Re-comprensión de la barrera de filtración glomerular y enfermedades relacionadas

La nefrona es la unidad básica delriñónpara llevar a cabo su función, y elfiltración glomerularbarrera es una importante línea de defensa para su función fisiológica normal. Las células endoteliales glomerulares, la membrana basal glomerular (GBM) y los podocitos glomerulares constituyen un todo orgánico de la barrera de filtración. En vista de esto, las enfermedades causadas por daño a sus componentes constituyentes se han convertido en uno de los campos importantes deenfermedad del riñonTambién se han propuesto investigaciones y conceptos como la enfermedad de los podocitos, las enfermedades relacionadas con GBM y las enfermedades relacionadas con el colágeno tipo IV. Con el rápido desarrollo de la tecnología de pruebas genéticas y el descubrimiento de más y más genes que causan anomalíasfiltración glomerularfunción de barrera, mientras mejora nuestra comprensión de la naturaleza de la enfermedad, también está remodelando lafiltración glomerularbarrera y su conciencia de enfermedad relacionada. La interacción de las células con la matriz extracelular en elfiltración glomerularLa barrera se puede ilustrar aún más por el efecto de las variantes genéticas asociadas en su función. El colágeno tipo IV y la laminina son componentes importantes de GBM, que son secretados por células endoteliales y podocitos durante el desarrollo del glomérulo. Tiene una estructura suelta y es fácilmente hidrolizada por las enzimas proteolíticas, lo que da como resultado una mayor permeabilidad y una deformación en capas de la estructura, que no solo pierde su función de soporte de barrera original, sino que también afecta directamente a sus podocitos y células endoteliales adyacentes, lo que se manifiesta como un proceso de pie de podocitos. fusión y otras lesiones. Y los podocitos son las principales células secretoras de colágeno tipo IV y laminina, y sus defectos funcionales afectarán la formación y función de la estructura normal de GBM. Adelgazamiento, delaminación y desgarro. Las mutaciones en el gen INF2 de los podocitos también pueden causar lesiones similares. El síndrome de Alport es una de las enfermedades representativas causadas por las anomalías anteriores, y su análisis en profundidad nos ayudará a re-comprender este tipo de enfermedades desde el nivel de lafiltración glomerularbarrera.

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Comprender la complejidad de la variación genética enfiltración glomerularenfermedades relacionadas con la barrera Nuestra comprensión del síndrome de Alport se remonta a 1875, desde la primera descripción sistemática del síndrome por parte del Dr. Changes, y luego está claro que la falta de colágeno tipo IV es la causa de la enfermedad, hasta el La mutación del gen del colágeno tipo IV es el esclarecimiento de la causa subyacente de la enfermedad, que ha experimentado un curso de profundización continua durante casi cien años. El colágeno tipo IV se compone de seis cadenas (1 a 6), y los genes relacionados se encuentran en el cromosoma 13, el cromosoma 2 y el cromosoma X, respectivamente. Las seis cadenas constituyen tres protómeros heterotriméricos diferentes, a saber, 1 1 2, 3 4 5 y 5 5 6, de los cuales 1 1 2 se distribuye en todas las membranas basales del cuerpo; 3 4 5 se distribuye en GBM, quiste glomerular, ojo y cóclea. 5 5 6 se distribuye en la membrana basal de la epidermis de la piel, la pared del quiste glomerular, el túbulo distal y la membrana basal del conducto colector. Las características anteriores constituyen la diversidad de fenotipos clínicos causados ​​por diferentes mutaciones del gen del colágeno tipo IV. El patrón genético del síndrome de Alport afecta directamente las características fenotípicas clínicas y el pronóstico de los pacientes. La mutación COL4A5 causa el síndrome de Alport ligado al cromosoma X (XLAS). Los pacientes masculinos están más gravemente enfermos, y la probabilidad de progresión a enfermedad renal terminal (ESKD, por sus siglas en inglés) antes de los 30 años es del 70 % de las pacientes que tenían una enfermedad relativamente leve, y la probabilidad de progresión a ESKD antes de los 40 años era del 12 % . Las mutaciones de COL4A3-COL4A4 causan el síndrome de Alport autosómico recesivo (ARAS) y el síndrome de Alport autosómico dominante (ADAS), respectivamente. Los pacientes con ARAS tienen un mal pronóstico, mientras que los pacientes con ADAS tienen un pronóstico relativamente bueno. El tipo de variante del gen del síndrome de Alport también tiene un impacto en el fenotipo clínico y el pronóstico de los pacientes. En pacientes masculinos con XLAS, aquellos con mutaciones sin sentido tienen un 90 por ciento de probabilidad de desarrollar ESKD antes de los 30 años, y la probabilidad de mutaciones de empalme es del 70 por ciento. 50 por ciento de los sentidos mutantes. Para los pacientes con mutaciones truncadas, la edad de inicio de la ESKD fue de 22 años, y para aquellos con mutaciones no truncadas, fue de 39 años. El Centro Nacional de Medicina Clínica de Enfermedades Renales realizó la secuenciación genética del exoma completo en 570 pacientes con síndrome de Alport diagnosticado mediante biopsia renal, y los resultados mostraron que el 58 por ciento eran XLAS, el 18 por ciento ARAS, el 19 por ciento ADAS y el 5 por ciento tenían Genes duales COL4A. Mutación (COL4A3/COL4A4/COL4A5). Además, se detectaron mutaciones quiméricas, combinadas con mutaciones genéticas de laminina (LAMA5) y mutaciones genéticas relacionadas con podocitos (que incluyen ACTN4, INF2, TRPC6, MYO1E y NPHS1, etc.) en este grupo de pacientes con síndrome de Alport. Los hallazgos anteriores sugieren que el GBM adelgazado y estratificado, la variación estructural y las lesiones podocitarias concomitantes observadas en el síndrome de Alport pueden ser causados ​​por mutaciones en los genes del colágeno tipo IV (incluido el gen de la laminina) o por el resultado de una mutación genética relacionada con los podocitos.

Reconociendo la diversidad defiltración glomerularenfermedades relacionadas con la barrera El síndrome de Pierson es un trastorno genético autosómico recesivo causado por mutaciones en el gen laminina beta 2 (LAMB2). Las mutaciones en LAMB2 dan como resultado una maduración alterada de GBM con daño de podocitos y proteinuria masiva. Las manifestaciones clínicas son en su mayoríasíndrome nefrótico, con anomalías del neurodesarrollo (p. ej., hipotonía, debilidad muscular) y anomalías oculares. La biopsia renal mostró un aumento del estroma mesangial bajo el microscopio óptico, que puede estar acompañado de lesiones similares a la glomeruloesclerosis segmentaria focal (GEFS), atrofia tubulointersticial y fibrosis; La deleción de LAMB2 se observó en casos típicos por detección de fluorescencia; mesangio bajo microscopio electrónico Aumento del estroma, fusión difusa del proceso del pie de podocitos y engrosamiento y adelgazamiento irregular de GBM con estratificación de la capa densa de GBM.

Dichas enfermedades pueden causar un diagnóstico clínico erróneo y un diagnóstico erróneo si solo se detecta el gen del colágeno tipo IV. Vale la pena señalar que también se han detectado mutaciones en los genes LAMB2/LAMA5 en algunos pacientes con síndrome de Alport, y algunos estudios han demostrado que la combinación de mutaciones en los genes LAMB2/LAMA5 puede acelerar la progresión del síndrome de Alport. Glomeruloesclerosis segmentaria focal (GEFS) La GEFS es un grupo de enfermedades caracterizadas por esclerosis segmentaria focal de los glomérulos en la biopsia renal. Además de las lesiones de podocitos más prominentes, las manifestaciones patológicas a menudo se acompañan de cambios en GBM. Las manifestaciones clínicas son muy heterogéneas y la etiología es desconocida. El papel de las mutaciones genéticas relacionadas con los podocitos en su patogénesis ha sido respaldado por experimentos con animales y estudios clínicos, y las pruebas de genes relacionados con los podocitos para estos pacientes, especialmente aquellos que son resistentes a la terapia hormonal, han comenzado a recibir atención. Un estudio reciente encontró que en 135 casos de adultos esporádicos resistentes a las hormonassíndrome nefrótico(SRNS) pacientes con secuenciación de genes específicos, los genes relacionados con los podocitos representaron el 56,3 por ciento de las mutaciones patógenas detectadas y las mutaciones del gen del colágeno tipo IV. Representó el 43,7 por ciento, y las tasas de detección de los dos se dividieron casi por igual.

Otro estudio también encontró que la secuenciación del exoma completo de 193 pacientes adultos con FSGS de 179 familias identificó variantes patogénicas en 20 familias (tasa de diagnóstico genético del 11 por ciento), de las cuales las mutaciones del gen del colágeno tipo IV representaron el 55 por ciento. , las mutaciones genéticas relacionadas con los podocitos representaron el 40 % y dominaron las mutaciones genéticas del colágeno tipo IV. Estos resultados sugieren que la formación de lesiones como la GEFS puede ser causada por el gen del colágeno tipo IV, mutaciones del gen relacionado con los podocitos enriñónanormalidades de estructura y función, y la heterogeneidad de su fenotipo clínico puede estar relacionado con el tipo y tipo de mutación del gen. Reconociendo esto, fortalecer aún más la investigación básica y clínica relevante es de gran importancia para mejorar el nivel de diagnóstico y tratamiento de la enfermedad, al menos en esta etapa, puede ayudar a estos pacientes a evitar los efectos secundarios causados ​​por la terapia inmunosupresora de dosis alta innecesaria.

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