Atrofia regional relacionada con la edad después de la detección de la enfermedad de Alzheimer preclínica

Contacto: emily.li@wecistanche.com

Lauren N. Koenig y otros

Resumen:

La atrofia cerebral se produce con el envejecimiento, incluso en ausencia de demencia, pero no está claro en qué medida se debe a alteraciones preclínicas no detectadas.alzheimerenfermedad. Aquí examinamos una cohorte transversal (edades 18-88) libre de la influencia de confusión de la preclínicaalzheimerenfermedad, según lo determinado por exploraciones PET de amiloide y tres años de evaluación clínica posterior a la imagen. Determinamos la fuerza regional de la atrofia relacionada con la edad utilizando modelos lineales de volúmenes cerebrales y espesores corticales con la edad. Se observó atrofia relacionada con la edad en casi todas las regiones, con los mayores efectos en el lóbulo temporal y las regiones subcorticales. Al modelar la edad con la derivada estimada de las curvas de envejecimiento suavizadas, encontramos que el lóbulo temporal disminuyó linealmente con la edad, las regiones subcorticales disminuyeron más rápido en edades posteriores y las regiones frontales disminuyeron más lentamente en edades posteriores que durante la mediana edad. Este patrón derivado de la edad fue distinto de la medida lineal de la atrofia relacionada con la edad y se asoció significativamente con una medida de mielina. La atrofia no difirió de manera detectable de una cohorte de enfermedad de Alzheimer preclínica cuando se compararon los rangos de edad.

Palabras clave: Envejecimiento Normal, Volumetría, Preclínicaalzheimerenfermedad, Imágenes por resonancia magnética (IRM)

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1. Introducción

Los adultos mayores constituyen una fracción cada vez mayor de nuestra sociedad, lo que hace que la investigación sobre el envejecimiento cerebral sea importante para la salud pública. La atrofia cerebral asociada con el envejecimiento es, en particular, una preocupación debido a su asociación con el deterioro cognitivo, independientemente de las enfermedades neurodegenerativas conocidas (Armstrong et al., 2020; Fletcher, Gavett, et al., 2018). Estudios previos han mostrado variabilidad regional y cambios no lineales en esta atrofia que ocurren con la edad. En general, estos estudios muestran la atrofia más fuerte en las regiones frontal y temporal, y un patrón de atrofia acelerada en las regiones temporales (Irwin et al., 2018; Lockhart & De Carli, 2014). Se ha planteado la hipótesis de que estos patrones regionales no lineales pueden deberse en parte a los aumentos en la mielinización cerebral en la mediana edad que provocan la aparición de una densidad de materia gris reducida (Irwin et al., 2018). Sin embargo, la mielina también puede actuar como representante de otras propiedades regionales del cerebro, como la complejidad del circuito intracortical y los niveles de glucólisis aeróbica (Glasser et al., 2014).

Las medidas de atrofia relacionada con la edad se complican por los abundantes factores de confusión inherentes a los estudios del envejecimiento. Un factor importante es la enfermedad cardiovascular, con atrofia correlacionada con hiperintensidades de la sustancia blanca (Coutu et al., 2017; Habes et al., 2021), presión arterial alta (Armstrong, An, et al., 2019; Lockhart & DeCarli, 2014) y diabetes (Hamed, 2017; Suzuki et al., 2019). Algunos estudios indican diferencias de sexo o género en la atrofia relacionada con la edad, con mayor atrofia en hombres para regiones seleccionadas (Armstrong, Huang, et al., 2019; Chételat et al., 2010; Jack et al., 2015; Lockhart & DeCarli, 2014; Wang et al., 2019). Además, la apolipoproteína E ε4 (APOE4), el mayor factor de riesgo genético para la enfermedad de Alzheimer (EA) esporádica, también se ha asociado con mayores tasas de atrofia incluso en personas sanas (Armstrong, An, et al., 2019; Erten-Lyons et al. al., 2013; Irwin et al., 2018; Kelly et al., 2018; Mishra et al., 2018; Raz et al., 2010; Smith et al., 2012). Un estudio anterior ha demostrado que este efecto de APOE4 está relacionado con el aumento de los niveles de amiloide, indicativo de la etapa preclínica dealzheimerenfermedad(Mishra et al., 2018).

La EA preclínica se caracteriza por la ausencia de síntomas cognitivos y la presencia de depósitos parenquimatosos de péptido amiloide, una de las características de la EA. A pesar de su asociación con la atrofia (Becker et al., 2011; Chételat et al., 2012; Dickerson et al., 2009; Fagan et al., 2009; Fjell et al., 2010; Fletcher et al., 2016; Fletcher, Filshtein, et al., 2018; Oh et al., 2014; Pettigrew et al., 2017; Schott et al., 2010; Storandt et al., 2009; Xie et al., 2020), solo se puede detectar la EA preclínica de forma individual utilizando medidas de amiloide. Como tal, a menudo pasa desapercibido en los estudios de poblaciones envejecidas y puede contaminar los resultados. Por ejemplo, se ha demostrado que la detección de participantes con EA preclínica reduce la variabilidad y el deterioro relacionado con la edad en las pruebas neuropsicológicas (Hassenstab et al., 2016) y las medidas de conectividad funcional en estado de reposo (Brier et al., 2014). Sin embargo, no está claro si esta confusión se extiende a las medidas de atrofia.

Estudios anteriores han evaluado el impacto de losalzheimerpatología (Armstrong, Huang, et al., 2019; Fjell, McEvoy, et al., 2013; Fjell, Westlye, et al., 2014; Fjell, McEvoy, et al., 2014; Knopman et al., 2013), utilizando la medida de la patología amiloide o el seguimiento longitudinal para asegurarse de que no se desarrolle ningún deterioro cognitivo. Sin embargo, los tamaños de muestra fueron pequeños en estos estudios y la detección utilizó el seguimiento longitudinal o las medidas de amiloide por separado. En este estudio utilizamos participantes cognitivamente normales de longitudinalalzheimerenfermedadestudios, lo que nos permite examinar una gran cohorte de preclínicaalzheimerenfermedadutilizando PET amiloide y seguimiento longitudinal de la cognición en los mismos individuos. Usando esta cohorte examinada, medimos los cambios volumétricos relacionados con la edad en todo el cerebro que ocurren independientemente de los cambios preclínicos.alzheimerenfermedad.

2. Métodos

2.1. Participantes

Los n=383 participantes en la cohorte de envejecimiento normal procedían de 2 bases de datos de código abierto: Open Access Series of Imaging Studies (OASIS) (LaMontagne et al., 2019) y Dominantly Inherited Alzheimer Network (DIAN). Los n=115 participantes en la cohorte preclínica de AD eran todos de OASIS. Todos los procedimientos en este estudio retrospectivo cumplieron con HIPAA y fueron aprobados por la Junta de Revisión Institucional de la Universidad de Washington; se obtuvo el consentimiento informado de todos los participantes.

Tanto el Envejecimiento Normal como el PreclínicoalzheimerenfermedadLas cohortes solo incluyeron participantes que fueron evaluados como "cognitivamente normales" o "sin demencia" en su evaluación clínica y que tenían una clasificación clínica global de demencia (CDROM) (Morris, 1993) de 0 dentro de 1 año de la resonancia magnética. (IRM). La cohorte de envejecimiento normal, que se describió anteriormente (Koenig et al., 2020), solo incluyó participantes que permanecieron en CDR 0 durante un mínimo de 3 años después de la resonancia magnética. Los participantes mayores de 45 años solo se incluyeron si además tenían una exploración PET amiloide negativa (definida en la sección 2.4) dentro de 1 año de su resonancia magnética. La CDR longitudinal y la PET amiloide negativa limitaron la posibilidad de que los participantes de la cohorte de envejecimiento normal estuvieran en la etapa preclínica de la enfermedad de Alzheimer. La Cohorte Preclínica de EA se diferenciaba de la Cohorte de Envejecimiento Normal en que requería una exploración PET de amiloide positiva y no requería una evaluación de CDR longitudinal.

Si bien la cohorte de envejecimiento normal incluyó participantes de DIAN, un estudio sobre la enfermedad de Alzheimer autosómica dominante causada por mutaciones raras, solo se incluyeron portadores sin mutaciones (grupo de control). Se utilizó DIAN debido a su similitud con los estudios en la base de datos OASIS y porque DIAN tiene datos de PET de amiloide disponibles en el rango de edad 45-60. Cuando se comparó con los participantes de OASIS en el rango de edad superpuesto (edad 42-59), no hubo diferencias en los datos volumétricos después de múltiples comparaciones (sección 2.6 y Tabla complementaria S1). Tanto OASIS como DIAN incluyen raza y género autoinformados. Usamos el término género y no sexo para que coincida con la terminología del cuestionario utilizado, pero a los participantes se les ofrecieron solo "Hombre" y "Mujer" como opciones, y el sexo no se evaluó por separado.

2.2. Evaluación clínica

Médicos experimentados, cegados al estado de amiloide, evaluaron a cada participante en busca de la posibilidad de un diagnóstico clínico de demencia, y solo se incluyeron en este estudio aquellos considerados cognitivamente normales. Su evaluación, descrita anteriormente (Morris et al., 2006), integró los resultados de una entrevista semiestructurada realizada con el participante y una fuente colateral informada, un examen neurológico completo y medidas de la función cognitiva al lado de la cama (incluido el Mini-Examen del Estado Mental). (MMSE) (Folstein et al., 1975) entre otros).

2.3. resonancia magnética

Los parámetros de imagen por RM para OASIS son aproximados debido a la variedad de estudios incluidos. La potencia del escáner era principalmente de 3T (n=19 eran 1,5T) dentro de OASIS, mientras que DIAN era de 3T. Las imágenes ponderadas OASIS T1- (MPRAGE) tenían principalmente 2 conjuntos de parámetros. El primero usó TR=2.3 s, TE=3.16 ms, TI=1 s, un ángulo de giro de 8 grados y una resolución espacial de 1 × 1 × 1. El segundo usó TR=2.3 s, TE=2.95 ms, TI=0.9 s, un ángulo de giro de 9 grados y una resolución espacial de 1 × 1 × 1 o 1 × 1 × 1,2 mm3. Los escaneos DIAN T1 tenían TR=2.3 s, TE=2.95 ms, TI=0.9 s, un ángulo de giro de 9 grados y una resolución espacial de 1 × 1 × 1,2 mm3.

Las imágenes ponderadas T{{0}} volumétricas se sometieron a segmentación de tejido regional con FreeSurfer (versión 5.0 o 5.1 para escaneos de 1.5T y versión 5.3 para escaneos de 3T) (Fischl, 2012). Los volúmenes regionales (corticales y subcorticales) se ajustaron al tamaño de la cabeza con un enfoque de regresión utilizando el volumen intracraneal (Buckner et al., 2004). Los datos hemisféricos izquierdo y derecho se combinaron sumando volúmenes y promediando los espesores corticales.

2.4. imágenes de TEP

El compuesto B de [11C]-Pittsburgh se usó como marcador de amiloide para los participantes indios, con una dosis de ~15 mCi, y los datos se recopilaron 40-70minutos después de la inyección. Dentro de OASIS, se tomaron imágenes de 287 participantes utilizando el compuesto B de [11C]-Pittsburgh, con una dosis de ~13 mCi y datos recopilados 30-60 minutos después de la inyección. Se tomaron imágenes de los 75 participantes restantes usando Florbetapir ([18F]-AV45), con una dosis de ~10 mCi, y los datos se recopilaron 50-70 minutos después de la inyección.

Las imágenes PET se procesaron con una canalización interna utilizando regiones derivadas de FreeSurfer (Su, 2014/2021) y una región de referencia de la corteza cerebelosa. El desbordamiento de la señal se abordó con corrección de volumen parcial, específicamente con una técnica de función de dispersión regional (matriz de transferencia geométrica) basada en la función de dispersión del punto del escáner y la distancia relativa entre regiones (Su et al., 2013, 2015). El cociente del valor de captación estándar cortical medio con la función de dispersión regional aplicada (SUVR rsf) se definió como el promedio de SUVR rsf de las regiones precúnea, corteza prefrontal, giro recto y temporal lateral (Su et al., 2019).

Una PET amiloide negativa se definió como tener un SUVR cortical medio rsf<1.42><16.4) for="" [11c]-pittsburgh="" compound="" b="" pet="" or="" suvr=""><1.19><20.6) for="" florbetapir="" pet.="" the="" centiloid="" conversion="" process,="" used="" to="" more="" easily="" compare="" the="" two="" amyloid="" tracers,="" is="" documented="" in="" detail="" in="" the="" initial="" centiloid="" paper="" (klunk="" et="" al.,="" 2015),="" with="" specifific="" equations="" in="" follow-up="" papers="" (su="" et="" al.,="" 2018,="" 2019).="" harmonization="" procedures="" such="" as="" this="" are="" imperfect,="" and="" so="" to="" remain="" as="" accurate="" as="" possible="" we="" used="" cutoffs="" determined="" individually="" for="" each="" tracer="" and="" then="" converted="" into="" centiloid,="" as="" opposed="" to="" a="" unified="" centiloid="">

2.5. Mapas de mielina T1w/T2w

Este estudio utiliza un mapa espacial de la proporción de intensidades de imagen T1w/T2w en una cohorte de 1071 adultos jóvenes sanos (edades 22- 37, media 29) del Proyecto Human Connectome (Glasser et al., 2014, 2016a,b ; Glasser y Van Essen, 2011). El mapa original se promedió dentro de cada región del atlas Desikan-Killiany utilizado por FreeSurfer para permitir la comparación. Trabajos previos han demostrado que esta relación se correlaciona con el contenido de mielina cortical cerebral debido a diferencias en lípidos, agua libre y unida a mielina y contenido de hierro (Glasser & Van Essen, 2011).

2.6. Estadísticas

Primero examinamos si el género, el MMSE, el APOE4, la raza y la educación influyeron en los modelos lineales de cada volumen regional (después de la normalización del volumen intracraneal) y cada grosor cortical en la cohorte de envejecimiento normal. Se corrió un modelo lineal separado para cada factor y emparejamiento regional de volumen o espesor, con un BonferroniHolm, corregido p < 0.05="" considerado="" significativo.="" bonferroni-holm,="" que="" adapta="" progresivamente="" el="" umbral="" de="" significación,="" se="" realizó="" por="" separado="" para="" cada="" uno="" de="" los="" cinco="" factores="" y="" en="" las="" 101="" regiones="" cerebrales="" examinadas.="" la="" raza="" en="" este="" estudio="" fue="" autoinformada="" y="" binarizada="" en="" caucásicos="" y="" no="" caucásicos="" debido="" al="" porcentaje="" relativamente="" pequeño="" de="" participantes="" no="" caucásicos.="" como="" se="" observaron="" pocas="" correlaciones="" significativas="" para="" cualquiera="" de="" estos="" factores,="" no="" incluimos="" estas="" covariables="" en="" los="" análisis="">

Luego modelamos cada volumen regional y espesor por edad. Usamos los coeficientes estandarizados resultantes (pesos) para comparar la fuerza y ​​la direccionalidad de la atrofia relacionada con la edad en todas las regiones. Luego abordamos los cambios no lineales que ocurren con la edad utilizando la derivada estimada de las curvas de envejecimiento normales. Las curvas de envejecimiento normal se determinaron suavizando los datos de la Cohorte de envejecimiento normal para cada región de FreeSurfer con una regresión más suave de diagrama de dispersión ponderada localmente, lo que resultó en una estimación no lineal de la atrofia relacionada con la edad. Al correlacionar la edad con la derivada estimada en cada edad, estimamos el patrón de atrofia relacionada con la edad a lo largo de la vida. Mostramos ejemplos de estas curvas de envejecimiento normal y sus derivados estimados en la Fig. 1. Como estos son datos transversales, el derivado estimado es el cambio en el promedio suavizado de la región por edad, no la trayectoria de un participante individual a lo largo del tiempo. Al igual que con el análisis anterior, nuevamente corregimos cada conjunto de valores p para comparaciones múltiples en las 101 regiones utilizando Bonferroni-Holm.

Fig. 1. Regiones de ejemplo en la cohorte de envejecimiento normal. La figura 2 muestra mapas regionales de los pesos estandarizados de los modelos lineales utilizados para evaluar la atrofia relacionada con la edad. La Fig. 2A muestra el efecto general de la edad, tomado de una comparación directa de las edades de los participantes y el volumen/grosor regional (línea azul en la Fig. 1A-D). Un púrpura más oscuro indica más atrofia con la edad, mientras que el amarillo indica falta de atrofia. La figura 2B muestra el patrón de atrofia con la edad, tomado de la asociación del derivado de la edad con la edad (línea azul en la figura 1E-F). El azul en la Fig. 2B indica regiones cuya tasa de atrofia se vuelve menos severa a medida que aumenta la edad, mientras que el rojo indica regiones cuya atrofia se acelera a edades posteriores. Para mantener los esquemas de color, los ventrículos laterales se muestran con un signo invertido.

Los 34 valores beta para cada uno de los cuatro mapas corticales resultantes (a partir de modelos lineales de volúmenes o grosores corticales; según lo predicho por la edad o la derivada de la edad) se correlacionaron con el mapa de mielina descrito anteriormente. Como se trata de una correlación espacial, se utilizó la correlación de rangos de Spearman. Para mantener la consistencia, estos valores de p también se corrigieron para comparaciones múltiples entre los 4 emparejamientos utilizando Bonferroni-Holm.

Finalmente, usamos modelos lineales para evaluar el impacto del amiloide en los volúmenes y espesores regionales. Se combinaron la cohorte preclínica de AD (amiloide positivo) y los participantes mayores de 60 años en la cohorte de envejecimiento normal, y se ejecutó un modelo lineal para cada región utilizando la edad, la positividad de amiloide y su interacción. Este proceso también se repitió reemplazando la positividad de amiloide con una medida continua de amiloide (centiloide). Cada conjunto de valores p se corrigió para comparaciones múltiples en las 101 regiones utilizando Bonferroni-Holm.

3. Resultados

3.1. Demografía

Los datos demográficos de ambas cohortes y el subconjunto de la Cohorte de envejecimiento normal por encima de los 60 años se enumeran en la Tabla 1. Como era de esperar, la Cohorte de envejecimiento normal tenía una frecuencia más baja de alelos APOE4 y niveles de amiloide más bajos que la Cohorte de EA preclínica. Ninguna región en la cohorte de envejecimiento normal mostró asociaciones significativas con el estado APOE4, MMSE o años de educación, y pocas regiones mostraron asociaciones significativas con el género o la raza después de la corrección para comparaciones múltiples (Tabla complementaria S1). Como tal, los análisis posteriores no se ajustaron a estos factores.

Se observaron diferencias significativas por género en volumen intracraneal ( {{0}}.601, corregido p < 0.001),="" volumen="" fusiforme="" (="0.200," corregido="" corregido="" p="" {="" {6}}.008),="" volumen="" del="" polo="" frontal="" (="0.182,p=0.03)," volumen="" occipital="" lateral="" (="0.178," p="0.04" ),="" volumen="" de="" la="" amígdala="" (="0.230," p="" corregido="">< 0.001)="" y="" volumen="" del="" ventrículo="" lateral="" (="-0.197," p="0.01)." las="" diferencias="" significativas="" por="" raza="" fueron="" en="" el="" volumen="" del="" cuneus="" (="0.186," p="0.03)," volumen="" temporal="" inferior="" (="0.182," p="0.04)," volumen="" occipital="" lateral="" (="0.198," p="0.01)," volumen="" temporal="" medio="" (="0.220," p="0.001)" y="" volumen="" del="" quiasma="" óptico="" (="" {{40}="" }.195,="" pág="0.01)." en="" estos="" modelos,="" un="" peso="" positivo="" indica="" mayores="" volúmenes="" o="" espesores="" en="" hombres="" o="" caucásicos,="">

3.2. Variación regional en la fuerza de la atrofia relacionada con la edad

Casi todas las regiones mostraron una asociación significativa entre la atrofia y la edad en la Cohorte de Envejecimiento Normal (Tabla Suplementaria S2). Las únicas medidas regionales no significativas fueron el grosor del cíngulo anterior caudal, el volumen entorrinal, el volumen del polo temporal, el volumen posterior del cuerpo calloso, el volumen intracraneal, el volumen total de materia gris subcortical y el volumen del quinto ventrículo (cavum septum pallidum). Si bien las medidas volumétricas de las regiones restantes se asociaron significativamente con la edad, la fuerza de esa relación varió. Los efectos más fuertes de la edad se observaron en el lóbulo temporal y las regiones subcorticales (Fig. 2A). De las regiones y compuestos que no se muestran en la Fig. 2A, las medidas de resumen, como el volumen total de la corteza y el volumen total de materia gris, también mostraron algunos de los efectos más fuertes de la edad (Tabla complementaria S2).

Figura 2. Mapas regionales de atrofia relacionada con la edad. La figura 2 muestra mapas regionales de los pesos estandarizados de los modelos lineales utilizados para evaluar la atrofia relacionada con la edad. La Fig. 2A muestra el efecto general de la edad, tomado de una comparación directa de las edades de los participantes y el volumen y/o grosor regional (línea azul en la Fig. 1A-D). Un púrpura más oscuro indica más atrofia con la edad, mientras que el amarillo indica falta de atrofia. La figura 2B muestra el patrón de atrofia con la edad, tomado de la asociación del derivado de la edad con la edad (línea azul en la figura 1E-F). El azul en la Fig. 2B indica regiones cuya tasa de atrofia se vuelve menos severa a medida que aumenta la edad, mientras que el rojo indica regiones cuya atrofia se acelera a edades posteriores. Para mantener los esquemas de color, los ventrículos laterales se muestran con un signo invertido. (Para la interpretación de las referencias al color en la leyenda de esta figura, se remite al lector a la versión web de este artículo).

3.3. Variación regional en patrones no lineales de atrofia relacionada con la edad

La sección anterior utilizó pesos estandarizados de modelos lineales para comparar la fuerza de la relación entre la edad y la volumetría regional. Las regiones seleccionadas disminuyeron de forma lineal. Muchas regiones mostraron patrones no lineales, y la atrofia parecía acelerarse o desacelerarse a edades más avanzadas. Evaluamos el patrón no lineal de cada región suavizando nuestros datos para crear curvas de envejecimiento normales y luego estimando la derivada de esa curva en cada edad. La Fig. 1 muestra ejemplos de estas curvas de envejecimiento normal y las correspondientes derivadas estimadas.

El derivado de la edad de casi todas las regiones mostró una asociación significativa con la edad (Tabla complementaria S2). Las regiones que mostraron correlaciones de edad no significativas fueron los bancos del espesor del surco temporal superior, el espesor fusiforme y el volumen de la pars opercularis. La falta de significación, en este caso, indica que no hay relación, es decir, la tasa de atrofia no cambió linealmente en el rango de edad, lo que sugiere una disminución lineal o ausencia de atrofia con la edad. La fuerza de la asociación entre la edad y la derivada de la edad nuevamente representada usando pesos, se muestra espacialmente en la Fig. 2B y parece distinta del patrón de asociación de edad en la Fig. 2A. De aquellas regiones que mostraron la mayor atrofia relacionada con la edad, la corteza temporal mostró una disminución lineal general con la edad, mientras que la atrofia en las regiones subcorticales parece acelerarse con la edad. Por el contrario, las regiones frontales parecen mostrar mayores tasas de atrofia en la mediana edad que en la vejez. De las regiones que no se muestran en la Fig. 2B, el cuerpo calloso se destacó como una región estable a edades más tempranas que se atrofia rápidamente en la vejez.

3.4. Relación del contenido de mielina T1w/T2w y la pendiente de la atrofia relacionada con la edad

Para cuantificar si los patrones espaciales que observamos en la Fig. 2 se relacionaban con los niveles de mielina, correlacionamos cada conjunto de 34 pesos beta corticales en la Fig. 2 con un mapa de mielina T1w/T2w promedio. Este mapa de mielina se generó en una cohorte separada de adultos jóvenes sanos (edades 22- 37, media 29) y se muestra en la Fig. 3. El patrón regional de la fuerza de la atrofia relacionada con la edad no se asoció significativamente con el mapa regional de mielina (rho=-0.060, corregido p=0.74 para volúmenes corticales; rho=-0.348, corregido p=0. 09 para espesores corticales). Sin embargo, el patrón regional de la derivada estimada s estuvo significativamente asociado con el mapa regional de mielina (rho=-0.640, corregido p < 0.001="" para="" volumen;="" rho="-0.546," corregido="" p="" {{23="" }}.003="" para="" grosor).="" la="" direccionalidad="" de="" la="" correlación="" es="" tal="" que="" es="" más="" probable="" que="" las="" regiones="" con="" mayor="" contenido="" de="" mielina="" sigan="" el="" patrón="" que="" se="" muestra="" en="" la="" figura="" 1c,="" con="" una="" atrofia="" que="" se="" acelera="" en="" la="" vejez.="" por="" el="" contrario,="" las="" regiones="" inferiores="" de="" mielina="" tenían="" más="" probabilidades="" de="" mostrar="" el="" patrón="" de="" la="" fig.="" 1d:="" la="" atrofia="" es="" mayor="" en="" la="" mediana="" edad="" y="" disminuye="" a="" edades="" más="" avanzadas.="" si="" bien="" este="" resultado="" enfatiza="" la="" distinción="" de="" los="" dos="" patrones,="" la="" correlación="" moderada="" sugiere="" que="" también="" están="" en="" juego="" otros="">

3.5. Atrofia en EA preclínica vs envejecimiento normal

El impacto del amiloide se evaluó utilizando personas mayores de 60 años en la Cohorte de Envejecimiento Normal (amiloide negativo) y la Cohorte Preclínica AD (amiloide positivo). Los modelos lineales utilizaron edad, amiloide y edad∗amiloide para predecir volúmenes o espesores regionales. No se encontraron efectos significativos de amiloide o amiloide∗edad después de tener en cuenta la edad y corregir las comparaciones múltiples (Tabla complementaria S3, con ejemplos en la Fig. 4).

Fig. 4. Regiones de ejemplo para una cohorte de envejecimiento normal frente a una cohorte preclínica con EA. La figura 4 muestra la superposición de la cohorte de envejecimiento normal (amiloide negativo, negro) y la cohorte preclínica (amiloide positivo, rojo), lo que indica nuestros hallazgos no significativos para amiloide y edad∗amiloide. (Para la interpretación de las referencias al color en la leyenda de esta figura, se remite al lector a la versión web de este artículo).

4. Discusión

En este documento, informamos la variación regional en la atrofia relacionada con la edad, con diferentes patrones espaciales para el tamaño del efecto de la atrofia relacionada con la edad y en el patrón no lineal observado a lo largo de la vida. Las regiones temporales mostraron la mayor asociación con la edad, mientras que las áreas frontal y cingulada mostraron una desaceleración de la atrofia con la edad (es decir, mayor atrofia en la mediana edad que en la vejez). Esta tasa reducida de atrofia en la vejez contrastaba con la mayoría de las regiones que mostraban una atrofia acelerada en la vejez. Este patrón de no linealidad se relacionó espacialmente con los niveles de mielina determinados por la relación de intensidad T1w/T2w. Dado que esta relación se determinó en una cohorte separada de adultos sanos, esto sugiere que el patrón observado es el resultado final de una propiedad organizativa fundamental del cerebro. La falta de correlación entre la mielina y la asociación directa con la edad respalda aún más que los dos patrones observados son únicos. La dirección de la mielina y la correlación derivada de la edad sugiere que las regiones que característicamente tienen un mayor contenido de mielina en la mediana edad son más vulnerables a la atrofia acelerada en la vejez. Si bien la causalidad no está clara, esto podría deberse en parte a la mayor vulnerabilidad de las células mielinizantes al estrés oxidativo (Nasrabady et al., 2018). No se detectaron diferencias entre nuestra cohorte de envejecimiento normal y nuestra cohorte preclínica de AD, aunque una muestra más grande puede revelar diferencias sutiles.

Las limitaciones de este estudio incluyen su diseño transversal, la falta de diversidad en nuestros participantes y nuestra incapacidad para controlar las influencias vasculares en las medidas cerebrales estructurales en estos análisis. Se ha demostrado que los promedios de grupo en volumetría de envejecimiento son proporcionales a través de diseños transversales y longitudinales (Fjell, Westlye, et al., 2013; Fotenos et al., 2005). Sin embargo, al observar solo un único punto de tiempo por participante, no pudimos evaluar los posibles subtipos de patrones de envejecimiento en los individuos. Nuestra Cohorte de Envejecimiento Normal, recopilada a partir de varios estudios sobre el envejecimiento y la enfermedad de Alzheimer, es predominantemente de raza caucásica y altamente educada. Una cohorte más representativa puede mostrar una mayor atrofia relacionada con la edad debido a la asociación de desigualdades sociales con condiciones de salud crónicas y otros determinantes sociales de la salud. Como tal, nuestro estudio puede estar más cerca de una medida de "envejecimiento saludable" que el "envejecimiento normal" de un individuo promedio en nuestras experiencias sociales.

Si bien nuestra cohorte puede no ser representativa de la población en general, reduce la probabilidad de que algunos factores no medidos confundan nuestras medidas de envejecimiento. La enfermedad vascular es uno de esos factores no medidos que es común dentro de la población representada en este estudio y probablemente afecta nuestros resultados. Las diferencias en la presión arterial, incluso en personas no hipertensas, se han correlacionado con diferencias volumétricas (Lockhart & De Carli, 2014). Además, la volumetría regional puede verse influida por otros procesos patológicos neurodegenerativos distintos de la EA que son menos comunes y más difíciles de detectar (p. ej., la enfermedad de los granos argirófila, la tauopatía primaria relacionada con el envejecimiento, la esclerosis del hipocampo del envejecimiento, la TDP relacionada con el envejecimiento con predominio límbico{{ 6}} cambio neuropatológico de encefalopatía, astrogliopatía tau relacionada con el envejecimiento, degeneración del lóbulo frontotemporal, enfermedad de cuerpos de Lewy). Para nuestra patología detectada, amiloide, estamos limitados porque no seguimos longitudinalmente a nuestros participantes con EA preclínica. Esperaríamos que algunos de estos participantes, pero no todos, desarrollaran AD en un futuro cercano, y estos dos subgrupos probablemente tendrían diferentes tasas y patrones de atrofia. Una última limitación es que las regiones de FreeSurfer utilizadas en este estudio eran regiones relativamente gruesas definidas en función de puntos de referencia de giros y surcos que contienen una heterogeneidad estructural y funcional significativa. Esto limita la interpretabilidad neurobiológica de los efectos regionales en comparación con las áreas corticales basadas en múltiples modalidades (Glasser, Coalson, et al., 2016) o regiones funcionales más homogéneas (Gordon et al., 2016).

A pesar de estas limitaciones, nuestros resultados indican que la atrofia relacionada con la edad es un proceso regionalmente heterogéneo, con la gravedad de la atrofia y el patrón de atrofia durante la vida que varían de forma independiente entre las regiones. También mostramos que la atrofia relacionada con la edad no se asocia significativamente con la positividad de amiloide en ausencia de síntomas cognitivos. Esto sugiere que los estudios volumétricos en adultos mayores no necesitan incluir tomografías por emisión de positrones (PET) de amiloide para detectar la EA preclínica o realizar un seguimiento longitudinal de la demencia en los participantes si, en cambio, usan la misma evaluación rigurosa de la demencia que usamos al inicio (integrando un historial completo con un diagnóstico confiable). fuente colateral y exploración neurológica). Estudios similares anteriores tenían tamaños de muestra más pequeños y no pudieron evaluar tanto la cognición longitudinal como los niveles de amiloide, lo que da un nuevo peso a nuestros hallazgos negativos. Los estudios futuros deberían investigar más a fondo la asociación que vimos entre los niveles de mielina y el patrón de atrofia durante toda la vida, así como la posible influencia de las patologías neurodegenerativas distintas de la EA.

5. Conclusiones

La cantidad de atrofia que ocurre con la edad y el patrón de declive a lo largo de la vida exhiben dos patrones espaciales únicos, con solo el segundo patrón asociado con la mielinización regional. En términos generales, estos patrones indicaron la mayor atrofia en el lóbulo temporal y las regiones subcorticales, con patrones lineales de disminución en las regiones del lóbulo temporal, aceleración de la disminución en las regiones subcorticales y disminución de la disminución en las regiones frontales. A pesar de las medidas de PET amiloide y CDR longitudinal, nuestra cohorte de envejecimiento y la cohorte de enfermedad de Alzheimer preclínica no mostraron diferencias medibles en la atrofia.

Declaración de divulgación

Los autores declaran que los datos contenidos en el manuscrito que se envía no se han publicado previamente, no se han enviado a ningún otro lugar y no se enviarán a ningún otro lugar mientras esté bajo consideración en Neurobiología del Envejecimiento.

De: 'Atrofia regional relacionada con la edad después de la detección de la enfermedad de Alzheimer preclínica' porLauren N. Koenig y otros

---LN Koenig, P. LaMontagne, MF Glasser et al. / Neurobiología del envejecimiento 109 (2022) 43–51