Papel protector de la melatonina y sus metabolitos en el envejecimiento de la piel

Por favor contactaroscar.xiao@wecistanche.compara más información

Resumen:La piel, al ser el órgano más grande del cuerpo humano, está expuesta al medio ambiente y sufre factores de envejecimiento tanto intrínsecos como extrínsecos. El proceso de envejecimiento de la piel se caracteriza por varias características clínicas, como arrugas, pérdida de elasticidad y apariencia de textura áspera. Este complejo proceso se acompaña de cambios fenotípicos y funcionales en las células cutáneas e inmunitarias, así como alteraciones estructurales y funcionales en los componentes de la matriz extracelular como el colágeno y la elastina. Debido a que la salud de la piel se considera uno de los principales factores que representan el "bienestar" general y la percepción de la "salud" en los seres humanos, recientemente se han desarrollado varias estrategias antienvejecimiento. Por lo tanto, si bien se conocen los mecanismos fundamentales del envejecimiento de la piel, se debe considerar la introducción de nuevas sustancias en los tratamientos dermatológicos. En este documento, describimos la melatonina y sus metabolitos como posibles "neutralizadores del envejecimiento". La melatonina, un derivado evolutivamente antiguo de la serotonina con propiedades hormonales, es el principal producto secretorio neuroendocrino de la glándula pineal. Regula el ritmo circadiano y también ejerce capacidades antioxidantes, antiinflamatorias, inmunomoduladoras y antitumorales. La intención de esta revisión es resumir los cambios en el envejecimiento de la piel, los avances de la investigación sobre los mecanismos moleculares que conducen a estos cambios y el impacto del sistema antioxidante melatoninérgico controlado por la melatonina y sus metabolitos, con el objetivo de prevenir o revertir el envejecimiento de la piel.

Por favor haga clic aquí para saber más

Palabras clave:melatonina; AFMK; envejecimiento de la piel; fotoenvejecimiento; Radiación UV; estrés oxidativo; propiedades antienvejecimiento

1. Introducción

La piel es el órgano autorregulador más complejo y multifuncional. De cara al medio ambiente, la barrera cutánea protege al cuerpo de los estresores externos y es esencial para la homeostasis cutánea y corporal en general [1-4]. Además, la piel, junto con la hipodermis (grasa subcutánea), es fuente y destino de muchas hormonas y neuromoduladores [5-15l, lo que la convierte en un órgano endocrino periférico independiente y en pleno funcionamiento [5,16]. Los mecanismos importantes de la piel para mantener la homeostasis y proteger todo el cuerpo incluyen la regulación de los mecanismos de estrés oxidativo y el ritmo circadiano [17]. La piel tiene su propia maquinaria circadiana periférica, que funciona junto con el reloj circadiano central o de forma autónoma |18]. Al igual que otros órganos, la piel también sigue la ritmicidad en la producción de moléculas bioactivas y sebo, y la periodicidad en la hidratación, el pH de la superficie, la temperatura de la piel, el flujo sanguíneo capilar, etc. [19-21]. Para contrarrestar el estrés oxidativo, la piel produce varias moléculas protectoras, incluidas la melatonina, la vitamina D y la melanina [22-27]. Desafortunadamente, la capacidad antioxidante endógena de la piel se reduce con la edad y la acumulación de daño oxidativo durante el envejecimiento, lo que hace que la piel envejecida sea más vulnerable a las agresiones ambientales, especialmente la radiación ultravioleta (UV), los contaminantes del aire y los patógenos.

Cistanche puede antienvejecimiento

El envejecimiento biológico es un fenómeno natural acompañado de una pérdida progresiva de la capacidad funcional, la integridad fisiológica y las características morfológicas del organismo. El funcionamiento cronobiológico de la piel influye en su envejecimiento. Los mecanismos subyacentes al proceso de envejecimiento incluyen el estrés oxidativo, la disfunción mitocondrial, la alteración de los ritmos circadianos, la inflamación, la proteostasis, el desgaste de los telómeros, la inestabilidad genómica, las alteraciones epigenéticas y una menor capacidad de reparación de los tejidos [28,29]. Los relojes circadianos son vitales para la salud humana a través de la actividad rítmica de las funciones fisiológicas y neuroendocrinas. El envejecimiento se asocia con una disminución del ritmo circadiano y una disminución de la expresión de genes circadianos [30] que pueden aumentar el estrés oxidativo a través de una mayor generación y acumulación de especies reactivas de oxígeno (ROS) [31]. La melatonina, así como la vitamina D, pueden regular el estado redox cutáneo y el ritmo circadiano [17,32].

La hormona indólica melatonina, que es liberada por la glándula pineal, orquesta los ritmos circadianos y promueve el sueño [33,34]. También hay tejidos extraespinales, como la piel humana, donde se sintetiza [22,35] y funciona in situ como una molécula multifuncional.que es la cistancheLa producción cutánea de melatonina también sigue el ritmo, con los niveles más altos de melatonina cutánea por la noche [36]. La melatonina producida en la piel ejerce un efecto protector frente al daño cutáneo causado por factores externos [37]. La melatonina y sus metabolitos, incluidos los derivados indólicos como la 6-hidroximelatonina y la 2-hidroximelatonina y los metabolitos quinurénicos como AFMK y AMK, pueden limitar el estrés oxidativo mediante la eliminación de radicales tóxicos y la inhibición de su generación, especialmente en el nivel mitocondrial [22,23,35,38-42]. Además, la melatonina demuestra potentes propiedades antioxidantes a través de su capacidad para estimular la producción de enzimas antioxidantes [43]. Además, la melatonina también puede mejorar el daño del ADN causado por factores ambientales [40] y tiene efectos antiinflamatorios [44] y antiapoptóticos [45,46]. Esta acción reguladora pleiotrópica de la melatonina y sus metabolitos sobre la piel los convierte en potentes moléculas antienvejecimiento. Debido a que la síntesis de melatonina periférica disminuye con el envejecimiento, la producción endógena de melatonina cutánea podría amplificarse con la aplicación tópica de melatonina, que se considera un agente fotoprotector eficaz [37A7] y una estrategia antienvejecimiento muy prometedora [48].

2. Envejecimiento de la piel

2.1. Proceso natural de envejecimiento de la piel

El envejecimiento de la piel es un proceso natural y genéticamente determinado con alteraciones morfológicas y funcionales progresivas, las cuales están influenciadas por la exposición total a factores tanto ambientales como internos a lo largo de la vida humana [49]. El proceso de maduración fisiológica da como resultado la mayoría de los cambios fenotípicos del envejecimiento observados en todas las áreas de la piel, incluida la aparición de arrugas finas, atrofia con elasticidad reducida y sequedad prominente a menudo acompañada de prurito. Sin embargo, varían entre diferentes regiones anatómicas y dentro de diferentes etnias [50,51].

El envejecimiento cronológico (fisiológico) de la piel es causado principalmente por un ritmo circadiano endocrino desequilibrado, con una disminución hormonal y cambios en la expresión génica con el avance de la edad [51-54]. El envejecimiento afecta a la proopiomelanocortina (POMC) y a los péptidos derivados de la POMC, especialmente a los agonistas del receptor 1 de melanocortina (MC1R) y MC2R, lo que implica su papel en el proceso general de envejecimiento de la piel [55]. Los polimorfismos de nucleótido único (SNP) del gen MC1R están significativamente relacionados con la edad facial percibida [56]. Los SNP funcionalmente relevantes putativos también pueden afectar a otros genes relacionados con la pigmentación (p. ej., IRF4, ASIP, BNC2) [57]. Estas variaciones genéticas identificadas en los genes del color de la piel contribuyen a las manchas pigmentadas faciales durante el envejecimiento a través de vías independientes de la producción de melanina [58].Cistanche antiedadRecientemente, la asociación de variantes en IRF4, MC1R y SLC45A2 con arrugas en la piel se confirmó en más grupos étnicos [59]. El mismo estudio, que utilizó latinoamericanos de una cohorte de ascendencia continental mixta, informó variaciones genéticas en dos nuevos genes candidatos, VAV3 y SLC30A1, asociados con las arrugas de la piel facial y el recuento de lunares, respectivamente [59]. Los mecanismos epigenéticos también están implicados en la regulación directa de la homeostasis y la regeneración de la piel envejecida [60].

El proceso de envejecimiento implica la senescencia excesiva de queratinocitos, fibroblastos y melanocitos a lo largo del tiempo, y la acumulación contribuye a la disminución del potencial regenerativo cutáneo y al envejecimiento de la piel (Figura 1)[61-64]. Las células senescentes de la piel son metabólicamente activas y secretan diversas citocinas, quimiocinas, proteasas y factores de crecimiento proinflamatorios en un estado conocido como fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP)[65]. Este estado de SASP desempeña un papel en el deterioro funcional de la piel envejecida fisiológicamente [66,67].beneficios de la cistancheCon la aceleración de la edad, el sistema inmunitario también experimenta senescencia que puede provocar una desregulación de las respuestas inmunitarias y un posible deterioro de la defensa inmunológica cutánea y la capacidad de adaptación [68-70]. De hecho, las principales perturbaciones celulares en la piel que inducen la senescencia son la inflamación y el estrés oxidativo.

En el envejecimiento cronológico, las ROS se producen a través del metabolismo oxidativo celular, donde la disfunción mitocondrial tiene un impacto. La evidencia acumulada respalda un fuerte vínculo entre una disminución en la calidad y función mitocondrial y el proceso de envejecimiento [71,72]. Las mitocondrias también experimentan un envejecimiento, caracterizado por un aumento significativo en la generación de ROS, una disminución en la capacidad oxidativa y la defensa antioxidante, y una reducción en la fosforilación oxidativa y la producción de trifosfato de adenosina (ATP). Esta función deteriorada de las mitocondrias relacionada con la edad mejora aún más la apoptosis mediada por las mitocondrias, lo que contribuye a un aumento en el porcentaje de células apoptóticas [73]. Un objetivo importante de ROS es el mtDNA, en el que el daño y la disminución de la función dan como resultado una mejora adicional de la producción de ROS [74,75].

2.2. Envejecimiento de la piel inducido por el medio ambiente

El envejecimiento fisiológico está influenciado por factores estresantes ambientales que pueden impulsar el envejecimiento prematuro de la piel. Los factores externos más destacados son la radiación ultravioleta (UV)[76-78] y los contaminantes ambientales [79-82]. La exposición prolongada de la piel a estas agresiones ambientales estimula la producción de ROS y especies reactivas de nitrógeno (RNS) y genera estrés oxidativo [83,84]. Además, contribuyen al envejecimiento cutáneo prematuro, demostrado por la formación de arrugas profundas, la flacidez y la pigmentación que afectan principalmente a las zonas expuestas, como la piel del rostro, el cuello, la cabeza y las manos [85,86]. La exposición crónica también puede causar un deterioro de la función de barrera epidérmica [87] y alteraciones en el microbioma de la piel [88], lo que lleva a una morbilidad significativa [70,89].

La UVR es el factor ambiental nocivo más ampliamente reconocido que afecta la biología cutánea y contribuye al fotodaño. La superposición del daño solar en el proceso de envejecimiento fisiológico conduce a inflamación crónica, deterioro de la capacidad regenerativa y fotoenvejecimiento, lo que se correlaciona con un mayor riesgo de cáncer J76,90-92]. Se ha demostrado que las longitudes de onda ultravioleta (UV)A (315-400 nm) y UVB (280-315 nm) contribuyen al fotoenvejecimiento, ya sea por la producción desequilibrada de ROS/RNS o por el daño directo del ADN [84,91] . De hecho, se considera que los rayos UVA desempeñan un papel importante en el proceso de envejecimiento de la piel. Los rayos UVA constituyen más del 80 por ciento de la radiación UV diaria total y penetran 5-10 veces más profundamente en la dermis reticular, dañando significativamente la matriz extracelular (MEC) en comparación con los rayos UVB [91]. Este efecto UVA se basa en un aumento en la transcripción de las metaloproteinasas de la matriz (MMP), especialmente la enzima colagenolítica MMP-1 en los fibroblastos dérmicos, lo que provoca una degradación masiva del colágeno y una inhibición del procolágeno. La pérdida de equilibrio entre el inhibidor esencial específico de tejido (TIMP1) de MMP y MMP-1 puede contribuir al desarrollo de arrugas [93]. Por lo tanto, MMP-1 sirve como un regulador importante en el fotoenvejecimiento [94]. Además, la exposición a los rayos UVA estimula la actividad de la elastasa y la hialuronidasa e inhibe la síntesis de hialuronano, alterando así la composición de proteoglicanos y glicosaminoglicanos en la dermis [84,95]. La RUV crónica (principalmente la exposición a los rayos UVA) también está indirectamente relacionada con el fotoenvejecimiento y el fotocáncer debido a una generación excesiva de ROS y RNS, que pueden alterar tanto el ADN nuclear como el mitocondrial [96,97].

Los rayos UVB solo pueden penetrar a través de la epidermis, pero son biológicamente más activos [76,98]. La radiación UVB absorbida por el ADN y el ARN induce directamente la formación de dímeros de pirimidina de ciclobutano (CPD) y otros fotoproductos en los queratinocitos [99]. Además, las fotolesiones de ADN pueden desencadenar varias mutaciones típicas de la firma solar en genes específicos, incluido el gen supresor de tumores p53 [100,101]. La acumulación UVR inducida de proteína p53 en el núcleo, a su vez, activa la transcripción de genes responsables de la detención del ciclo celular, lo que permite la reparación del ADN. La acumulación de P53 también da como resultado una inducción de la apoptosis de las células con daño en el ADN no reparado [102].

La exposición de la piel a los contaminantes ambientales del aire y su impacto negativo es motivo de creciente preocupación [103]. Su exposición prolongada puede alterar la homeostasis de la piel y se ha asociado con el envejecimiento de la piel y otras patologías cutáneas [49,79,81]. Además, los contaminantes del aire, los contaminantes orgánicos persistentes y los metales pesados ​​pueden comportarse como sustancias químicas disruptoras endocrinas (EDC, por sus siglas en inglés)[104]. El ozono del smog y las partículas (PM) en contacto con la piel es capaz de estimular la producción de ROS y genera estrés oxidativo, lo que lleva a características fenotípicas típicas del envejecimiento prematuro, que incluyen manchas de pigmento y pliegues nasolabiales profundos [105,106]. Además, las partículas ultrafinas (<0.1 um)can="" penetrate="" tissues="" and="" localize="" in="" the="" mitochondria,="" resulting="" in="" mitochondrial="" damage="" from="" the="" oxidative="" processes="" [107i.="" moreover,="" the="" chronic="" photo="" pollution="" stress="" on="" the="" skin="" may="" aggravate="" uvr-mediated="" skin="" aging="">

En general, el envejecimiento prematuro de la piel inducido por el medio ambiente está impulsado principalmente por eventos oxidativos.Extracto de Cistanche Anti RadiaciónLas mitocondrias pueden generar alrededor del 90 por ciento de las ROS intracelulares y, por lo tanto, se consideran la principal fuente de producción de radicales libres [109,110]. Además de las ROS mitocondriales, otra fuente importante de radicales libres es el sistema de oxidasa de nicotinamida adenina-dinucleótido fosfato (NADPH), que también juega un papel clave en el desencadenamiento del estrés oxidativo. Debido al estrés oxidativo, los niveles elevados de radicales libres altamente reactivos promueven la peroxidación de lípidos, la oxidación de proteínas, el daño del ADN genómico y mitocondrial (ADNmt) y el agotamiento de los sistemas de defensa antioxidantes enzimáticos y no enzimáticos de la piel [111-114]. La acumulación de ROS/RNS desregula las vías de señalización celular, altera la liberación de citoquinas y conduce a la inflamación. De hecho, la sobreproducción de ROS activa las proteínas quinasas activadas por mitógenos (MAPK) y factores de transcripción como el factor nuclear-kB (NF-KB) y el factor nuclear eritroide 2-como (Nrf2) y c-Jun-N -quinasa terminal (INK)[115-117]. Los niveles de proteína activadora sensible a redox-1(AP-1) y NF-kB se encuentran elevados horas después de la exposición a dosis bajas de UVB. Tanto NF-kB como AP-1 contribuyen a la formación de arrugas y la inflamación y juegan un papel crucial en el envejecimiento acelerado de la piel. La regulación al alza de AP-1 suprime los receptores del factor de crecimiento transformante (TGF- ), lo que bloquea aún más la síntesis de procolágeno [118]. Además, el AP-1 activado estimula la descomposición del colágeno por parte de las MMP y desencadena el principal activador de la respuesta inflamatoria, NF-kB. Las vías de NF-kB están involucradas en la regulación de la homeostasis y el envejecimiento de los tejidos [119,120]. La activación de NF-kB desencadenada por ROS conduce a una elevación de las citoquinas proinflamatorias (IL-1, IL-6 y TNF- ) y MMP, y disminuye la síntesis de TGF- y colágeno tipo I[119]. Además, se encontró una expresión mejorada de NF-kB en ratones que agotan el ADN mitocondrial (ADNmt), lo que confirma que la señalización de NF-kB es un mecanismo decisivo que contribuye a las patologías de la piel y los folículos pilosos [114]. La inflamación inducida por la energía solar también se asocia con la deficiencia de la hormona supresora del envejecimiento klotho [121].hierba de cistancheKlotho es una proteína transmembrana, y su función posiblemente esté mediada a través de la vía de señalización del eje del receptor 4 (TLR4)/NF-kB tipo toll [122]. Además, klotho puede prevenir la translocación de NF-kB, lo que lleva a una inhibición de la vía proinflamatoria de NF-kB.

El Nrf2 endógeno es esencial para la protección cutánea frente a las agresiones oxidativas y para regular el equilibrio redox durante el envejecimiento de la piel [116,123]. Los rayos UVA, debido a su longitud de onda más larga, alcanzan los fibroblastos dérmicos in vivo, donde estimulan la expresión génica antioxidante mediada por Nrf2-. A diferencia de los rayos UVA, los rayos UVB no activan Nrf2 en las células de la piel o incluso parecen tener un efecto inhibidor [124,125]. Sin embargo, la vitamina D, los derivados y los productos de la acción de los rayos UVB pueden activar la señalización de Nrf2 [125]. Por lo tanto, Nrf2 y su señalización aguas abajo juegan un papel crucial en la fotoprotección [117,126].

Recientemente, algunas sirtuinas (ISRS) han llamado la atención debido a su capacidad epigenética para desacetilar objetivos histónicos y no histónicos, modulando la expresión de genes implicados en la respuesta al estrés oxidativo y la apoptosis [127]. Se encuentra que la expresión de SIRT1 y SIRT6 se reduce significativamente en fibroblastos humanos envejecidos [128]. Además, la radiación UVB reduce la expresión de SIRT1[129]. Además, la regulación a la baja de SIRT1 conduce a un aumento en la actividad de MMP y NF-kB. Por lo tanto, la activación de SIRT1 demuestra tener un impacto beneficioso sobre el envejecimiento cutáneo tanto cronológico como prematuro [127].

Este artículo está extraído de Int. J. Mol. ciencia 2022, 23, 1238. https://doi.org/10.3390/ijms23031238 https://www.mdpi.com/journal/ijms