Recuperación de células inmunitarias innatas y alteraciones persistentes en la inmunidad adaptativa en la sangre periférica de donantes de plasma convalecientes ocho meses después de la infección por SARS-CoV-2 Parte 2

3.4. Las alteraciones en la inmunidad adaptativa persisten ocho meses después de la infección

En contraste con el brazo innato de la inmunidad, nuestros datos proporcionan evidencia de alguna activación persistente del brazo adaptativo incluso ocho meses después de la infección por SARS-CoV-2. Es notable que el porcentaje de células B totales no se restauró a los niveles normales incluso después de ocho meses (porcentaje medio: 18,7 % en controles frente a 13,1 % y 12,7 % en donantes CP a los dos y ocho meses posteriores a la infección, p < 0.001), a pesar de que la linfopenia ya se había revertido por completo dos meses después de la infección.

El sistema inmunológico innato es el sistema inmunológico más básico del cuerpo. Funciona desde el nacimiento para protegernos de gérmenes y microorganismos. Esto contrasta con el sistema inmunitario adquirido, que solo se activa cuando se expone a gérmenes o virus y tarda en desarrollar una respuesta inmunitaria.

El sistema inmunitario innato incluye la piel, las mucosas, los macrófagos y las plaquetas, entre otros, que ayudan a proteger al organismo de infecciones y agresores externos. Es por eso que sentimos que en algunos casos el cuerpo superará la enfermedad por sí mismo sin ninguna intervención externa. Las personas con una fuerte inmunidad innata suelen ser más capaces de hacer frente a diversas enfermedades.

Sin embargo, el sistema inmunitario innato no es perfecto y no puede proteger contra todos los virus y bacterias. En este momento, el sistema inmunológico adquirido juega un papel, lo que ayuda al cuerpo a producir anticuerpos específicos y luchar contra varios patógenos malos. Cuanto más fuerte sea la inmunidad adquirida, más resistente será el cuerpo y podrá deshacerse de patógenos y toxinas de manera más rápida y efectiva. Para tener un sistema inmunológico saludable, además de hacer suficiente ejercicio, una dieta saludable y dormir lo suficiente, también debemos prestar atención a nuestro estado de ánimo. El estrés y la tensión reducen la inmunidad y hacen que el cuerpo sea propenso a las enfermedades. Equilibrar el estado de ánimo y mantener una actitud feliz puede mejorar la inmunidad del cuerpo y contribuir a la salud del cuerpo a largo plazo.

Los hábitos alimenticios adecuados también son muy importantes para optimizar nuestro sistema inmunológico. La dieta puede proporcionar al cuerpo suficientes nutrientes y eliminar las toxinas del cuerpo. Especialmente el azúcar y los alimentos refinados, estos alimentos tienden a destruir la salud del organismo. Comer más alimentos naturales, como verduras, frutas, cereales integrales, frutos secos, pescado, etc., puede proporcionar al organismo varios nutrientes esenciales y ayudar a fortalecer el sistema inmunológico.

En general, la cooperación de la inmunidad innata y la inmunidad adquirida puede mejorar mucho la resistencia de nuestro cuerpo. A la larga, puede ayudarlo a mantener su salud y permitirle tener una mejor calidad de vida. Recuerde, todos pueden mejorar su inmunidad y mantener una buena salud al adoptar el estilo de vida correcto, alentémonos unos a otros. Desde este punto de vista, necesitamos mejorar la inmunidad. Cistanche puede mejorar significativamente la inmunidad. Cistanche es rico en una variedad de sustancias antioxidantes, como vitamina C, vitaminas, carotenoides, etc. Estos ingredientes pueden eliminar los radicales libres, reducir el estrés oxidativo y mejorar la inmunidad. resistencia del sistema inmunológico.

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Con respecto al compartimento de células T CD4 más, nuestro análisis anterior destacó una restauración general de la polarización sesgada de CD4 relacionada con COVID-19-dos meses después de la infección [13], excepto en algunos casos individuales con una mayor prevalencia de Th{ Subconjuntos de tipo {5}} y Th17-. Las células Th de los donantes CP analizadas a los ocho meses mantuvieron la recuperación de la relación Th1/Th2, mientras que los porcentajes de células de tipo Th17- y Th9- disminuyeron, sensiblemente debido a la necesidad limitada de una mayor activación de este tipo de respuesta inmune polarizada.

Por el contrario, nuestros análisis mostraron cambios persistentes significativos ocho meses después de la infección hacia una disminución de la proporción de CD4/CD8 (proporción media de CD4/CD8: 4,5 en los controles frente a 2,2 tanto a los dos como a los ocho meses, después de la infección, p < { {10}}.01) y una marcada reducción de CD8 más Tregs que permaneció constantemente baja, desde la infección inicial. Además, se encontró que las células NKT y especialmente su compartimento CD56 más CD16- aumentaron sustancialmente incluso ocho meses después de la infección por COVID-19.

Cabe destacar que los porcentajes del compartimento CD56 más CD16- NKT mostraron una tasa significativamente mayor entre los puntos de evaluación de dos y ocho meses (porcentaje medio: 6 por ciento frente a 7,1 por ciento del total de células CD3 más en dos y ocho meses, respectivamente, p=0.002).

4. Discusión

COVID-19 está fuertemente asociado con cascadas inmunitarias únicas, y varios estudios han informado alteraciones en el perfil inmunitario después de la respuesta inmunitaria del SARS-CoV-2 [4,9,10,15]. Sin embargo, la gran mayoría de estos estudios se han centrado en las alteraciones durante la enfermedad COVID-19 activa y/o en un seguimiento a corto plazo. En el presente estudio, informamos nuestros resultados sobre la evaluación a largo plazo del perfil inmunológico de los donantes de CP, que previamente estaban infectados con SARS-CoV-2 y montaron una respuesta humoral, según lo confirmado por la producción de anticuerpos específicos. contra la proteína S1-del virus.

Nuestros resultados muestran que algunas alteraciones, particularmente en subconjuntos de linfocitos específicos del brazo adaptativo de la inmunidad, persisten incluso ocho meses después de la infección. También notamos que, en el mismo momento, los porcentajes de las principales poblaciones de inmunidad innata (monocitos, granulocitos y células NK), en su mayoría de subconjuntos fenotípicamente distintos de los mismos, eran iguales o muy similares a los niveles de controles sanos, lo que sugiere que el la resolución del perfil inflamatorio probablemente esté relacionada con la presencia alterada de estas células productoras de mediadores solubles innatos (quimiocinas y citocinas).

En primer lugar, aunque el porcentaje de monocitos totales en donantes de CP a los ocho meses aumentó en comparación con los valores de control y de dos meses, nuestros datos destacaron la cinética particular de los diferentes subconjuntos monocíticos después de la infección por COVID-19.

Con más detalle, anteriormente informamos un aumento marginal en la población total de monocitos en el PB de pacientes activos con COVID-19, sensiblemente debido al reclutamiento genérico de macrófagos en el pulmón u otras áreas infectadas [13]. De acuerdo con otros estudios, también notamos el aumento aparente en el subconjunto de monocitos intermedio (CD14 más CD16 más) y una elevación menos significativa en el compartimento no clásico (CD14-CD16 más) a expensas de los monocitos clásicos. (CD14 más CD16-) ​​durante la fase activa de COVID-19 [13,16,17].

El papel de los monocitos intermedios no está completamente dilucidado, aunque se sabe que son células presentadoras de antígenos que participan en la proliferación y estimulación de las células T con una participación establecida en las respuestas antivirales [18-20]. Son capaces de secretar GM-CSF, TNF- e IL-6, que son fundamentales para las tormentas de citoquinas inflamatorias que sufren los pacientes con COVID-19; por lo tanto, los porcentajes más altos de este subconjunto se han asociado con complicaciones pulmonares graves, ingreso en la UCI y mayor tiempo hasta el alta hospitalaria [16,21]. Los monocitos no clásicos son móviles con un comportamiento de patrullaje en el endotelio, que también puede estar implicado en las respuestas antivirales [22].

Su firma fenotípica única converge hacia un modo de acción antiinflamatorio, mientras que la nueva evidencia respalda su capacidad para sufrir una conversión local en macrófagos activados alternativamente [22,23]. En nuestra cohorte, notamos que los porcentajes de monocitos intermedios se recuperaron poco después de la infección (a los dos meses), lo que implica su papel crítico durante la fase aguda de COVID-19.

Por el contrario, la recuperación de los monocitos no clásicos se retrasó y fue evidente a los ocho meses, lo que sugiere una activación inmune prolongada que dura al menos dos meses después de la infección, lo que respalda aún más su contribución a la resolución de la inflamación.

Nuestros resultados concuerdan con los de Neeland et al., quienes más recientemente informaron una firma de monocitos similar en adultos con CP siete semanas después de la infección, con mayores porcentajes en los monocitos totales y un aumento estadísticamente no significativo en los mismos subconjuntos de monocitos analizados aquí. [12]. También se debe tener en cuenta que en nuestro análisis, los monocitos totales se seleccionaron en los glóbulos blancos y, por lo tanto, pueden comprender fenotipos que no expresan necesariamente los marcadores utilizados para identificar los subconjuntos antes mencionados (p. ej., monocitos inmaduros CD14-).

También se observó una cinética interesante en los subconjuntos de granulocitos que mostraron una restauración gradual con el tiempo, aunque el porcentaje de granulocitos totales a los ocho meses se redujo ligeramente en comparación con los valores de dos meses.

Como se mostró anteriormente [13], el porcentaje de granulocitos totales aumentó durante la COVID activa-19 con un aumento sustancial de su subconjunto activado CD11b plus y una reducción pronunciada de la fracción CD11b-. Después de dos meses después de la infección, los porcentajes de CD11b más granulocitos se mantuvieron altos en los donantes de CP (media: 72,3 % del total de granulocitos en pacientes con COVID activo-19 frente al 64,5 % en los donantes de CP dos meses después de la infección frente al 64,5 % en los donantes de CP). 46,1 por ciento en donantes sanos), lo que proporciona evidencia adicional de una respuesta inmune en curso.

Ocho meses después de la infección, la prevalencia del subconjunto CD11b plus ha disminuido significativamente, lo que da como resultado una proporción de granulocitos CD11b plus/CD11b- similar a la de los donantes sanos normales. CD11b, una subunidad proteica del heterodimérico amb2, es una integrina de superficie presente en varios leucocitos que intervienen, entre otros, en la migración celular, la fagocitosis, la quimiotaxis y la citotoxicidad mediada por células. La inmunofenotipificación de CD11b se ha utilizado para discriminar distintos perfiles inmunitarios en procesos inflamatorios pulmonares [24], mientras que, en COVID-19, nosotros y otros hemos destacado la correlación directa entre el aumento de la proporción de CD11b plus/CD11b- con síntomas más adversos [ 13,25].

Además, mostramos anteriormente que estos donantes de CP que no desarrollaron anticuerpos contra el SARS-CoV-2 a pesar de sus pruebas de PCR positivas tenían niveles intermedios de CD11b más granulocitos, más bajos en comparación con los donantes de CP con anticuerpos detectables y comparables a los controles no afectados. una observación que asocia aún más la gravedad de la enfermedad con hiperinflamación y respuestas inmunitarias más fuertes [26].

Como nuestro panel de anticuerpos no incluía marcadores específicos que distinguieran los neutrófilos de otros granulocitos (eosinófilos, basófilos, mastocitos), la reducción en su porcentaje total a los ocho meses en comparación con los dos meses podría deberse a porcentajes más bajos de estos subconjuntos en PB. En apoyo, se demostró que la cantidad de eosinófilos se reduce durante la fase de CP [12], mientras que se espera que los mastocitos activados que están implicados en el desarrollo de condiciones fibróticas durante el COVID activo-19 disminuyan después de la resolución. de la infección [27].

Los porcentajes de células NK a los ocho meses también fueron similares a los niveles de los controles sanos. Esto es importante ya que las células NK son cruciales para la inmunidad antiviral y sus funciones efectoras son prácticamente la primera línea de defensa que limita la replicación viral. Por lo tanto, la restauración de sus niveles a la normalidad sugiere una resolución completa de la infección a los ocho meses. La disminución marginal en el subconjunto de células CD56-CD16 más NK, un fenotipo que caracteriza a las células similares a la memoria, también se ajusta a la resolución de la infección viral [28].

La recuperación antes mencionada de monocitos, granulocitos y células NK en el PB de donantes de CP recuperados de COVID-19-ocho meses después de la infección probablemente podría predecirse. La eliminación viral es en gran medida una función del sistema inmunitario innato, que se enfrenta a la rápida cinética de eliminación del virus.

Sin embargo, el perfilado de las células inmunitarias adaptativas no pareció seguir el mismo patrón. Anteriormente informamos alteraciones significativas en subconjuntos de células adaptativas durante la fase activa de COVID-19, que afectaron cuantitativamente los porcentajes de células B, células T y células NKT debido a la aparente linfopenia que caracteriza a COVID-19, y, en consecuencia, afectó a los componentes relevantes de sus diversos subconjuntos inmunes.

En primer lugar, se encontró que el número total de células B se redujo durante todo el período de estudio y se detectó incluso ocho meses después de la infección. Aunque nuestro panel no incluyó marcadores de células B específicos para un análisis de subconjunto de células B en profundidad, el aumento significativo desde el punto de vista estadístico de las células de tipo Th2-durante el COVID activo-19 combinado con el número total reducido de células B puede implican una relación sesgada hacia las células B efectoras secretoras de anticuerpos y quizás células plasmáticas altamente secretoras y diferenciadas terminalmente [10].

La deficiencia persistente de células B desreguladas ocho meses después de la infección por COVID-19 puede indicar un agotamiento de las células B en la periferia que necesita más tiempo para restaurarse por completo; también podría ser el resultado del entorno hiperinflamatorio (IFN-alto) durante la fase activa de COVID-19 que se ha informado que tiene un impacto negativo en el desarrollo de las células B [29]. Sin embargo, dado que los donantes de CP incluidos en el estudio desarrollaron niveles detectables de anticuerpos anti-SARS-CoV-2, se necesita un panel de células B más detallado para aclarar las razones del deterioro de las células B.

Los individuos convalecientes muestran una respuesta inmune de memoria fuerte y probablemente duradera mediada por células T CD4+ y CD8+ [10,30,31]. En nuestro estudio, la gran mayoría de los donantes de CP mostraron mayores porcentajes de células T CD8 más tanto a los dos como a los ocho meses posteriores a la infección, lo que, combinado con los niveles persistentemente bajos de Tregs CD8 más, probablemente indica una reacción inmunitaria citotóxica duradera contra posibles Residuos de SARS-CoV2.

El apoyo adicional de esta noción se deriva del hecho de que las células NKT y especialmente el compartimento CD56 más CD16- se encontraron sustancialmente aumentados tanto a los dos meses [13] como a los ocho meses después de la infección. Las células CD3 más CD56 más NKT comparten características de células NK y T y, según se informa, se han considerado mediadores intermedios de la inmunidad innata y adaptativa con un papel importante en las respuestas antivirales [32,33]. Las células NKT, aunque se encuentran en cantidades muy bajas en PB, producen altos niveles de IFN-, regulan el equilibrio de las células Th1/Th2 y mejoran las funciones de las células T CD4 plus y CD8 plus, mientras que cuando se agotan in vivo, la replicación viral aumenta considerablemente. .

En COVID-19, los niveles elevados de células NKT se observaron principalmente en casos leves y se propusieron promover el control rápido de la infección, ya sea directamente citotóxicos o mediando efectos citotóxicos mediados por células dependientes de anticuerpos [34]. Por lo tanto, la presencia de porcentajes notables de células NKT hasta ocho meses después de la infección puede, por un lado, respaldar la evidencia de que el desencadenante inflamatorio (es decir, probablemente algunos restos virales inactivos) no se elimine por completo, pero por otro lado , también puede indicar una activación citotóxica mediada por células NKT que todavía está alerta y probablemente compensa el papel de los niveles casi normales restaurados de NK y CD8 más células T.
En cuanto a las limitaciones de nuestro estudio, debemos señalar que la evaluación de los componentes de la respuesta inmune contra el SARS-CoV-2 estuvo entre los objetivos secundarios del estudio en el contexto del ensayo clínico de fase 2 de PC. Por lo tanto, puede tener poco poder en términos de resaltar asociaciones significativas en los análisis de subgrupos. Además, todos los análisis se realizaron en muestras de PB de los participantes. Dado que COVID-19 es principalmente una enfermedad pulmonar, las muestras alveolares podrían proporcionar una descripción más precisa de las respuestas inmunitarias generadas.

5. Conclusiones

En conclusión, los donantes de CP presentan un panorama inmunitario único ocho meses después de la infección por COVID-19, que se caracteriza por la restauración de los componentes de la inmunidad innata junto con una huella persistente de SARS-CoV-2 sobre la inmunidad adaptativa. Esclarecer las alteraciones de las células inmunitarias a corto y largo plazo del SARS-CoV-2 es esencial en términos de terapia, prevención y para formular estrategias de vacunación efectivas.

Aunque queda por determinar la respuesta inmunitaria a largo plazo tras la vacunación, las alteraciones sostenidas de la inmunidad adaptativa tras la COVID-19 parecen reforzar el valor de la vacunación. El objetivo de las vacunas es preparar el sistema inmunitario contra el SARS-CoV-2 más rápidamente que la infección natural. Los anticuerpos neutralizantes y las respuestas de células T y B de memoria específicas del SARS-CoV-2-prevendrán posteriormente la infección o al menos controlarán la infección rápidamente para prevenir una enfermedad grave.

Contribuciones de autor:

Conceptualización, OET y ET; metodología, NO-S., PR, IVK, IPT, OET; software, relaciones públicas, IVK; validación, IN-S., ​​EK, MG, IC, IPT, ET; análisis formal, IVK, NO-S.; investigación, NO-S., EK, OET, CP, IN-S., ​​IC, EK, MG, ET; recursos, M.-AD, OET, ET; curación de datos, PR, EK, ET; redacción—preparación del borrador original, IVK, NO-S.; redacción—revisión y edición, IN-S., ​​ET, IC, OET, EK, EK, MG, IPT, M.-AD; visualización, NO-S., IVK; supervisión, M.-AD, OET, ET; administración de proyectos, PR, CP, EK, OET, ET; adquisición de fondos, ET, M.-AD Todos los autores han leído y están de acuerdo con la versión publicada del manuscrito.

Fondos:

Esta investigación fue parcialmente financiada por SYN-ENOSIS (17315/SARG-NKUA).

Declaración de la Junta de Revisión Institucional:

El estudio se realizó de acuerdo con las directrices de la Declaración de Helsinki y fue aprobado por el Comité de Ética) del Hospital General "Alexandra", Atenas, Grecia (código de protocolo 245, 16 de abril de 2020).

Declaración de consentimiento informado:

Se obtuvo el consentimiento informado de todos los sujetos involucrados en el estudio.

Declaración de disponibilidad de datos:

Los datos están disponibles previa solicitud a los autores.

Conflictos de interés:

Los autores declaran no tener conflicto de intereses.

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