplementación con soja, pero no con el uso de daidzeína purificada [63]. Finalmente, un metaanálisis realizado por Glisic et al. [94] analizó el efecto de los fitoestrógenos sobre el peso corporal y la composición corporal en mujeres posmenopáusicas. La administración de fitoestrógenos no produjo cambios en estos parámetros, aunque aquellos participantes con condiciones preexistentes como diabetes o hiperlipidemia sufrieron un aumento de peso corporal. Además, la daidzeína podría estar asociada con efectos no beneficiosos en la composición corporal. Miller et al. [133] sugirieron que la microbiota intestinal podría influir en la incidencia de la obesidad, ya que informaron que las mujeres perimenopáusicas y posmenopáusicas que no producían el metabolito O DMA mostraban tasas más altas de sobrepeso y obesidad. 3.5. Efectos de la daidzeína sobre el envejecimiento y las actividades cognitivas. El envejecimiento generalmente se asocia con una disminución de la masa muscular y la fuerza. Thompson et al. [95] analizó los efectos de la ingesta de soja en el entrenamiento de resistencia en adultos mayores. Curiosamente, informaron que los participantes con suplementos de proteína de soya no ganaron tanta fuerza muscular en comparación con los adultos con ingesta regular de proteínas o proteínas lácteas. Por otro lado, Orsatti et al. [96] informaron un aumento significativo en la fuerza muscular después de 16 semanas de entrenamiento de resistencia y suplementos de soya en mujeres posmenopáusicas. Otro sello distintivo del envejecimiento es un leve deterioro cognitivo relacionado con el aprendizaje, la memoria y la percepción. La incidencia de enfermedades neurodegenerativas y demencia también está creciendo rápidamente entre la población de edad avanzada. Algunos estudios han propuesto la terapia con estrógenos como tratamiento para mejorar la memoria y prevenir la enfermedad de Alzheimer en mujeres posmenopáusicas [134]. Asimismo, la administración de isoflavonas también puede mejorar las funciones cognitivas y la memoria [97–100]. Sin embargo, aunque se ha descrito un efecto protector contra la enfermedad de Alzheimer en ratones [135], después de

análisis de los efectos de la suplementación con isoflavonas en pacientes con enfermedad de Alzheimer, Gleason et al. [101] concluyó que no hubo beneficios significativos. Últimamente, Hernández et al. [136] y Schneider et al. [102] probaron PhytoSERM durante 12 semanas en mujeres perimenopáusicas, una mezcla compuesta de genisteína, daidzeína y equol. Con una dosis diaria de 50 mg, las participantes declararon una reducción de los síntomas de la menopausia y una mejor función cognitiva, sin efectos secundarios asociados. En este sentido, aún se están realizando más estudios que aumenten el número de participantes y analicen los efectos de PhytoSERM en el deterioro cognitivo. 3.6. Efectos de la daidzeína sobre la función tiroidea. La daidzeína y otras isoflavonas son inhibidores enzimáticos conocidos y, en teoría, pueden interferir con la función tiroidea ya que inhiben la peroxidasa tiroidea. Sin embargo, en varios estudios se midió la función tiroidea y no se encontró un impacto especial de las isoflavonas [103, 137]. Sosvorová et al. [104] confirmaron que tanto la genisteína como la daidzeína son objetivos de la peroxidasa tiroidea mediante la detección de derivados yodados de estas isoflavonas en la orina humana, aunque no se describieron efectos en los niveles de hormonas tiroideas libres. Por lo tanto, no hay evidencia de que el consumo de daidzeína pueda ser perjudicial para los trastornos de la glándula tiroides. 3.7. Daidzeína y Diabetes. Las isoflavonas también se han estudiado para el tratamiento de la diabetes. Curiosamente, estos compuestos tienen la capacidad de modular la microbiota intestinal, que está alterada en la diabetes, y actualmente se está analizando su uso potencial para prevenir y controlar esta enfermedad [138]. Algunos estudios sugieren que la daidzeína podría mejorar el metabolismo de la glucosa y los lípidos, regulando la glucemia y los niveles de CT en modelos animales [139, 140] y aumentando la actividad del transportador GLUT4 a través de la activación de AMPK [141]. Además, la detección de equol en orina se ha asociado con una reducción en la incidencia de diabetes tipo 2 entre la población china [105]. Sin embargo, Goberto et al. [106] informaron que las isoflavonas no tenían un efecto significativo sobre el control glucémico en pacientes con diabetes tipo 2, y Ye et al. [107] encontraron que la daidzeína no mejoró ni la sensibilidad a la insulina ni la glucemia luego de 6 meses de tratamiento. No obstante, el control del peso corporal puede ser útil para el control de la diabetes. En este sentido, las isoflavonas han demostrado el potencial para reducir la acumulación de grasa y mejorar la resistencia a la insulina en animales [2, 142, 143]. Del mismo modo, las isoflavonas podrían ayudar en la pérdida de peso en humanos [2, 108, 144], ya que estos compuestos han mostrado un mayor potencial lipolítico [145]. Varias actividades biológicas de la daidzeína se muestran en la Figura 3. 3.8. Metabolitos de soja y derivados de soja en niños. En teoría, los fotosestrógenos pueden interferir con la señalización del RE en el cerebro en desarrollo de los niños o producir disbiosis intestinal, aunque estos resultados son controvertidos [146]. Las fórmulas a base de soya a menudo se usan para bebés en ciertas circunstancias, como alergia e intolerancia a la leche, intolerancia a la lactosa o galactosemia. Vandenplas et al. [147] evaluaron la seguridad de estas fórmulas y encontraron que, aunque los niveles de genisteína y daidzeína eran más altos en los lactantes alimentados con fórmula, no se encontraron efectos nocivos sobre el crecimiento antropométrico, la inmunidad, la cognición o las funciones endocrinas.

Conclusiones y Perspectivas Futuras

Como se mencionó anteriormente, la daidzeína tiene potentes actividades antioxidantes y estrogénicas, lo que ha generado un gran interés en desarrollar un alimento funcional que contenga este compuesto. En los adultos, la daidzeína y otros fitoestrógenos son bien tolerados y tienen bajos niveles de toxicidad, mientras que en los bebés hay informes sobre sus efectos nocivos. En los últimos años, ha habido un aumento en el consumo de productos de soya. Para una mejor comprensión de las propiedades de dichos productos de soja, sería necesario indicar, además de la cantidad, el tipo de isoflavonas que contienen estos productos. Las tecnologías de procesamiento de alimentos podrían afectar tanto la retención como la distribución de diferentes isómeros de isoflavonas presentes en los productos de soya. Tanto la transformación como la pérdida de algunas isoflavonas, especialmente la genisteína y la daidzeína, pueden afectar las características nutracéuticas de estos productos de soya. Aunque se han demostrado algunos de los beneficios de las isoflavonas como la daidzeína, los efectos secundarios (por ejemplo, los posibles problemas de fertilidad entre los hombres humanos) del alto consumo prolongado de estos productos de soya deben estudiarse más a fondo. De hecho, los datos de los ensayos clínicos son contradictorios y muestran efectos negativos y positivos de la daidzeína en la salud humana. Por ello, una correcta estandarización y documentación de estos ensayos clínicos es fundamental para avanzar en el estudio de los efectos beneficiosos de la daidzeína en la salud humana. A pesar de que es posible controlar todas las variables independientes en los ensayos clínicos, la capacidad de cada individuo para metabolizar la daidzeína depende estrechamente de la composición de la microbiota del individuo, la capacidad de esta microbiota para asimilar la dosis administrada y la diferente biodisponibilidad de la daidzeína que podría influir en la heterogeneidad de datos. En el futuro, el uso de técnicas de cribado genético podría suponer un gran avance en la medicina personalizada. Uno de los usos de tales técnicas podría ser la evaluación de la predisposición genética de un individuo a metabolizar la daidzeína, lo que podría ayudar inicialmente a seleccionar grupos comparables para ensayos clínicos y luego filtrar a los posibles receptores del tratamiento con daidzeína, dependiendo de la capacidad del individuo para metabolizar este fitoestrógeno. Además, el consumo de productos ricos en soja debe ser supervisado por los médicos, especialmente en los casos de enfermedades en las que se sabe que la daidzeína desempeña un papel esencial, como el cáncer de mama [148].

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