Volver a comprender la barrera de filtración glomerular y las enfermedades relacionadas
Jan 12, 2023
La nefrona es la unidad básica del riñón para realizar sus funciones, y la barrera de filtración glomerular es una importante línea de defensa para sus funciones fisiológicas normales. La barrera de filtración glomerular está compuesta por células endoteliales, podocitos y membrana basal glomerular (GBM), que son mutuamente dependientes y cooperan para completar la función de la barrera de filtración glomerular. Ante esto, las enfermedades causadas por el daño de sus componentes estructurales se han convertido en una de las áreas importantes de investigación de las enfermedades renales, como la enfermedad de los podocitos, las enfermedades relacionadas con GBM, las enfermedades relacionadas con el colágeno tipo IV, etc.
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Con el rápido desarrollo de la medicina genómica y la continua profundización de la investigación relacionada, especialmente los sucesivos descubrimientos de genes relacionados con la barrera de filtración glomerular, nuestra comprensión del mecanismo regulador de la barrera de filtración glomerular y las enfermedades relacionadas también se actualiza constantemente.
El 4 de agosto de 2022, en la Reunión Anual Académica 2021 (CSN 2021) de la Rama de Nefrología de la Asociación Médica China, el académico Liu Zhihong, director del Hospital General del Teatro Oriental y el Centro Nacional de Investigación Clínica para Enfermedades Renales, hizo una presentación sobre "re-comprensión de las barreras de filtración glomerular y enfermedades relacionadas". El académico Liu Zhihong señaló que el estudio de tales enfermedades representadas por el síndrome de Alport debe comenzar con el análisis de la variación del gen de la enfermedad, lo que nos proporcionará una nueva forma de comprender sistemáticamente la estructura anormal y la interacción de la barrera de filtración glomerular. La complejidad de la variación genética de la enfermedad, la diversidad de fenotipos clínicos y la importancia del diagnóstico genético han aportado nuevos conocimientos, mejorando así el nivel de diagnóstico y tratamiento de dichas enfermedades.
Variación génica y patogenia de la enfermedad renal
La variación de genes juega un papel muy importante en la aparición y el desarrollo de enfermedades, incluida la regulación de funciones de genes/vías clave y subconjuntos de células funcionales y, en última instancia, conduce a la diferenciación y activación de subconjuntos de células patógenas. En la práctica clínica, las enfermedades renales asociadas con mutaciones genéticas no son infrecuentes. Tomando como ejemplo la tasa de detección de mutaciones del gen del colágeno tipo IV en pacientes con enfermedad renal crónica (ERC): se realizó la secuenciación del exoma completo en 3315 pacientes con ERC, y 307 (9,3 por ciento) pacientes tenían mutaciones genéticas patogénicas, incluidos 66 genes patogénicos diferentes , incluidos 27 casos (9 por ciento) de COL4A3, 21 casos (7 por ciento) de COL4A4 y 44 casos (14 por ciento) de COL4A5. Los pacientes con hematuria también se asociaron significativamente con mutaciones del gen del colágeno tipo IV. El análisis de datos del UK Biobank mostró que COL4A4 p.Ser969 X se asoció de manera más significativa, seguido de COL4A3 p.Gly695Arg y COL4A4 intron 25 Variant.
El colágeno tipo IV y la laminina (laminina) son componentes importantes de GBM, que son secretados por las células endoteliales y los podocitos durante el desarrollo glomerular, y sus mutaciones genéticas harán que los productos proteicos no formen trímeros normales, lo que resultará en una malla de GBM. La pérdida de estructura y fácilmente hidrolizado por las enzimas proteolíticas, que no sólo pierde su función de sostén sino que también afecta directamente a sus podocitos y células endoteliales adyacentes. Los podocitos son las principales células secretoras de colágeno tipo IV y laminina, y sus defectos funcionales afectarán la formación y función normal de GBM. Por ejemplo, las mutaciones de podocitos WT1 causan adelgazamiento difuso de GBM, acompañado de cambios de desgarro y estratificación. Las mutaciones de INF2 causan adelgazamiento y deslaminación segmentaria de GBM, una fusión de segmentos del proceso del pie, etc. El síndrome de Alport es una de las enfermedades representativas en las que las anomalías mencionadas anteriormente conducen a enfermedades.
síndrome de Alport
Nuestra investigación sobre el síndrome de Alport tiene una larga historia, que se remonta a 1875. Sin embargo, no se publicaron las pautas correspondientes para el diagnóstico y el tratamiento hasta 2013.
01Características genéticas y diagnóstico
En la etapa temprana del desarrollo renal, 1 1 2(IV) y laminina-111 son los componentes principales de GBM. A medida que maduran, se reemplazan gradualmente por 3 4 5(IV) y laminina-521, formando eventualmente una estructura GBM estable.
Debido a que los mecanismos anteriores están codificados por diferentes genes, también conduce a la diversidad de patrones de herencia, como el síndrome de Alport ligado al cromosoma X, el síndrome de Alport autosómico recesivo y el síndrome de Alport autosómico dominante. Entre ellos, los hombres con síndrome de Alport ligado al cromosoma X están gravemente enfermos y son propensos a desarrollar enfermedad renal en etapa terminal (ESKD), mientras que las mujeres son relativamente leves. El genotipo del síndrome de Alport autosómico recesivo es una mutación homocigota o heterocigota compuesta, y la gravedad de la mutación causada por el tipo de mutación es consistente con la del síndrome de Alport ligado al cromosoma X. El síndrome de Alport autosómico dominante tiene manifestaciones clínicas relativamente leves.
Dado que la variación genética está estrechamente relacionada con el pronóstico clínico final, la complejidad de la mutación genética causante del síndrome de Alport debe reconocerse en el trabajo clínico. Por ejemplo, si el paciente pertenece a la mutación del gen del colágeno tipo IV (modo de herencia, tipo de mutación), mutación del gen doble, mutación quimérica o mutación poligénica. Con la mejora de la accesibilidad de la tecnología de pruebas genéticas, las pruebas genéticas del síndrome de Alport y los pacientes sospechosos han comenzado a recibir la atención de los médicos. Sin embargo, debido a la falta de capacitación profesional y de estándares y normas pertinentes, existen algunos problemas en el envío de muestras, la interpretación de los resultados, la provisión de asesoramiento genético y el manejo a largo plazo. Se necesita más investigación para formular normas y directrices para el trabajo clínico.
02 Mecanismo patógeno
En la etapa temprana del desarrollo renal, 1 1 2(IV) y laminina-111 son los componentes principales de GBM. A medida que maduran, se reemplazan gradualmente por 3 4 5(IV) y laminina-521, formando eventualmente una estructura GBM estable. En el estado patológico del síndrome de Alport, las mutaciones del gen COL4A3-COL4A5 dificultarán el progreso normal de este proceso de transición del desarrollo, 1 1 2(IV) y los subtipos de laminina anormales alteran la expresión de los receptores de matriz y la distribución de proteínas del citoesqueleto, lo que da como resultado que la fusión del pie del podocito desaparezca y estimule la secreción de metaloproteinasas de matriz (MMP) en los podocitos; por otro lado, la alta presión de filtración estimula las células endoteliales para que secreten endotelina-1, que a su vez activa las células mesangiales y, en última instancia, conduce a una función anormal de la barrera de filtración glomerular. La expresión compensatoria de 1 1 2(IV) no solo conduce a una disminución en la estabilidad de GBM y es fácilmente hidrolizada por las MMP, sino que también se une a los receptores DDR1 y DDR2 en los podocitos, activa las vías de señalización inflamatorias mediadas por integrinas y participa en el desencadenamiento y amplificación de la inflamación local, para inducir la activación del sistema RAAS. Por lo tanto, la inhibición de la activación del RAAS, la reducción de la respuesta inflamatoria local y la antifibrosis se consideran posibles tratamientos para retrasar la progresión del síndrome de Alport.
03 Tratamiento del síndrome de Alport
En la actualidad, el tratamiento del síndrome de Alport se puede dividir en cuatro aspectos: ① Inhibidores del SRAA, como los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina/bloqueadores de los receptores de angiotensina II (ACEI/ARB) o antagonistas de los receptores de aldosterona; ② inhibición de la respuesta inflamatoria, como el agonista Nrf2, el inhibidor del receptor de la endotelina A; ③ antifibrosis, como Anti-miRNA-21; ④ terapia génica.
Estudios de cohortes retrospectivos y estudios RCT de modelos animales y pacientes clínicos han confirmado que los ACEI/ARB pueden retrasar significativamente la aparición de proteinuria en pacientes con síndrome de Alport y prolongar la eficacia de la función renal, y pueden prolongar el tiempo de ESKD en pacientes con síndrome de Alport durante más de diez años. Y el efecto curativo del tratamiento temprano es más significativo. Los resultados de nuestro análisis mostraron que la respuesta a la terapia con ACEI/ARB en pacientes masculinos con síndrome de Alport ligado al cromosoma X estuvo significativamente relacionada con el genotipo, y la terapia con ACEI/ARB retrasó la progresión a ESKD en pacientes con mutaciones no truncadas por 16 años ( de 24 años a 40 años). años), retrasando la progresión a ERT en pacientes con mutaciones truncadas en 3 años (de 20 a 23 años).
Basado en el efecto protector renal significativo de ACEI/ARB, el consenso de expertos relevantes en el país y en el extranjero recomienda ACEI/ARB como el tratamiento estándar para el síndrome de Alport. Se recomienda que los hombres con síndrome de Alport ligado al X y los pacientes con síndrome de Alport autosómico recesivo comiencen la terapia con IECA/ARB desde el momento del diagnóstico, y las mujeres con síndrome de Alport ligado al X y los pacientes con síndrome autosómico dominante comiencen la terapia con IECA/ARB cuando la microalbuminuria ocurre. Debe señalarse que todavía falta tal investigación clínica y observación en China en la actualidad. Se necesita más investigación clínica de alta calidad con muestras grandes para proporcionar evidencia de eficacia clínica que esté más en línea con los pacientes chinos y para formular estándares y normas para guiar el diagnóstico y el tratamiento de enfermedades.
Además, la inhibición de la respuesta inflamatoria por el agonista Nrf2 (bardoxolona), la antifibrosis por el compuesto anti-miRNA-21 (Lademirsen), el inhibidor del receptor de endotelina A (Atrasentan) y el inhibidor dual de la angiotensina II y el receptor de endotelina A Nuevo multi Los medicamentos de canal como (Sparsentan) para reducir la presión glomerular están en ensayos clínicos, así como los posibles programas de terapia génica como la tecnología de edición de genes CRISPR/Cas9 y la terapia de omisión de exón, que también traerán beneficios para el tratamiento de pacientes con síndrome de Alport. en el futuro. nueva Esperanza.
enfermedad renal asociada a laminina
Por ejemplo, las mutaciones del gen laminina 2 (LAMB2) conducen a una estructura anormal de la laminina 521, lo que impide la polimerización normal de las moléculas de laminina 521, o la laminina 521 se reemplaza por otros tipos de laminina, lo que da como resultado trastornos del desarrollo y la maduración de GBM. Permeabilidad anormal aumentada, con daño podocitario y proteinuria masiva, a saber, síndrome de Pierson.
El síndrome de Pierson es un trastorno autosómico recesivo que se caracteriza clínicamente por un síndrome nefrótico con anomalías del neurodesarrollo (p. ej., hipotonía, debilidad muscular) y anomalías oculares.
Además, en la biopsia renal, bajo detección de fluorescencia, no hay depósito de inmunocomplejos y se puede observar pérdida de laminina 2 en pacientes típicos; la microscopía óptica muestra un aumento de la matriz mesangial y los podocitos son cambios cúbicos, que pueden estar acompañados de una lesión similar a la glomeruloesclerosis segmentaria focal (FSGS), atrofia tubulointersticial y fibrosis; aumento de la matriz mesangial en microscopía electrónica, fusión difusa del proceso del pie de los podocitos, engrosamiento y adelgazamiento irregulares de GBM, compactación de la capa de GBM visible.
En la práctica clínica, la mutación LAMB2 puede detectarse en algunos pacientes con síndrome de Alport, y la mutación LAMB2-S580R acelerará la progresión del síndrome de Alport dominante ligado al cromosoma X.
Otras enfermedades renales asociadas al colágeno tipo IV
Las mutaciones genéticas relacionadas con el colágeno intravenoso y los podocitos también ocurren con frecuencia en pacientes con FSGS. Después de la secuenciación de panel dirigida de 135 pacientes adultos esporádicos con síndrome nefrótico resistente a los esteroides (SRNS), se encontró que 14 pacientes (10,4 por ciento) portaban 2 Entre otras mutaciones patogénicas, los genes relacionados con los podocitos representaron el 56,3 por ciento y el gen del colágeno tipo IV las mutaciones representaron el 43,7 por ciento. Los portadores tienen un peor pronóstico que aquellos que no portan la mutación del gen.
Las mutaciones del gen del colágeno tipo IV también pueden ocurrir en la nefropatía familiar por IgA. Después de la secuenciación del exoma completo de 46 familias de nefropatía IgA, se detectaron mutaciones del gen del colágeno tipo IV en 9 casos (20 por ciento) y la mutación heterocigota COL4A3/A4 fue más común.
Además de las enfermedades renales mencionadas anteriormente, dado que 1 1 2(IV) se distribuye en todas las membranas basales del cuerpo, la mutación del gen COL4A1/A2 puede afectar múltiples sistemas. Además de hematuria y quistes renales en lesiones renales, enfermedades cerebrovasculares (como deformidad perforante cerebral, enfermedad cerebrovascular, etc.), lesiones oculares (como cataratas, hemorragia retiniana, etc.), lesiones musculares y lesiones cardíacas. Por lo tanto, cuando se descubre que un paciente tiene una variante COL4A1/A2, uno no debe centrarse únicamente en la enfermedad renal.
En conclusión, las mutaciones genéticas tienen un gran valor de referencia para el diagnóstico y tratamiento de la enfermedad renal y los síntomas sistémicos. Se recomienda realizar pruebas genéticas para pacientes con las siguientes condiciones: GEFS refractaria a la resistencia a los esteroides, nefropatía familiar por IgA, fractura de la capa GBM glomerular, espesor desigual, estructura irregular e insuficiencia renal inexplicable.
para más información:ali.ma@wecistanche.com
