La regulación de la reprogramación metabólica de los pericitos inhibe la progresión de la LRA a la ERC

La lesión renal aguda (Acute Kidney Injury, AKI) suele ir acompañada de una alta morbilidad y mortalidad y es un factor de riesgo a largo plazo para el desarrollo de la Enfermedad Renal Crónica (ERC). La fibrosis intersticial y la proliferación de miofibroblastos son características patológicas típicas de AKI que progresa a CKD. Los pericitos son la principal fuente de miofibroblastos en la fibrosis renal. Sin embargo, los mecanismos subyacentes a la transición de pericito a miofibroblasto (PMT) siguen sin estar claros. El equipo del académico Chen Xiangmei del Hospital General PLA descubrió que la oxidación de ácidos grasos estaba regulada a la baja y la glucólisis aumentaba durante la PMT.

Haga clic para cistanche herba para la enfermedad renal

Además, el activador de PGCl ZLN-005 puede activar la FAO o el inhibidor de la hexoquinasa 2 (hexoquinasa 2, HK2) 2-DG para inhibir la glucólisis, los cuales pueden inhibir la PMT y retrasar la progresión de AKI a CKD. Mecánicamente, la AMPK es una molécula aguas arriba que regula la conversión de la glucólisis en el metabolismo de la FAO; específicamente, promueve la FAO al activar la expresión de PGCl -CPT1A e inhibe la glucólisis al inhibir la expresión de HIF1 -HK2, inhibiendo así la PMT.

1. En AKI-CKD, los pericitos se transdiferencian en pericitos de miofibroblastos, que son células derivadas del mesenquima que expresan principalmente factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR-), proteoglicano de sulfato de condroitina (NG2) y glicoproteína de superficie celular (CD146). Los resultados de la colocalización de inmunofluorescencia mostraron que en AKI-CKD, las células PDGFR-plus-SMA plus, CD146 plus -SMA plus y NG2 plus -SMA plus aumentaron significativamente y los pericitos se transdiferenciaron en miofibroblastos.

2. En AKI-CKD, la FAO de pericitos está alterada y el nivel de glucólisis está aumentado. A continuación, para aclarar el mecanismo de transdiferenciación de pericitos en AKI-CKD, el autor clasificó Sham, uIRI-2d, uIRI-7d y uIRI-14d PDGFR- más pericitos y se sometieron a a la secuenciación del transcriptoma. Los resultados del análisis GSEA mostraron que en AKI-CKD, las vías de señalización relacionadas con la oxidación de ácidos grasos de PDGFR-plus pericytes, la beta-oxidación de ácidos grasos mitocondriales y el metabolismo de ácidos grasos estaban significativamente reguladas a la baja. Los genes relacionados con la glucólisis estaban significativamente regulados.

Además, los autores confirmaron aún más los resultados de la secuenciación del transcriptoma mediante qPCR y tinción conjunta de inmunofluorescencia. Los autores encontraron que en AKI-CKD, la expresión del factor de transcripción de oxidación de ácidos grasos PGC1 en NG2 más pericitos disminuyó significativamente y la expresión de la enzima clave glucolítica HK2 aumentó significativamente.

3. El activador de PGC1 ZLN-00 aumenta la FAO e inhibe la transdiferenciación de pericitos Para aclarar aún más el papel de la oxidación de ácidos grasos en la transdiferenciación de pericitos, el autor proporcionó el activador de PGC1 ZLN-005 y luego clasificó ZLN-005 tratamiento Después de 7 días y 14 días, los pericitos PDGFR-plus se analizaron mediante secuenciación del transcriptoma. El autor descubrió que después de 7 días y 14 días del activador de PGC1 ZLN-005, las vías de señalización relacionadas con la oxidación de ácidos grasos en PDGFR- más pericitos, la beta-oxidación de ácidos grasos mitocondriales y el metabolismo de ácidos grasos aumentaron significativamente. Las vías reguladas y relacionadas con la fibrosis se regularon significativamente. abajo.

Además, los autores confirmaron aún más los resultados de la secuenciación del transcriptoma con qPCR y tinción conjunta de inmunofluorescencia. Los autores encontraron que ZLN-005 podría aumentar significativamente la expresión de PGC1 en NG2 más pericitos, aumentar el nivel de FAO en pericitos y reducir la deposición de lípidos renales.

4. El inhibidor de HK2 2-DG inhibe la glucólisis y la transdiferenciación de pericitos. pericitos administrados durante 7 y 14 días.

Los autores encontraron que los genes relacionados con la glucólisis y los genes relacionados con la fibrosis se redujeron significativamente después de 7 y 14 días de tratamiento con 2-DG. Además, los autores validaron aún más los resultados de la secuenciación del transcriptoma. Los autores encontraron que 2-DG podría inhibir significativamente la expresión de HK2 en NG2 más pericitos e inhibir el aumento inducido por uIRI en la glucólisis de pericito.

5. La AMPK es una molécula clave aguas arriba que regula la conversión de la glucólisis de los pericitos en FAO. AMPK juega un papel importante en la regulación de la homeostasis energética celular. Los estudios han demostrado que en AKI-CKD, AMPK regula la aparición de fibrosis renal. Los autores exploraron más a fondo si la AMPK está involucrada en la reprogramación metabólica de los pericitos. Se demostró que AMPK regula la expresión de PGC1/CPT1A en pericitos, aumenta la FAO, y al mismo tiempo inhibe la expresión de HIF1/HK2 en pericitos e inhibe la glucólisis.

El mecanismo del tratamiento de la enfermedad renal con Cistanche

Cistanche es una hierba tradicional comúnmente utilizada en China para el tratamiento de la enfermedad renal, especialmente el síndrome de deficiencia renal. Cistanche contiene varios compuestos bioactivos, incluidos glucósidos feniletanoides, iridoides, lignanos y polisacáridos, que ejercen múltiples actividades farmacológicas, como efectos antiinflamatorios, antioxidantes e inmunomoduladores.

El mecanismo de Cistanche en el tratamiento de la enfermedad renal involucra varios aspectos:

Mejora de la hemodinámica renal: Cistanche puede aumentar el flujo sanguíneo renal y mejorar la tasa de filtración glomerular (TFG), mejorando así la función renal.

Reducción del estrés oxidativo: Cistanche contiene potentes compuestos antioxidantes que pueden eliminar los radicales libres y reducir el estrés oxidativo, que es un factor crítico en el inicio y la progresión de la enfermedad renal.

Inhibir la inflamación: Cistanche puede suprimir la liberación de citocinas y quimiocinas inflamatorias, lo que puede reducir la inflamación en el riñón y prevenir daños mayores.

Protección de las células renales: Cistanche puede proteger las células renales del daño causado por diversos factores, como toxinas, daño por isquemia/reperfusión y envejecimiento.

Modulando el sistema inmunológico: Cistanche puede regular el sistema inmunológico y mejorar las defensas del cuerpo contra infecciones e inflamaciones.

En general, Cistanche puede mejorar la función renal y reducir la progresión de la enfermedad renal debido a sus efectos beneficiosos sobre la hemodinámica renal, el estrés oxidativo, la inflamación, la protección de las células renales y la modulación inmunitaria.

Referencia:

Xu, C., et al. La regulación de la reprogramación metabólica de los pericitos restringe la transición de LRA a ERC. Metabolismo 145, 155592 (2023).