Piroptosis: una nueva frontera en las enfermedades renales, parte 2

4.4. Enfermedad Renal Inflamatoria.La nefritis lúpica (NL) es una complicación frecuente del lupus eritematoso sistémico (LES). Clínicamente, aproximadamente el 50 por ciento de los pacientes pueden tener complicaciones de NL. La patogenia de la NL se relaciona principalmente con la infiltración de células inflamatorias, la activación del factor de coagulación sanguínea y la liberación de mediadores inflamatorios causados ​​por el depósito de inmunocomplejos en los glomérulos. Los pacientes con enfermedad intersticial renal y la enfermedad vascular suelen experimentar mucho más gravelesión renaly mal pronóstico.

Anteriormente, se suponía que el mediador inflamatorio IL-18 desempeñaba un papel importante en la NL. La vía de señalización NLRP3- ASC-caspasa-1 ha jugado un papel crucial enriñónlesiónde LES [79, 80]. El papel de P2X7 en lo no canónicopiroptosisSe ha demostrado que la vía está relacionada con la activación de la caspasa-1. En 2013, Zhao et al. [81] encontraron que la inhibición de la vía de señalización de P2X7/NLRP3/caspasa-1 mejoró efectivamente la LN. Un estudio detallado realizado en 2017 confirmó que el cuerpo inflamatorio NLRP3 se activó en pacientes y ratones con NL, lo que provocó lesiones en las células de Sertoli y albuminuria grave [82]. Estos resultados sugieren la importancia del cuerpo inflamatorio NLRP3 en NL. Se descubrió que la piperina alivia la LN al inhibir el modelo de ratón SLE y la célula epitelial tubular renal humana del extremo cercano.piroptosis, sugiriendo un posible papel depiroptosisen la progresión de la LN [83]. Durante la aparición y progresión de LN, la relación entre NLRP3 ypiroptosisno está claro. Si NLRP3 escinde SGDMD, un sustrato específico parapiroptosis, también queda por estudiar.

Según estudios relevantes,cistancheayuda a reducir la proteinuria, reduce los niveles de BUN y creatinina, y disminuye el riesgo de másriñóndaño. Además, Cistanche también ayuda a reducir los niveles de colesterol y triglicéridos que pueden ser peligrosos para los pacientes que sufren deriñónenfermedad.

Cistanche'sLas propiedades antioxidantes y antienvejecimiento ayudan a proteger elriñonesde la oxidación y el daño causado por los radicales libres. esto mejorariñónsaludy reduce los riesgos de desarrollar complicaciones.Cistanchetambién ayuda a estimular el sistema inmunológico, que es esencial para combatir las infecciones renales y promover la salud renal.

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La nefropatía por IgA (IgAN) es la enfermedad glomerular primaria más frecuente, lo que significa principalmente IgA o depósito de IgA en la región mesangial de los glomérulos, y se acompaña de la presencia o ausencia de otras IgA. Se estima que entre el 20 y el 40 por ciento de los pacientes con IgAN desarrollarán una etapa terminalriñónenfermedadesen 20 años [84]. Por lo tanto, una investigación sobre la patogenia y los factores progresivos de IgAriñónenfermedadpuede proporcionar información importante para el tratamiento de enfermedades.

Un estudio realizado en 1997 informó la participación del medio inflamatorio IL-1 en la progresión de la NIgA, lo que sugiere el importante papel de la inflamación en la IgAN [85]. Recientemente se informó que la expresión de NLRP3 aumentó significativamente enriñóntúbulos de pacientes con IgAN [86, 87].

4.5. Otro. En la actualidad, la aparición y progresión de muchosriñónenfermedadesEstán relacionados apiroptosis. Sin embargo, como no está bien estudiado, esto no ha sido confirmado. La nefropatía por oxalato de calcio (CaOx) es causada principalmente por la acumulación excesiva de CaOx en elriñón, lo que finalmente conduce a la enfermedad renal en etapa terminal. Se descubrió que los cristales de CaOx podrían iniciar la inmunidad innata dependiente de IL-1 -activando la vía de señalización NLRP3/ASC/caspasa-1 de los fagocitos mononucleares renales, causando lesión tubular renal en ratones y promoviendo la progresión de la nefropatía por CaOx [ 88, 89]. De manera similar, NLRP3 aceleró la esclerosis glomerular en un modelo de ratón con nefropatía por CaOx y condujo a una falla progresiva de la función renal al mediar una reacción inflamatoria [90]. Mientras tanto, se demostró que el ARN de codificación larga LINC00339 induce células epiteliales tubulares renales.piroptosisen pacientes con nefropatía por CaOx mediante la activación de NLRP3 a través de miR-22-3p [91]. Múltiples complicaciones pueden ocurrir en la etapa temprana después deriñóntrasplante. Además, se ha demostrado queriñónEl trasplante podría conducir ariñóninflamación y daño hepático extremo en ratas. Los marcadores relacionados con la piroptosis aumentaron notablemente, pero la correlación entre las complicaciones derivadas del trasplante renal ypiroptosisnecesita más investigación [92]. Los mecanismos fisiopatológicos del VIH y la enfermedad renal relacionada con el VIH y la inducida por partículasriñónLas lesiones también están estrechamente relacionadas con la piroptosis [93, 94]. Estos hallazgos pueden proporcionar una base teórica para el descubrimiento de nuevas dianas terapéuticas y las alteraciones fisiopatológicas en diversas enfermedades renales.

5. Medicamentos potenciales para la piroptosis en enfermedades renales

Dentro de los estudios sobrepiroptosisen el campo deriñónenfermedades, varios se han centrado en las proteínas relacionadas con lapiroptosisvía de señalización, es decir, NLRP3, caspasa-1, y el inhibidor o activador de GSDMD (Tabla 2). Se descubrió que la quercetina, la curcumina y el alopurinol ejercen funciones antihiperuricemia y antihiperlipidémicas y reducen la liberación de factores inflamatorios al inhibir la activación del cuerpo inflamatorio NLRP3 en las células renales, lo que retrasa la progresión de la ND [95, 96]. También se encontró que CP-456,773, un inhibidor específico de NLRP3, podría retrasar la progresión de la fibrosis renal en ratones debido a su efecto inhibidor en etapa temprana [97]. Un estudio reciente mostró que la artemisinina, un medicamento antiinflamatorio, podría aliviar la fibrosis intersticial del túbulo renal de rata mediante la regulación a la baja de NLRP3 [98]. Tres reactivos dirigidos contra la inflamaciónriñónenfermedadesSe ha encontrado que inhibe directamente la activación de NLRP3. La epigalocatequina-3-galato (EGCG) y el laurel11-7082 podrían mitigar en gran medida los cambios patológicos de la nefropatía lúpica, y la icariina, un flflavonoide de la medicina herbaria china, Herba epimedium, resiste eficazmente la reacción inflamatoria en ratas con IgAN [ 99–101]. Además, algunos medicamentos inhiben indirectamente la activación de NLRP3. Mdivi-1, proteína 1 relacionada con la dinámica (DRP1), alivió los síntomas de los ratones AKI al proteger la función mitocondrial e inhibir la activación de NLRP3 [102]. Además, la piperina inhibió significativamente la activación del cuerpo inflamatorio NLRP3 y redujo la liberación de citocinas proinflamatorias y la piroptosis del túbulo renal de ratón al dirigirse a AMPK para inhibir el desarrollo de LN [83]. Zhen-wutang es una conocida fórmula de medicina herbaria china que inhibe la activación de NLRP3 y retrasa la reducción de la función renal en ratas IgAN al aumentar la secreción de exosomas renales [103].

Caspase-1 es un eslabón crucial en elpiroptosisruta; es decir, el inhibidor de caspasa-1 también inhibe la aparición y progresión depiroptosis. Los resultados mostraron que la regulación a la baja de -hidroxibutirato y la expresión de citoquinas proinflamatorias podrían aliviar la lesión patológica en ratones AKI al inhibirpiroptosis[104]. La mizoribina también podría inhibir la reacción inflamatoria en elriñónde ratas con fibrosis renal mediante la inhibición de la caspasa-1 y el alivio de los síntomas de la hipertensión [105].

Como sustrato específico depiroptosis, GSDMD es un objetivo clave para la regulación de la insuficiencia renalpiroptosis. Se encontró que el butirato de sodio aliviaba lapiroptosisde células endoteliales vasculares glomerulares en ratones DKD, proporcionando un nuevo objetivo para el tratamiento de DKD [69]. Estudios recientes informaron que Catalpol y Geniposide podrían aliviar los síntomas de los ratones DKD al inhibir las proteínas relacionadas con la piroptosis, como GSDMD y GSDMD-N. Por supuesto, hay muchos medicamentos potenciales parariñónenfermedadesal resistirpiroptosis[107, 108]. La riboflavina se considera una vitamina antiinflamatoria debido a su actividad antioxidante. Se descubrió que la riboflavina retrasa la piroptosis y la liberación de IL-1 e IL-18 al inhibir la activación de AIM2 y otros inflamasomas. En la actualidad, los estudios sobre los inhibidores de AIM2 y la piroptosis se limitan al cáncer. Si los inhibidores de AIM2 podrían funcionar al inhibir la piroptosis requiere más investigación. Por lo tanto, se recomienda encarecidamente realizar más investigaciones sobre el tema [108]. En general, los presentes estudios tienen sus propias limitaciones y requieren confirmación adicional.

6. Perspectivas y Resumen

En resumen,piroptosisestá regulada principalmente por la vía canónica mediada por caspasa-1- y la vía no canónica mediada por caspasa-4/5/11-. La aparición y progresión deriñónenfermedadesestán más o menos relacionados conpiroptosis, y el cuerpo inflamatorio NLRP3 es el mejor estudiado. Esta revisión examina la importancia depiroptosisen la patogenia de la agudariñónlesión, diabéticoriñón, fibrosis renal y enfermedad renal inflamatoria. El rol depiroptosiscomo un objetivo clave para el tratamiento deriñónenfermedadestambién se destaca. Sin embargo, quedan muchos problemas por abordar en el cuerpo de la investigación.

En la actualidad, el estudio depiroptosistodavía está en su infancia; hay muchas preguntas sin respuesta. Por ejemplo, aunque la familia de proteínas caspasas juega un papel crucial enpiroptosis, independientemente de las vías canónicas y no canónicas, también son las proteínas clave que regulan las etapas media y tardía de la apoptosis. Allí, ¿cuándo es la relación entrepiroptosisy la apoptosis? ¿Es la piroptosis un modo independiente de muerte celular o se acompaña de otros modos de muerte celular? La inflamación es un proceso clave que mediapiroptosis, y el estrés oxidativo es un factor frecuentemente observado en las reacciones inflamatorias. ¿Puede el estrés oxidativo mediar directamente en la piroptosis? Los estudios sobre piroptosis se han concentrado principalmente en dos proteínas marcadoras, GSDMD y GSDME. Muchos estudios han tendido a exponer los terminales NT de estas dos proteínas e investigaron la piroptosis desencadenada por oligómeros. Sin embargo, ningún estudio ha informado piroptosis mediada por terminal NT libre. Tales preguntas todavía necesitan ser probadas por muchos estudios.

piroptosises en realidad una espada de doble filo. Cuandopiroptosisocurre en las células normales deriñóntejidos, es decir, células de Sertoli y células epiteliales tubulares renales, muchasriñón-relacionadoenfermedadesocurrira. La mayoría de los estudios relacionados conpiroptosisyriñónenfermedadesse han centrado en este aspecto. Mientras tanto, la piroptosis moderada es una respuesta inmune importante del cuerpo que juega un papel muy importante en la resistencia a la infección y los factores de riesgo endógenos. Por ejemplo, ¿la eliminación de células lesionadas o fibroblastos en los tejidos renales a través de la piroptosis aliviará el grado de enfermedades relacionadas con los riñones? Pocos estudios han abordado este tema. Por lo tanto, se requieren más estudios para confirmar esta suposición.

En la actualidad, se ha descubierto que muchos medicamentos funcionan regulando elpiroptosisruta. Sin embargo, los estudios se han centrado en gran medida en el campo del tratamiento del cáncer. La investigación y el desarrollo de medicamentos para el tratamiento deriñón-relacionadoenfermedadesestán en curso. En el futuro, los medicamentos dirigidospiroptosispara el tratamiento de otra enfermedad puede probarse enriñón-relacionadoenfermedades, y se pueden diseñar nuevos medicamentos para el tratamiento de enfermedades relacionadas con los riñonespiroptosis. Esto proporcionará una dirección mucho mejor para el desarrollo de medicamentos paraenfermedades relacionadas con los riñones.

abreviaturas

OBJETIVO 2: Ausencia de melanoma 2

LRA: agudariñónlesión

AMPK: proteína quinasa activada por adenosina 5′-monofosfato- (AMP-)

ASC: proteína tipo mota asociada a la apoptosis que contiene una TARJETA

ATP: trifosfato de adenosina

recuadro: Dominio de dedos de zinc

CaOx: oxalato de calcio

CARD: Dominio de activación y reclutamiento de caspasas

CC: un dominio de bobina enrollada

CHOP: proteína homóloga C/EBP

ERC: enfermedad renal crónica

DAMPs: patrones moleculares asociados al daño

DN: nefropatía diabética

ADN: ácido desoxirribonucleico

DRP1: proteína 1 relacionada con la dinámica

EGCG: epigalocatequina-3-galato

ESRD: enfermedad renal en etapa terminal

GSDMD: Gasdermina D

GSDME: Gasdermina E

VIH: virus de la inmunodeficiencia humana

HMGB1: proteína de la caja 1 del grupo de alta movilidad

IgAN: nefropatía por IgA

IL-1 : interleucina-1

IL-18: interleucina-18

IRI: lesión por isquemia-reperfusión

LN: nefritis lúpica

lncRNA: largo no codificante

ARN LPS: lipopolisacárido

LRR: repeticiones ricas en leucina

LT: toxina letal del ántrax

MALAT1: transcrito 1 de adenocarcinoma de pulmón asociado a metástasis

miR: microARN

MLKL : proteína similar al dominio de quinasa de linaje mixto

NAIP: familia NLR, proteína inhibidora de la apoptosis

NCCD: Comité de nomenclatura sobre muerte celular

NEAT1: lncRNA-Limpieza 1

NLR: dominio de unión a nucleótidos, que contiene repeticiones ricas en leucina

NLRC4: familia NLR, CARD que contiene 4

NLRP1: familia NLR, dominio PYRIN que contiene 1

NLRP3: familia NLR, dominio PYRIN que contiene 3

NLRP6: familia NLR, dominio PYRIN que contiene 6

NLRP9: familia NLR, dominio PYRIN que contiene 9

NOD/NACHT: Dominio de oligomerización de unión a nucleótidos

P2X7: receptor purinérgico P2X

PAMP: patrones moleculares asociados a patógenos

PARP: ADP-ribosa polimerasa

IP: yoduro de propidio

PYD: dominio de pirina

PYHIN: dominio que contiene PYRIN y HIN-200

ARN: ácido ribonucleico

LES: lupus eritematoso sistémico

T3SS: sistema de secreción bacteriano tipo III

TLR-4: receptor tipo Toll 4

TUNEL: etiquetado de nick-end dUTP mediado por TdT

OUU: oclusión ureteral unilateral.

Disponibilidad de datos

Los datos utilizados para respaldar los hallazgos de este estudio están disponibles del autor correspondiente a pedido.

Conflictos de interés

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Contribuciones de los autores

Ke-jia Zhang y Qi Wu redactaron y revisaron el manuscrito. Yao Zhou editó el manuscrito. Todos los autores han estado de acuerdo con la presentación y publicación de este trabajo. Ke-jia Zhang y Qi Wu contribuyeron igualmente a este trabajo y deben ser considerados los primeros autores.

Expresiones de gratitud

Este estudio fue patrocinado por la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (subvención n.º 82004107) y la financiación excepcional para la investigación de talentos de la Universidad Médica de Xuzhou (subvención n.º D2019005 y D2019022).

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