Justificación y diseño del Proyecto de Medicina de Precisión del Riñón.

Abstracto

La enfermedad renal crónica (ERC) y la lesión renal aguda (IRA) son enfermedades comunes, heterogéneas y mórbidas. La caracterización mecánica de la ERC y la LRA en pacientes puede facilitar un enfoque de medicina de precisión para la prevención, el diagnóstico y el tratamiento. El Proyecto de Medicina de Precisión del Riñón tiene como objetivo obtener biopsias de riñón de manera ética y segura de participantes con CKD o AKI, crear un atlas de riñón de referencia y caracterizar subgrupos de enfermedades para estratificar a los pacientes según las características moleculares de la enfermedad, las características clínicas y los resultados asociados. Un objetivo adicional es identificar células críticas, vías y objetivos para nuevas terapias y estrategias preventivas. Este proyecto es un estudio de cohorte prospectivo multicéntrico de adultos con CKD o AKI que se someten a una biopsia renal de protocolo con fines de investigación.

Esta investigación se centra en las enfermedades renales que son más prevalentes y, por lo tanto, representan una carga sustancial para la salud pública, incluida la ERC atribuida a diabetes o hipertensión y la LRA atribuida a lesiones isquémicas y tóxicas. También se evaluarán tejidos renales de referencia (por ejemplo, biopsias de donantes vivos de riñón). La patología tradicional y digital se combinará con análisis transcriptómicos, proteómicos y metabolómicos del tejido renal, así como fenotipado clínico profundo para análisis de subgrupos supervisados ​​y no supervisados ​​y análisis de biología de sistemas. Se realizará un seguimiento prospectivo de los participantes durante diez años para determinar los resultados clínicos. Los tipos de células, las ubicaciones y las funciones se caracterizarán en la salud y la enfermedad en un atlas de tejido renal abierto, en línea y con capacidad de búsqueda. Todos los datos del Proyecto de medicina de precisión renal estarán disponibles para un amplio uso por parte de científicos, médicos y pacientes.

La lesión renal aguda es el deterioro repentino de la función renal debido a diversos factores. Esto puede ser causado por factores tales como infección, medicación, bloqueo renal, reacción a la transfusión, traumatismo, isquemia renal, etc. Con un tratamiento oportuno, la función renal suele recuperarse, pero si los riñones están gravemente dañados, se pueden desarrollar síntomas de enfermedad renal crónica. En nuestro descubrimiento, Cistanche afecta la lesión renal aguda, Cistanche también contiene una variedad de compuestos naturales y aminoácidos, que pueden proteger la estructura y función de las células tubulares renales y promover la reparación y regeneración de las células tubulares renales, promoviendo así la recuperación y reparación del riñón.

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Divulgaciones

Consultoría de informes IHdB para Boehringer-Ingelheim, Cyclerion Therapeutics, George Clinical, Goldfinch Bio e Ironwood. JK informa consultoría para Aethlon; AM Pharma; Astute Medical/bioMérieux; Astellas; Trasplante de Balmes; Baxter; citosorbentes; GE; Lavado Hepa; Terapéutica Indalo; Jafrón; Terapéutica de Lowell; Mallinckrodt; MDSG; Nxetapa; Oncogna; PG de Oxford; fotofago; Potrero; sentido renal; TES Pharma y participación accionaria en PhotoPhage. Consejo asesor del informe KK para Goldfinch Bio, Boston. Consejo asesor del informe SR para Bayer. JS informa una relación con Maze y Goldfinch Bio. KS informa sobre la equidad en SygnaMap. Consultoría de informes KT para Eli Lilly, Boehringer-Ingelheim, AstraZeneca, Goldfinch Bio, Gilead, Novo Nordisk y Bayer. SW informa relaciones con el Instituto de Investigación Clínica de Harvard/Baim, Cerus, Strataca, Venbio, Taekda, CVS, JNJ, Mass Medical International, GSK, Allena, Wolters Kluewer, Oxidien, Kantum, BioMarin. JH (Himmelfarb) consulta de informes para Pfizer, el consejo asesor de RenalytixAI, Maze Therapeutics, Akebia, Chinook Therapeutics y fundador de AKTIV-X.

Palabras clave

enfermedad renal crónica; Lesión renal aguda; medicina de precisión; diabetes; hipertensión.

Introducción

La enfermedad renal crónica (CKD) y la lesión renal aguda (AKI) son enfermedades mórbidas comunes que resultan en cargas significativas para los pacientes, sus familias y la sociedad. Entre los adultos en los Estados Unidos, la prevalencia de la ERC llega al 14 % (37 millones de personas), con una prevalencia del 25 % o más para las personas con diabetes o hipertensión.1,2 La LRA afecta al 10-15 % de todos los hospitalizados pacientes, con tasas de incidencia particularmente altas entre pacientes con sepsis y otras afecciones que requieren ingreso en unidades de cuidados intensivos.3,4 La ERC y la LRA pueden progresar a insuficiencia renal, y las personas con ERC y LRA experimentan altas tasas de eventos cardiovasculares, infecciones y mortalidad.4–7 A nivel mundial, como resultado, la ERC y la LRA se asocian con una tremenda morbilidad.6

Se han logrado avances notables en nuestra comprensión de la fisiopatología de la ERC y la LRA. Por ejemplo, se han implicado numerosas vías en el desarrollo de la ERC debido a la diabetes, el genotipo APOL1 se identificó como un fuerte determinante de la ERC en los afroamericanos y se han delineado las vías moleculares que median el daño renal isquémico.8–11

No obstante, se ha demostrado que pocas terapias previenen la ERC o su progresión, y actualmente no existe un enfoque de manejo comprobado para prevenir o mejorar el curso de la LRA.6 Los modelos animales, si bien son fundamentales para evaluar los mecanismos de lesión, a menudo no recapitulan fielmente la enfermedad humana. , y las intervenciones efectivas en estos modelos no necesariamente se extienden a los humanos.12,13 En los humanos, los estados de enfermedad individuales y las vías afectadas rara vez se conocen, en parte porque el tejido renal no se obtiene de forma rutinaria para el análisis en la atención clínica. Juntos, estos obstáculos dificultan la priorización de objetivos para el desarrollo de fármacos, la implementación de ensayos clínicos efectivos de nuevos agentes terapéuticos y la traducción del conocimiento a la salud renal humana.14–17

La justificación de la medicina renal de precisión

La ERC y la LRA se diagnostican y clasifican de manera cruda, basándose predominantemente en la tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) y la excreción de proteínas en la orina para la ERC y los cambios a corto plazo en la creatinina sérica y la producción de orina para la LRA.4,18,19 Si bien es útil para la estadificación y la epidemiología , estas evaluaciones clínicas carecen de información granular sobre los mecanismos moleculares subyacentes o la lesión estructural que contribuye a la heterogeneidad de la ERC y la LRA, incluidas las diferencias que pueden contribuir a las disparidades raciales y étnicas conocidas en el riesgo de enfermedad renal.

La falta de una base mecánica en la taxonomía actual de la enfermedad renal tiene consecuencias significativas para la identificación de nuevos mecanismos de enfermedad, el desarrollo de objetivos terapéuticos y la atención clínica de rutina. Por ejemplo, los mecanismos moleculares importantes de la enfermedad renal humana pueden ser difíciles de descubrir cuando están presentes en un subconjunto relativamente pequeño de pacientes. Además, si una terapia se dirige efectivamente a un mecanismo molecular relevante, el beneficio de ese tratamiento en un ensayo clínico o en la práctica clínica puede diluirse entre los pacientes con diferentes vías de la enfermedad que no son el objetivo de la intervención.20 Este enigma proporciona una justificación para el desarrollo de nuevos Definiciones de enfermedades basadas en mecanismos moleculares, lo que permite una terapia dirigida a los procesos moleculares específicos responsables de la lesión renal y su progresión en un paciente o un subgrupo de pacientes con fenotipos de enfermedades moleculares similares.

La medicina de precisión se refiere a las estrategias de prevención y tratamiento que tienen en cuenta la variabilidad individual.21 Cuando el expresidente Barack Obama anunció la Iniciativa de Medicina de Precisión en 2015, se refirió a la medicina de precisión como "brindar los tratamientos correctos, en el momento correcto, cada vez a la persona adecuada.22" Este enfoque requiere una comprensión detallada de la base molecular de la salud y la enfermedad. Los avances en tecnología ahora ofrecen una oportunidad sin precedentes para interrogar células y vías críticas utilizando fenotipado molecular profundo, incluido el análisis de ADN, ARN, proteínas y metabolitos.

En 2016, el Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales (NIDDK, por sus siglas en inglés) convocó un taller para explorar si la medicina de precisión podría usarse para mejorar el diagnóstico y el tratamiento de la ERC y la LRA y cómo. En el taller, pacientes, médicos, investigadores académicos, especialistas en bioética y representantes de la industria discutieron oportunidades, recursos y barreras para obtener e interrogar tejidos renales humanos para avanzar en la medicina renal de precisión. En el mismo año, el NIDDK publicó una serie de Solicitudes de solicitudes para el Proyecto de medicina de precisión renal (KPMP), que comenzó en el otoño de 2017.

Objetivos generales

El KPMP busca redefinir la ERC y la LRA mediante la integración de fenotipos moleculares profundos con características clínicas, patología digital y resultados clínicos. Específicamente, los objetivos generales del KPMP son (1) obtener biopsias renales de manera ética y segura de participantes con CKD o AKI, (2) crear un atlas renal de referencia, (3) caracterizar subgrupos de enfermedades para estratificar a los pacientes en función de los mecanismos moleculares de la enfermedad y los resultados asociados, y (4) identificar células críticas, vías y objetivos para nuevas terapias. En última instancia, este enfoque puede permitir el diagnóstico de vías clave de la enfermedad a nivel individual, identificar objetivos prometedores para la intervención, facilitar la evaluación de nuevas intervenciones a través de ensayos clínicos específicos, ayudar a validar biomarcadores para el diagnóstico y el tratamiento, y promover la aplicación de la medicina de precisión para pacientes con ERC y LRA.

Alcanzar los objetivos de KPMP requiere tejido renal de humanos con formas comunes de CKD y AKI. Los pacientes con ERC atribuida a diabetes o hipertensión o LRA atribuida a lesión isquémica o tóxica rara vez se someten a una biopsia renal, o lo hacen solo cuando su presentación clínica es inusual. Como resultado, los estudios de biopsias renales clínicamente indicadas pueden representar en exceso las causas inusuales de la enfermedad o no identificar los mecanismos de la enfermedad más comunes. Por lo tanto, la evaluación efectiva de la heterogeneidad de las presentaciones de ERC y AKI requiere inscribir una nueva cohorte de personas dispuestas a ofrecerse como voluntarias para donar tejido renal que, de lo contrario, probablemente no se someterían a biopsias renales como parte de la atención clínica habitual. En consecuencia, el primer objetivo del KPMP es obtener tejido de manera ética y segura de los participantes del estudio.

Un producto clave del KPMP es un atlas renal que registra los tipos de células y sus funciones en la salud y la enfermedad. El atlas será una herramienta interactiva que integra datos moleculares con presentación clínica, datos de imágenes y resultados clínicos. Se desarrollará una nomenclatura renal estandarizada e interpretable por máquina (ontología) para apoyar el intercambio de datos y la integración y construcción de nuevas herramientas para el análisis de datos. Los datos moleculares generados por los nuevos ensayos desarrollados, optimizados e implementados por los investigadores de KPMP se integrarán con la patología digital y los fenotipos clínicos utilizando un enfoque de biología de sistemas para generar nuevos subtipos de enfermedades y objetivos para la terapia (Figura 1).23,24

Organización del estudio

El KPMP incluye ampliamente a pacientes, nefrólogos, radiólogos, patólogos, proveedores de atención primaria, intensivistas, coordinadores de investigación, gerentes de proyecto, especialistas en ética, informáticos, científicos investigadores de diferentes disciplinas y otros interesados ​​en mejorar la salud de las personas con enfermedad renal. Los sitios de reclutamiento y los sitios de interrogación de tejidos están vinculados y organizados por un centro central que contiene un núcleo administrativo, un centro de coordinación de datos y un centro de visualización de datos (https://kpmp.org/consortium-members/). El estudio es supervisado por tres organismos independientes, que incluyen una Junta de Monitoreo de Seguridad de Datos, una Junta de Revisión Institucional central (Universidad de Washington, St. Louis) y un Panel de Expertos Externos convocado por NIDDK.

Los pacientes conducen el KPMP

Una característica definitoria del KPMP ha sido el establecimiento de una asociación equitativa con los pacientes que tienen enfermedad renal. Los pacientes han estado involucrados integralmente en el KPMP durante toda la duración y en todos los niveles del proceso de diseño.25 Los pacientes con enfermedad renal se incluyeron en el taller NIDDK de 2016 sobre medicina de precisión renal para guiar un enfoque ético y factible para las biopsias renales centradas en la investigación. . Los pacientes de todos los sitios de KPMP también fueron invitados a asistir a la primera reunión del Comité Directivo de KPMP, y los pacientes iniciales trabajaron posteriormente con los investigadores para reclutar a otros representantes para ejemplificar la diversidad de las poblaciones objetivo de KPMP.

A medida que se desarrollaba el protocolo de investigación, los pacientes informaron al estudio sobre las mejores prácticas para la participación y participaron en la redacción del formulario de consentimiento informado de KPMP (Tabla 1). El desarrollo del protocolo estuvo influenciado por las perspectivas de los pacientes sobre los méritos y las cargas de los procedimientos del estudio. Los pacientes abogaron firmemente por inscribir a una población de estudio diversa y representativa, involucrar a los participantes del estudio inscritos como socios de investigación y devolver los resultados del estudio de manera totalmente transparente y oportuna. Los pacientes están representados en todos los comités de KPMP, incluido el Comité Directivo, donde participan activamente y lideran como compañeros. Estas contribuciones han ayudado a que el protocolo de investigación sea apropiado para los participantes potenciales y a garantizar que los productos finales del KPMP se orienten de manera óptima hacia los valores y preferencias de los pacientes.

Diseño del estudio

El KPMP es un estudio de cohorte prospectivo multicéntrico de personas con CKD o AKI que se someten a una biopsia renal de protocolo al ingresar al estudio. El protocolo completo del estudio y los manuales detallados de los procedimientos están disponibles gratuitamente en kpmp.org/researcher-resources. El KPMP se enfoca en las enfermedades renales que son más prevalentes y, por lo tanto, representan una carga sustancial para la salud pública. Para la ERC, estas son presentaciones clínicamente atribuidas a diabetes, hipertensión o ambas. Para AKI, estas son presentaciones atribuidas a sepsis, lesión isquémica o tóxica. Algunos pacientes a los que se les ha ofrecido una biopsia de riñón por indicación clínica pueden optar por participar en el protocolo de investigación de KPMP en lugar de una biopsia clínica estándar y proporcionar tejido adicional para fines de investigación. Sin embargo, se anticipa que la mayoría de los participantes que se ofrecen como voluntarios para participar en el KPMP no se habrían sometido de otro modo a una biopsia renal.

Las estrategias de inscripción incluyen el reclutamiento de encuentros de atención clínica (p. ej., clínica, sala de emergencias o estadía en el hospital), recursos electrónicos de información de salud (p. ej., registros existentes y registros de salud electrónicos) y redes comunitarias y divulgación. Los enfoques específicos del sitio optimizan las estrategias de reclutamiento de acuerdo con sus entornos de atención médica locales y la(s) población(es) de estudio objetivo. El centro de coordinación de datos de KPMP monitorea las características demográficas y de enfermedades de los participantes inscritos, compara estas características con las de las poblaciones objetivo subyacentes y envía estos datos a los sitios de reclutamiento para priorizar los esfuerzos de reclutamiento según sea necesario. Con este fin, los consejos asesores de la comunidad en cada sitio de reclutamiento facilitan la participación de las poblaciones locales de pacientes y los grupos de defensa.

El consentimiento informado se considera un proceso longitudinal que incluye pacientes, asesores de confianza de los pacientes, proveedores clínicos y personal capacitado de KPMP y abarca días (para AKI) a semanas (para CKD), según la presentación clínica. El proceso incluye brindar acceso a materiales educativos extensos además del consentimiento informado por escrito y está diseñado para garantizar que los participantes comprendan completamente el alcance del estudio y sus posibles riesgos.

Los criterios de inclusión se diseñaron para inscribir a una población que sea ampliamente representativa de estas condiciones clínicas, incluidas las presentaciones clínicas tempranas (Tabla 2). Para la ERC, los participantes se limitan a aquellos con una TFG estimada mayor o igual a 30 ml/min/1,73 m2 para aumentar la probabilidad de identificar anomalías que inician y propagan la enfermedad relativamente temprano, lo que brinda la mayor oportunidad de intervención.

Para AKI, los criterios de elegibilidad están diseñados para seleccionar participantes con ERC subyacente mínima, lo que podría confundir la identificación de mecanismos específicos de AKI. Los pacientes que se someten a una biopsia renal percutánea deben tener niveles elevados de creatinina sérica sostenidos o acompañados de evidencia de lesión parenquimatosa,26 mientras que los pacientes que se someten a una biopsia renal por laparotomía (generalmente en el servicio de urgencias agudas) tienen un conjunto más amplio de criterios de inclusión diseñados para incluyen LRA temprana o alto riesgo de LRA inminente. También se inscriben poblaciones especiales. Para la ERC, las personas con diabetes tipo 1 de larga duración sin evidencia de ERC (resistencias de la enfermedad renal diabética) se evalúan para buscar vías asociadas con la protección contra la ERC. Para la AKI, las personas que se someten a una laparotomía exploradora que tienen evidencia de disfunción renal temprana o tienen un alto riesgo de desarrollar AKI en el posoperatorio se someten a una biopsia abierta en el momento de la cirugía.

Los criterios de exclusión se diseñaron principalmente para proteger la seguridad de los participantes. Estos criterios de exclusión se basaron en la literatura publicada y la experiencia clínica y se centraron en gran medida en la reducción del riesgo de hemorragia (Tabla 2). Los criterios adicionales excluyen a las personas con enfermedades renales que ya están siendo investigadas por otros estudios de cohortes grandes (p. ej., personas con trastornos glomerulares y enfermedad renal poliquística) y aquellas con escenarios clínicos inusuales para los cuales anomalías únicas pueden ser la base de la enfermedad, pero para los cuales se reclutaría un número insuficiente de participantes. sacar conclusiones significativas con respecto a la patogenia.

Se realiza un seguimiento de los participantes durante 10 años desde el momento de la biopsia renal a través de una combinación de visitas de estudio presenciales anuales y visitas remotas de intervalo para documentar eventos clínicamente importantes, incluida la pérdida de la función renal, insuficiencia renal, hospitalizaciones de intervalo, eventos cardiovasculares y mortalidad ( Tabla 3). Los participantes inscritos para AKI tienen una visita de estudio adicional en persona tres meses después de la biopsia renal para establecer una línea de base clínica posterior a AKI. La vigilancia de los registros de salud electrónicos y las bases de datos nacionales, como el Sistema de datos renales de los Estados Unidos y el Índice nacional de muertes, complementarán estos enfoques, especialmente para el seguimiento a más largo plazo. Un extenso biodepósito de suero, plasma y leucocitos circulantes conservados para análisis de ADN y ARN, muestras de orina cronometradas y puntuales, y muestras de heces se recolectan en el momento de la biopsia renal y las visitas de estudio en persona. Las muestras del biorrepositorio se almacenan para proyectos futuros con el objetivo de comprender mejor la patogénesis de la enfermedad y desarrollar y validar biomarcadores que reflejen la heterogeneidad de la enfermedad. Actualmente no hay planes para repetir las biopsias de riñón en el KPMP, pero esto puede considerarse en el futuro.

Biopsia de riñón

La pieza central del protocolo de investigación de KPMP es la biopsia renal, que se utiliza para generar un diagnóstico histológico tradicional, así como nuevos fenotipos moleculares. La conducta ética de las biopsias renales es un requisito absoluto del KPMP y ha sido un foco de discusión a lo largo de la planificación y el desarrollo. En general, durante el proceso de planificación, los médicos y científicos pensaron que, si bien las biopsias renales en las poblaciones planificadas ocasionalmente pueden brindar información útil para el diagnóstico o el pronóstico, era poco probable que la mayoría de los participantes individuales se beneficiaran directamente de su biopsia.

Los representantes de los pacientes expresaron un concepto más amplio de los beneficios potenciales, valorando el conocimiento de su proceso de enfermedad aunque no altere la terapia médica así como la oportunidad de contribuir de manera altruista a sus comunidades a través de descubrimientos. Independientemente de los beneficios potenciales, las biopsias de riñón conllevan riesgos inherentes, incluido el riesgo de complicaciones graves, como la necesidad de transfusiones de sangre, hospitalización, pérdida de riñón y muerte.27,28 El KPMP realizó una revisión sistemática de las complicaciones de la biopsia de riñón para cuantificar estas riesgos para los participantes potenciales y sus proveedores.29 Además, el KPMP tiene como objetivo minimizar estos riesgos y divulgarlos a través de un proceso integral de consentimiento informado que es transparente y respeta la autonomía individual. Además, el KPMP recopilará prospectivamente datos sobre los beneficios (para los participantes y proveedores clínicos) y los riesgos para refinar el consentimiento informado a lo largo del tiempo y cuantificar mejor los resultados de la biopsia para la comunidad en general.

El principio rector en la realización de la biopsia renal es optimizar la seguridad del paciente. La seguridad se ha enfatizado en todo el KPMP mediante el desarrollo de una cultura de seguridad, protocolos específicos orientados a la seguridad y procedimientos para monitorear y adaptar el protocolo según sea necesario (Tabla 4). Muchos elementos del protocolo de biopsia renal de KPMP están estandarizados, mientras que algunos elementos son flexibles para coincidir con la experiencia en procedimientos en los sitios de reclutamiento individuales de KPMP.

Todas las biopsias renales percutáneas son realizadas por operadores experimentados certificados por KPMP que utilizan agujas de 16-calibre y guía de imágenes en tiempo real. Los operadores certificados por KPMP deben demostrar que han realizado 35 biopsias en los últimos dos años con una tasa de complicaciones mayores de menos del 10 por ciento, y el 85 por ciento de las biopsias deben haber sido adecuadas para el diagnóstico. Se permite un máximo de cinco pases para lograr un objetivo de tres núcleos de biopsia. Los operadores pueden ser nefrólogos o radiólogos. Para los participantes que se someten a una laparotomía abierta, los cirujanos realizarán biopsias con agujas de calibre 16-con visualización directa del riñón. Las listas de verificación se utilizan para garantizar que todas las biopsias solo se realicen en las condiciones adecuadas, incluida la garantía de que los signos vitales y los parámetros de laboratorio se encuentren dentro de los límites de seguridad. Los eventos adversos son determinados y monitoreados prospectivamente por un Comité de Adjudicación y Seguridad interno de KPMP, así como por una Junta de Monitoreo de Seguridad de Datos externa y una sola Junta de Revisión Institucional.

Procesamiento y análisis de tejido renal

Uno de los principales desafíos para KPMP es maximizar el uso del tejido renal limitado disponible tanto para el diagnóstico patológico tradicional como para múltiples evaluaciones moleculares. Con este fin, patólogos, investigadores y nefrólogos de todos los sitios de KPMP emprendieron un esfuerzo de colaboración para diseñar un protocolo de consenso para procesar tejido de biopsia renal (Figura 2). El protocolo se basó en una serie de estudios piloto e incorpora un riguroso control de calidad en cada paso. El tejido de la biopsia renal es clasificado por un patólogo en la sala de biopsias, y se selecciona el núcleo de biopsia más óptimo para la evaluación histológica tradicional utilizando algoritmos disponibles en kpmp.org/researcher-resources/. Este núcleo de diagnóstico se procesa localmente en el sitio de reclutamiento para microscopía óptica, inmunofluorescencia y microscopía electrónica, y se genera un informe de patología clínica basado en este núcleo y se devuelve al participante y al equipo de atención clínica. Cualquier tejido restante de este núcleo se envía luego a un biodepósito central para su uso en investigación y se pone a disposición de los sitios de interrogación de tejidos para estudios de imágenes multiplexadas. Otros dos núcleos se procesan rápidamente para realizar un fenotipado molecular profundo y se congelan para su transporte a un biodepósito central en la Universidad de Michigan.

Todos los sitios demuestran formalmente que están listos para la biopsia renal y la preservación de tejidos, incluida la certificación para mantener la competencia. Todos los reactivos y suministros se envían como kits preetiquetados y estandarizados desde el biodepósito central. Los portaobjetos generados en los sitios de reclutamiento se escanean centralmente para su visualización y análisis digital, y el tejido destinado a estudios de investigación se envía al biodepósito central y luego se distribuye a los sitios de interrogación de tejidos.

Tecnologías aplicadas a la proyección de imagen del tejido renal, transcriptómica, proteómica y metabolómica espacial (Figura 2). Se espera que estas tecnologías evolucionen y se agregarán tecnologías adicionales. El control de calidad se enfatiza a lo largo del procesamiento y el análisis, incluida la atención especial a las condiciones preanalíticas, como la manipulación y el almacenamiento de tejidos, la confiabilidad del ensayo, las comparaciones entre tecnologías y el cambio y la deriva en los ensayos a lo largo del tiempo.

Tejidos renales de referencia

Se necesitan tejidos renales de referencia interrogados mediante tecnologías KPMP para poblar un atlas renal en salud y proporcionar un contexto para las enfermedades renales. La nefrectomía y los tejidos renales de donantes fallecidos se han utilizado en estudios piloto de KPMP para optimizar el protocolo y desarrollar una versión inicial de un atlas de referencia. contenido en los tejidos. Por lo tanto, el KPMP está desarrollando asociaciones y protocolos para obtener mejores fuentes de tejidos renales sanos de referencia de donantes vivos de riñón, así como de personas sin enfermedad renal clínicamente evidente que se someten a procedimientos renales invasivos, por ejemplo, nefrolitotomía percutánea para nefrolitiasis aislada. Estos tejidos de referencia se procesarán e interrogarán utilizando los protocolos de KPMP y se incluirán en el atlas de tejidos de KPMP.

Resultados del estudio

El KPMP determina una variedad de resultados consistentes con sus objetivos generales (Tabla 3). Estos comienzan con la evaluación de los riesgos y beneficios de la biopsia renal en sí porque la experiencia con biopsias renales en las poblaciones objetivo es limitada. Los resultados de la biopsia renal se determinan a través de cuestionarios prospectivos administrados a los participantes, médicos e investigadores del estudio, así como mediante una vigilancia cuidadosa de los eventos adversos. Además, el desarrollo de un atlas de tejido renal de código abierto y los subtipos de enfermedades de base molecular se consideran resultados explícitos del KPMP.

El KPMP también sigue a los participantes para resultados de salud más tradicionales, incluida la progresión de la ERC, los resultados de LRA (para participantes de LRA) y otros eventos de salud, como se define en la Tabla 4. Los datos para estos resultados se obtienen a través de la vigilancia de registros de salud electrónicos, el USRDS registro y el índice nacional de defunciones, además de visitas de estudio presenciales y remotas. Se realizan esfuerzos integrales para retener a los participantes para el seguimiento clínico, con representantes de pacientes de todo KPMP y juntas asesoras de la comunidad del sitio de reclutamiento que desempeñan un papel clave en el desarrollo e implementación de planes integrales de compromiso y retención.

Tamaño de la muestra

Actualmente, no hay datos suficientes para calcular estimaciones de potencia fiables o tamaños de muestra necesarios para lograr los objetivos del KPMP. Por lo tanto, el KPMP planea inscribir a 200 participantes, un número que se considera seguro y factible dada la complejidad del protocolo clínico, durante su primera fase (hasta mediados de -2022). Las biopsias de estos participantes se utilizarán para evaluar la seguridad, generar versiones iniciales del atlas renal de referencia (junto con tejidos de referencia) e identificar subgrupos de enfermedades basados ​​en mecanismos iniciales. Además, las biopsias de estos participantes se utilizarán para comprender la variabilidad dentro de las células renales de linaje similar, entre diferentes tipos de células, entre muestras de tejido del mismo individuo, entre individuos con el mismo subtipo de enfermedad renal, entre subtipos de enfermedad y en las asociaciones de subtipos de enfermedades con resultados clínicos para las poblaciones estudiadas y tecnologías empleadas por el KPMP. Estos datos guiarán los cálculos del tamaño de la muestra para trabajos futuros.

atlas de riñón

Un nuevo atlas de tejido renal que caracteriza los tipos de células, ubicaciones y funciones en la salud y la enfermedad será un producto central de los esfuerzos de KPMP. El atlas integrará patología digital, transcriptómica, proteómica y metabolómica con datos clínicos, presentará un conjunto de mapas bidimensionales y tridimensionales multiescalares seleccionados del tejido renal y ofrecerá herramientas de análisis y visualización para los usuarios (Figura 3). Se desarrollarán ontologías para integrar semánticamente estos componentes y vincularlos a recursos de datos complementarios. El atlas contendrá datos sobre tejido de referencia libre de enfermedad clínica para ayudar a comprender la estructura y función renal con nuevos detalles, así como conjuntos de datos que contienen resultados de participantes inscritos en KPMP con CKD o AKI, definidos mediante biopsia renal y características clínicas detalladas. Se emplearán algoritmos de última generación para ver la histología digital y buscar características estructurales en tiempo real. Se podrá acceder al atlas renal a través de kpmp.org y proporcionará acceso a todos los datos procesados ​​y sin procesar (después de la limpieza) generados por el KPMP. Se establecerán portales de entrada para los tipos de usuarios comúnmente anticipados, incluidos médicos, patólogos, científicos y pacientes.

Plataforma de código abierto

El KPMP se concibió como una plataforma de código abierto para compartir rápidamente datos novedosos con pacientes, médicos y científicos que investigan la salud y las enfermedades renales o investigan ampliamente la biología humana. Como tal, los investigadores de KPMP se comprometen a hacer que los datos estén disponibles públicamente tan pronto como pasen los controles de calidad internos, a partir de la primavera de 2020, mientras protegen la privacidad de los participantes. Con ese fin, los datos de KPMP están disponibles para su descarga, accesibles a través del sitio web de KPMP, kpmp.org. Los datos que conllevan el riesgo de identificación individual requieren un acuerdo de uso de datos para el acceso que estipula que no se intentará volver a identificar a los participantes. Las políticas de intercambio de datos, protocolos y manuales de procedimientos de KPMP también están disponibles gratuitamente en el sitio web del estudio.

Para maximizar la integración, la difusión y la colaboración, el KPMP desarrolló y utiliza ontologías para clasificar todos los datos recopilados. Las ontologías son sistemas que clasifican síntomas, signos, condiciones y sus relaciones. El uso de ontologías comunes puede facilitar la combinación de datos entre estudios.32 El KPMP ha asumido un papel de liderazgo en el desarrollo y perfeccionamiento de ontologías de enfermedad renal. Por ejemplo, el KPMP organizó una reunión internacional de ontología centrada en el riñón en Seattle, WA, durante el verano de 2018.

Asociaciones

El KPMP también fomenta nuevas asociaciones, incluidas las asociaciones con investigadores académicos, sistemas de atención médica e industria. Dichas asociaciones se solicitan activamente a través de solicitudes de anuncios de oportunidades de financiamiento (https://kpmp.org/opportunitypool/) y también se pueden iniciar a través de solicitudes de estudios auxiliares para acceder a participantes o muestras de KPMP. Se ofrecen becas de viaje competitivas para presentar carteles de investigación en las reuniones del Comité Directivo de KPMP, para las cuales se alienta especialmente a los jóvenes investigadores a postularse. Además, KPMP está diseñado para integrarse y crear sinergias con otros esfuerzos de atlas, como HuBMAP (https://commonfund.nih.gov/hubmap), GUDMAP (https://gudmap.org) y Human Cell Atlas (https: //www.humancellatlas.org/). Las políticas de colaboración externa y estudios auxiliares de KPMP están disponibles en kpmp.org.

Desafíos

Los desafíos iniciales del KPMP incluyen el desarrollo de un protocolo novedoso que sea seguro, ético, riguroso, factible y aceptable para los participantes. Este informe destaca los aspectos básicos de este protocolo, y otros informes proporcionarán detalles adicionales sobre la participación del paciente, el procesamiento y la patología del tejido, el interrogatorio molecular y la visualización de datos. Quedan numerosos desafíos adicionales. Se debe mantener el control de calidad durante la recolección y el análisis de tejidos y datos. Las cantidades finitas de tejido renal deben dividirse entre múltiples tecnologías informativas, incluidas las nuevas tecnologías prometedoras que surgen durante el estudio. Se debe inscribir un número suficiente de participantes para abordar todas las fuentes de variabilidad, cuyo alcance aún no está completamente definido. El estado del tejido renal en una instantánea única en el tiempo debe estar relacionado con las enfermedades que evolucionan con el tiempo y con los resultados clínicos a largo plazo. Es posible que se requieran abundantes datos de fenotipo clínico sobre la función renal más allá de la eGFR y la albuminuria para crear nuevas clasificaciones de enfermedades. Los datos estarán disponibles para uso público de una manera que promueva la integración con recursos complementarios, basándose en ontologías y metadatos comunes que requieren un mayor desarrollo.

Visión para el futuro

El KPMP es una nueva iniciativa que busca redefinir y reclasificar las enfermedades renales comunes mediante la combinación de fenotipado molecular profundo con características clínicas, patología digital innovadora y resultados clínicos relevantes. Los datos generados por el KPMP mejorarán la base de conocimientos para una amplia gama de investigaciones dentro y fuera de la nefrología, organizados en un atlas de tejido renal y difundidos a través de una plataforma de código abierto. Los objetivos a corto plazo de este trabajo incluyen el desarrollo de nuevos subtipos de enfermedades renales basados ​​en mecanismos que son comunes pero heterogéneos y para ayudar a identificar y priorizar objetivos para la intervención. Dichos avances respaldarían los ensayos clínicos, los ensayos de plataformas habilitadoras y otros métodos innovadores para probar nuevos diagnósticos y tratamientos.33

En el proceso, el KPMP tiene como objetivo redefinir el diagnóstico y la comprensión tanto de la ERC como de la LRA. Evaluará exhaustivamente el papel de la biopsia renal en el diagnóstico y tratamiento de estas enfermedades renales. Se espera que los nuevos métodos de análisis molecular, patología digital, técnicas de imagen y bioinformática se conviertan en estándares para el diagnóstico de la enfermedad renal, y es posible que se desarrollen nuevos protocolos para reducir los riesgos de la biopsia renal, facilitar la selección adecuada de pacientes e identificar a aquellos que puede beneficiarse más del procedimiento. Estas contribuciones deberían mejorar el perfil riesgo-beneficio de la biopsia renal y aumentar su uso en la práctica clínica. Los propios pacientes pueden estar facultados para solicitar la opción de una biopsia renal a sus proveedores. Además, se pueden desarrollar biomarcadores para identificar con precisión la patología renal. La medicina de precisión renal ofrece innumerables oportunidades para mejorar la ciencia y la salud, y el KPMP, junto con iniciativas de investigación similares, estimulará el interés en la nefrología para atraer a una nueva generación a innovar sobre la base del KPMP.

En última instancia, el objetivo del KPMP es mejorar la salud de los pacientes con y en riesgo de enfermedades renales al permitir el diagnóstico y el tratamiento a nivel individual. Para lograr este objetivo, los investigadores de KPMP tienen la intención de avanzar en la salud de precisión renal mediante la clasificación de subgrupos de enfermedades para estratificar a los pacientes en función de los mecanismos moleculares de la enfermedad y la identificación de células y vías críticas como objetivos para nuevas estrategias clínicas. Los datos se visualizarán y difundirán a través de un nuevo atlas de tejido renal y se compartirán abiertamente para catalizar nuevos enfoques diagnósticos y terapéuticos para la ERC y la LRA.

Referencias

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