Marcadores renales para el seguimiento de la transición de la lesión renal aguda a la enfermedad renal crónica después de la COVID-19

Faeq Husain-Syed1,2,3, Gianluca Villa3 , Jochen Wilhelm4,5, Sara Samoni 2 , Ulrich Matt1,5, Istva´n Vada´sz1,5, Khodr Tello1,5, Birgit Jennert1 , Hartmut Dietrich1 , Janina Trauth1 , Shadi Kassoumeh6, Borros Arneth7, Harald Renz7,8, Michael Sander9, Susanne Herold1,5, Werner Seeger1,4,5,10, Stefan J. Schunk11, Thimoteus Speer11,12, Horst-Walter Birk1,* y Claudio Ronco2,13,*

1 Departamento de Medicina Interna II, Justus-Liebig-University Giessen, University Hospital Giessen and Marburg, Giessen, Alemania,

2 Departamento de Nefrología, Diálisis y Trasplante, Instituto Internacional de Investigación Renal de Vicenza, Hospital San Bortolo, Vicenza, Italia, 3 Departamento de Ciencias de la Salud, Sección de Anestesiología y Cuidados Intensivos, Universidad de Florencia, Florencia, Italia, 4 Instituto de Salud Pulmonar , Justus-Liebig-University Giessen, Giessen, Alemania, 5 Miembro del Centro Alemán para la Investigación Pulmonar, Universidades de Giessen y Marburg Lung Center, Giessen, Alemania, 6 Facultad de Medicina de la Universidad Justus-Liebig, Giessen, Alemania, 7 Instituto de Medicina de laboratorio y patobioquímica, diagnóstico molecular, Justus-Liebig-University Giessen, Giessen, Alemania, 8 Sechenov First Moscow State Medical University, Moscú, Rusia, 9 Departamento de anestesiología, medicina de cuidados intensivos y terapia del dolor, University Hospital Giessen and Marburg, Justus -Liebig-University Giessen, Giessen, Alemania, 10Departamento de Desarrollo y Remodelación Pulmonar, Instituto Max Planck para la Investigación del Corazón y los Pulmones, Bad Nauheim, Alemania, 11División de Nefrología e Hipertensión, Departamento de Medicina Interna IV, Centro Médico de la Universidad de Saarland, Homburg/ Saar, Alemania, 12 Medicina Cardiorrenal Traslacional, Universidad de Saarland, Homburg/Saar, Alemania y 13 Departamento de Medicina, Universidad de Padua, Padua, Italia

*Estos autores son los últimos autores conjuntos.

INTRODUCCIÓN

La asociación de los marcadores renales con la recuperación renal después de una lesión renal aguda (IRA) y la progresión a enfermedad renal crónica (ERC) después de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) no está explorada. Las células epiteliales tubulares son las células más afectadas por la LRA asociada a COVID-19-, en línea con otras formas de LRA en enfermedades críticas [1, 2]. La reparación desadaptativa de los túbulos lesionados después de la LRA puede desencadenar una señalización profibrótica persistente y una resolución tardía de la inflamación a lo largo de múltiples vías que conducen a la fibrosis tubulointersticial renal y, por lo tanto, a la ERC progresiva [3].

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El dikkopf urinario-3 (uDKK3) es un nuevo marcador de progresión de la ERC recientemente descrito en varias causas de ERC [4, 5]. DKK3 es una glicoproteína secretada derivada del epitelio tubular renal inducida por estrés que induce fibrosis tubulointersticial a través de su acción sobre la vía de señalización canónica de Wnt-b-catenina [5]. La relación proteína:creatinina en la orina, la relación albúmina:creatinina (ACR) y una relación1-microglobulina:creatinina (a1MGCR) son marcadores de disfunción/daño glomerular y disfunción de las células tubulares evaluados comúnmente en la ERC [6]; los niveles más altos también se han asociado con resultados adversos en COVID-19 [2]. En consecuencia, evaluamos el papel de los marcadores renales para monitorear la disminución posterior de la tasa de filtración glomerular estimada (eGFR) en pacientes hospitalizados con COVID-19.

MÉTODOS BREVE

Este es el segundo informe de un estudio prospectivo, de observación, nacional y de un solo centro en curso que investiga la progresión temporal de los marcadores renales en pacientes hospitalizados con COVID-19. En el presente estudio, los pacientes fueron incluidos si dieron su consentimiento para la vinculación con datos administrativos para el seguimiento a largo plazo. El protocolo fue aprobado por el comité de ética local (AZ 58/20) y cumplió con la Declaración de Helsinki. Los participantes o sus representantes legalmente autorizados dieron su consentimiento informado por escrito. El estudio se registró en ClinicalTrials.gov (NCT04353583).

Una disminución en la TFGe (usando la ecuación de la Colaboración Epidemiológica de la Enfermedad Renal Crónica) 6 meses después de la admisión se definió como una disminución de la TFGe<5 and 5 mL/min/ 1.73 m2 from baseline based on theKidney Disease: Improving Global Outcomes CKD guidelines [6]. Baseline serum creatinine (SCr) was the most recent outpatient SCr taken 7–365 days pre-admission. Other baseline renal parameters beyond SCr were not available. 

Se recolectaron muestras de orina puntuales diariamente en el ingreso al hospital [uDKK3 e interleucina (IL) urinaria -6 se recolectaron tres veces por semana] hasta el día del alta y en el seguimiento ambulatorio 3 y 6 meses después del ingreso. Los métodos detallados (incluida la justificación de los valores de corte) se describen en los Datos complementarios.

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RESULTADOS CLAVE

De 66 pacientes hasta el 9 de noviembre de 2020, los parámetros renales hasta 6 meses después de la admisión (números de tamaño de muestra para puntos temporales clave proporcionados en Datos complementarios, Tabla S1) estaban disponibles para 55 pacientes (83,3 por ciento; los 11 pacientes restantes murieron en el hospital). Los pacientes con una disminución de la TFGe de 5 ml/min/1,73 m2 tenían más probabilidades de ser mayores y tener hipertensión, diabetes, ERC, arteriopatía coronaria y puntuaciones más altas de gravedad de la enfermedad en el momento del ingreso (datos complementarios, tabla S2). Los pacientes con una disminución de la TFGe de 5 ml/min/1,73 m2 tenían más probabilidades de ingresar en la unidad de cuidados intensivos, desarrollar LRA (63,2 % frente a 5,6 %), requerir ventilación mecánica invasiva durante la estancia hospitalaria, recibir piperacilina/tazobactam o vancomicina y tener una estadía hospitalaria más prolongada (Datos complementarios, Tabla S3).

El perfil temporal de los parámetros renales entre ambos grupos fue marcadamente diferente (tabla 1). Los pacientes con una disminución de la TFGe más alta versus más baja subsiguiente tenían valores de CrSr al ingreso más altos en comparación con el valor inicial, probablemente debido a una mayor proporción de pacientes que presentaban LRA al ingreso (36,8 % frente a 2,8 %). En el día 31 después de la admisión, ambos grupos exhibieron una SCr disminuida en comparación con el valor inicial, lo que probablemente refleja una masa muscular disminuida asociada con una enfermedad crítica, lo que causa una sobreestimación de la TFGe. La cistatina C se considera un marcador más preciso para estimar la TFG, pero los niveles relativamente altos observados en comparación con la CrS pueden haber sido influenciados, al menos parcialmente, por la medicación con corticosteroides en dosis altas en los días 7 y 31 posteriores al ingreso (Tabla 1 ). Cabe señalar que 40 pacientes (72,7 por ciento) fueron reclutados antes de que se publicara la guía de la Organización Mundial de la Salud sobre corticosteroides para COVID- 19, lo que se refleja en la prescripción general baja. En particular, mientras que los pacientes con mayor disminución de eGFR habían sufrido un mayor daño y niveles más altos de marcadores funcionales, los pacientes con menor disminución de eGFR mostraron una rápida normalización después del día 7 después de la admisión. Además, el primer grupo exhibió un patrón bifásico distinto de uDKK3 y niveles de IL-6 urinaria, con una mayor separación en el día 31 (Figura 1).

A los 6 meses posteriores al ingreso, solo la media de a1MGCR y uDKK3 permanecieron elevadas en el grupo con mayor disminución de eGFR. Además, mientras que la media de uDKK3 en el grupo de menor disminución de eGFR estuvo en el rango del límite de detección inferior, la del grupo de mayor disminución de eGFR permaneció elevada y fue comparable a la de otras poblaciones con ERC progresiva [4]. Los gráficos spline de los parámetros renales e inflamatorios durante el período de observación se muestran en Datos complementarios, Figura S1.

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DISCUSIÓN

Entre los sobrevivientes de COVID-19, la progresión a corto plazo de la función renal se asoció con un mayor daño sostenido y niveles más altos de marcadores funcionales con un patrón predominantemente tubular en la fase inicial (hasta 7 días después del ingreso). Sin embargo, los patrones bifásicos de uDKK3 e IL-6 urinaria en pacientes con una mayor disminución de la TFGe sugieren el desarrollo de una lesión de "segundo golpe" superpuesta en la LRA no resuelta, lo que podría contribuir al estrés tubular sostenido y/o progresivo y a la inflamación renal. lo que resulta en una reparación desadaptativa y una transición AKI-CKD. La elevación sostenida de uDKK3 a los 6 meses puede indicar la cronificación de la enfermedad de un daño tubular agudo; los marcadores urinarios de uso común (p. ej., a1MGCR, ACR) podrían ser menos adecuados para distinguir a los pacientes con ERC progresiva posterior a la COVID-19.

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Study strengths are the prospective design, including patients post-AKI were assessed for specific kidney damage, and evaluation of a biomarker panel to distinguish progression post-AKI. Study limitations are the single-center design, small sample size and the duration of follow-up. Therefore the results must be considered as hypothesis generating. Another study the limitation is that the number of samples obtained on Day 31 post-admission was significantly lower compared with the other key time points, since >El 50 por ciento de los pacientes fueron dados de alta antes y no estaban disponibles para visitas ambulatorias ese día (por ejemplo, debido a rehabilitación). Los patrones bifásicos observados de uDKK3 e IL-6 urinaria muestran, en línea con la literatura previa [3], que una segunda ola de lesión superpuesta a una LRA no resuelta puede representar un medio fisiopatológico de la transición LRA-ERC. Se desconoce la etiología del patrón bifásico, pero involucra factores más allá de la inflamación sistémica, ya que la proteína C reactiva de alta sensibilidad no mostró tal patrón. La activación de la señalización de Wnt-b-catenina promueve la progresión de la ERC después de una LRA experimental a través de la activación de renina-angiotensina-aldosterona, la expresión de citocinas inducidas por estrés (p. ej., IL-6 e IL-8) en células epiteliales tubulares, activación descontrolada de fibroblastos , y depósito de matriz extracelular [7, 8].

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Aunque la activación sostenida de la señalización de Wnt-b-catenina se considera perjudicial y promueve la fibrosis tubulointersticial, se cree que la activación transitoria es beneficiosa al mitigar la lesión inicial y acelerar la recuperación posterior después de la LRA [9, 10]. Por lo tanto, los niveles persistentemente elevados de uDKK3 pueden indicar un "estrés" tubular en curso que conduce a una fibrosis renal progresiva independientemente del tipo de ERC. En particular, se desconoce hasta qué punto el desequilibrio del sistema renina-angiotensina-aldosterona mediado por COVID-19-puede contribuir a su activación. Se necesitan estudios más amplios con períodos de seguimiento prolongados para aclarar el papel de uDKK3 para monitorear la transición AKI-CKD posterior a COVID-19.

REGISTRO DE PRUEBA

Información de registro de ensayos clínicos: http://www.clinicaltrials.gov (NCT04353583).

DATO SUPLEMENTARIO

Los datos complementarios están disponibles en ndt en línea.

AGRADECIMIENTOS

Los autores agradecen al personal de enfermería de las unidades de cuidados intensivos médicos y quirúrgicos y de los departamentos de consulta externa por su arduo trabajo y compromiso con el bienestar del paciente. Sin su apoyo, este trabajo no hubiera sido posible.

FIGURA 1:(A) Relación albúmina:creatinina, (B) a1MGCR, (C) cociente DKK3:creatinina y (D) Niveles de excreción de IL{{0}} en orina estratificados por disminución de eGFR 6 meses después del ingreso hospitalario. La figura ilustra los niveles de biomarcadores en pacientes con COVID-19 en los días 0 (día de ingreso al hospital), 7, 31 y 180 posteriores al ingreso estratificados por disminución de eGFR (línea azul<5 ml/min/1,73 m2 ; línea roja 5 ml/min/1,73 m2 ). La disminución de eGFR se definió como la diferencia en los valores de eGFR 6 meses después de COVID-19 y los valores "de referencia" premórbidos. Los puntos son medios geométricos; las barras de error muestran los intervalos de confianza del 95 por ciento. Los valores hasta el día 31 se obtuvieron del modelo de curso de tiempo y los valores para el día 180 son medias simples (sin considerar valores de mediciones anteriores o posteriores). Las líneas horizontales discontinuas indican los niveles de concentraciones no fisiológicas [4, 6]. Tenga en cuenta el uso de una escala logarítmica en ely-eje. Debido a la escala logarítmica, los valores cero de IL-6 no se muestran.

REFERENCIAS

1. Werion A, Belkhir L, Perrot M et al. El SARS-CoV-2 provoca una disfunción específica del túbulo proximal renal. Riñón Int 2020; 98: 1296–1307

2. Nadim MK, Forni LG, Mehta RL et al. Lesión renal aguda asociada a COVID-19-: informe de consenso del 25.º grupo de trabajo de la Iniciativa de calidad de enfermedades agudas (ADQI). Nat Rev Nephrol 2020; 16: 747–764

3. Basile DP, Bonventre JV, Mehta R et al. Progresión después de AKI: comprensión de los procesos de reparación desadaptativos para predecir e identificar tratamientos. J Am Soc Nephrol 2016; 27: 687–697

4. Zewinger S, Rauen T, Rudnicki M et al. Dickkopf-3 (DKK3) en la orina identifica a los pacientes con riesgo a corto plazo de pérdida de eGFR. J Am Soc Nephrol 2018; 29: 2722–2733

5. Roscigno G, Quintavalle C, Biondi-Zoccai G et al. Dickkopf urinario-3 y daño renal asociado al contraste. J Am Coll Cardiol 2021; 77: 2667–2676

6. Enfermedad renal: Grupo de trabajo de ERC para mejorar los resultados globales. Guía de práctica clínica KDIGO 2012 para la evaluación y manejo de la enfermedad renal crónica. Riñón Int Supl 2013; 3: 1–150

7. Federico G, Meister M, Mathow D, et al. Tubular Dickkopf-3 promueve el desarrollo de atrofia renal y fibrosis. Perspectiva de la JCI 2016; 1: e84916

8. Zhou D, Fu H, Xiao L et al. La señalización de beta-catenina específica de fibroblastos dicta el resultado de AKI. J Am Soc Nephrol 2018; 29: 1257–1271 9. Lin SL, Li B, Rao S, et al. El macrófago Wnt7b es fundamental para la reparación y regeneración de los riñones. Proc Natl Acad Sci USA 2010; 107: 4194–4199 10. Zhou D, Li Y, Lin L, et al. La ablación específica de túbulos de beta-catenina endógena agrava la lesión renal aguda en ratones. Riñón Int 2012; 82: 537–547