Tratamiento de presión negativa renal como terapia novedosa para la disfunción renal inducida por insuficiencia cardíaca

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RESUMEN

Congestiónes la lesión fisiopatológica primaria en la mayoríainsuficiencia cardiaca(IC) hospitalizaciones.Renal congestiónaumenta la presión tubular renal, reduciendo la tasa de filtración glomerular (TFG) y la diuresis. Debido a que cada nefrona es una columna llena de líquido, la terapia de presión negativa renal (rNPT) aplicada al sistema colector urinario debería reducir la presión tubular, mejorando potencialmenteriñónfunción. Evaluamos la respuesta renal a rNPT en IC congestiva. Diez cerdos anestesiados 80-kg se sometieron a instrumentación con catéteres JuxtaFlow pélvicos renales bilaterales. La TFG se determinó mediante el aclaramiento de iotalamato (mGFR) y el flujo plasmático renal (RPF) mediante el aclaramiento de para-aminohipurato. Cada animal sirvió como su propio control con aleatorización de izquierda versus derechariñóna 30 mmHg rNPT o sin rNPT. mGFR y RPF se midieron simultáneamente desde el riñón rNPT y sin rNPT. La IC congestiva se indujo mediante taponamiento cardíaco manteniendo la presión venosa central en 20-22,5 mmHg durante todo el experimento. Antes de la inducción de HF, la rNPT aumentó la natriuresis, la diuresis y la TFGm en comparación con el riñón de control.P < 0.001for="" all).="" natriuresis,="" diuresis,="" and="" mgfr="" decreased="" following="" hf="">P < 0.001="" for="" all)="" but="" were="" higher="" in="" rnpt="">riñónversus control (P < 0.001="" for="" all).="" rpf="" decreased="" during="" hf="">P < 0.001)="" without="" significant="" differences="" between="" rnpt="" treatments.="" during="" hf,="" the="" rnpt="">riñóntenían diuresis y natriuresis similares (P >0.5 para ambos) y mayor excreción fraccionada de sodio (P = 0.001) en comparación con el no rNPTriñónen el período sin HF. En conclusión, rNPT resultó en un aumento significativo de la diuresis, natriuresis,

y mGFR, con o sin HF experimental. rNPT mejoró los parámetros renales clave del fenotipo cardiorrenal congestionado.

síndrome cardiorrenal; diurético; insuficiencia cardiaca; presión negativa renal

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INTRODUCCIÓN

Afectando a más de 1 millón de estadounidenses anualmente, aguda descompensadainsuficiencia cardiaca(ADHF) es el diagnóstico de alta hospitalaria más común entre los beneficiarios de Medicare y representa más de la mitad de todos los gastos relacionados con la insuficiencia cardíaca (HF) (1-3). A nivel de población, ADHF es principalmente una enfermedad decongestiónen lugar de bajo gasto cardíaco (4-7). Además de causar los síntomas clásicos de IC, la congestión puede conducir a una disfunción orgánica con efectos adversos notables en elriñones. En experimentos que datan de la década de 1860, se demostró que la oclusión parcial delrenalvenosa condujo a una rápida disminución del flujo sanguíneo renal, la tasa de filtración glomerular (TFG) y la excreción de sodio, con una resolución de estas anomalías después del alivio de la congestión (8, 9). Desde elriñonesestán encapsulados y, por lo tanto, solo pueden expandirse mínimamente, la congestión aumenta las presiones intrarrenales y tubulares con un empeoramiento asociado de la TFG y la avidez de sodio (10-15). La congestión venosa renal también disminuye la respuesta diurética, creando un círculo vicioso donde la congestión impide la respuesta al tratamiento e intensifica la avidez renal de sodio(13.14.16). Desafortunadamente, la terapia con diuréticos de asa también exacerba las aberraciones en la presión intratubular, intensificando potencialmente este proceso (17). Por lo tanto, las estrategias para reducir la presión intratubular y detener este ciclo de retroalimentación positiva justifican una investigación. Debido a que cada nefrona es una columna llena de líquido que conecta el sistema colector de orina con el glomérulo, la presión negativa aplicada al sistema colector de orina podría reducir la presión intratubular en toda la nefrona. Intentamos investigar los efectos de la terapia de presión negativa renal (rNPT) sobre la natriuresis y la función renal durante la insuficiencia cardíaca experimental.

MÉTODOS

El estudio con animales se realizó de acuerdo con la aprobación del Comité Institucional de Cuidado y Uso de Animales de la Universidad de Yale.

Experimentos con animales

Se utilizaron diez cerdas de granja de Yorkshire 18-20semanas de edad (~80 kg) para investigar los efectos de la rNPT del sistema de catéter JuxtaFlow (3ive Labs, Roswell, GA). El catéter JuxtaFlow es un catéter de polímero con memoria que se expande en una hélice tridimensional cuando se despliega en la pelvis renal, lo que permite la aplicación de presión negativa (-30 mmHg) sin provocar el colapso (Figura complementaria; consulte https://doi.org /10.6084/m9.figshare.14503062.v1).

Después de una noche en ayunas, los cerdos fueron anestesiados con una combinación de ketamina intramuscular y tiletamina-zolazepam (Telazol), intubados y mantenidos con isoflurano inhalado. Se colocó un catéter intrapericárdico a través de una toracotomía lateral izquierda, se colocó un catéter de Swan-Ganz a través de una vena yugular interna derecha y se colocó una línea arterial para monitoreo hemodinámico continuo en la arteria carótida o femoral mediante la técnica de Seldinger o un corte arterial. El acceso venoso central de gran calibre se colocó de manera similar en la yugular contralateral o en una vena femoral para infusiones de líquido y trazador. Para cateterizar los uréteres, la vejiga se retrajo caudalmente a través de una pequeña incisión suprapúbica y cada uréter se aisló y canuló directamente a través de una pequeña incisión. Los catéteres JuxtaFlow se introdujeron en la pelvis renal bajo guía fluoroscópica. Se drenaron pasivamente a presión atmosférica o se conectaron a una bomba de presión negativa asistida por vacío (-30 mmHg).

Dado que los diuréticos de asa se utilizan casi universalmente en pacientes durante el tratamiento de descompensacióninsuficiencia cardiaca, los experimentos se llevaron a cabo durante la infusión de furosemida en curso. Los efectos de la rNPT se estudiaron durante la diuresis máxima de furosemida en ausencia de HF y en un estado de HF caracterizado por congestión venosa y gasto cardíaco conservado. Durante las dos fases, cada animal sirvió como su propio control con aleatorización de la izquierda o la derecha.riñóna rNPT versus no rNPT. El animal recibió bolo intravenoso e infusión continua de iotalamato (IOT, bolo de 120 mg con infusión de 0,3 mg/min, Guerbet), paraaminohipurato (PAH en bolo de 800 mg con infusión de 8,4 mg/min, Millipore Sigma, St. Louis, MO) y furosemida (bolo de 400 mg con infusión a 80 mg/h) que se mantuvieron durante 2,5 h. Se administró una infusión intravenosa de 4-L de solución salina normal al inicio del estudio, seguida de una infusión intravenosa de mantenimiento emparejada 1:1 con la producción de orina. La infusión de 4-L se utilizó 1) para aumentar la producción de orina y facilitar la recolección de orina programada y 2) porque, durante el desarrollo de este modelo de insuficiencia cardíaca aguda, esta cantidad de líquido condujo a una estabilidad relativa en las presiones de llenado a lo largo del tiempo. (18). El cegamiento de rNPT no fue factible durante estos experimentos dado que se utilizó un dispositivo específico para realizar la presión negativa renal. No especificamos criterios de inclusión y exclusión para modelos animales ni antes ni después del estudio, ya que los experimentos se diseñaron para animales sanos.

Períodos Experimentales

Después de equilibrar los trazadores (~2,5 h), los riñones derecho e izquierdo se aleatorizaron a -30mmHgrNPT o al drenaje a presión atmosférica. Las mediciones de RPF y mGFR se tomaron simultáneamente del riñón rNPT y del riñón contralateral de control (sin rNPT). Para garantizar que los períodos experimentales de taponamiento (sin HF) y taponamiento (HF) tuvieran un estado de líquido de fondo similar, en este punto se realizó una infusión rápida de solución salina normal de gran volumen al 20 por ciento -25 por ciento del peso corporal. Después de un equilibrio de 10-min, los animales se sometieron a dos períodos de limpieza "post fluidos" de 15-min. A continuación, se indujo el taponamiento cardíaco mediante la instalación pericárdica de ~ 200 ml de hidroxietil almidón al 6 por ciento (18). Se tituló el almidón de hidroxietilo pericárdico y la infusión intravenosa adicional de solución salina normal para mantener un perfil hemodinámico en relación con las lecturas previas de fluidos basales, con preservación del gasto cardíaco y la presión arterial media y la presión venosa central objetivo en 20-22.5 mmHg durante todo el experimento. Después de la estabilización y un equilibrio de 10-min, se repitieron dos períodos de estudio de 15-min.

Ensayos y Cálculos

Se utilizó un analizador de química clínica automatizado Randox Imola para medir los parámetros químicos de orina o suero (Randox Laboratories, Crumlin, Reino Unido). Las mediciones de creatinina se estandarizaron con el material de referencia del Instituto Nacional de Estándares y Tecnología rastreable por IDMS (SRM 967). El iotalamato en orina y plasma se midió en un Agilent 6490 QTOF equipado con Agilent 1290 UHPLC. Brevemente, una solución madre de iotalamato se diluyó en serie en 0.1 por ciento de ácido fórmico que contenía iotalamato deuterado para crear la curva de calibración (1-2,000 ng/mL). Las muestras de plasma (100 μL) se desproteinizaron agregando 300 μL de metanol al 100 % que contenía iotalamato deuterado (1,000 ng/mL; Cambridge Isotope Laboratories, Inc., Tewksbury, MA), se agitaron con vórtex y se centrifugaron a 12, 000rpm durante 10 min. Luego, se transfirieron 200 μl del sobrenadante a viales de vidrio y se inyectaron 10 μl de la muestra en el sistema UHPLC-MS/MS. Las muestras de orina se diluyeron 10-veces con ácido fórmico al 0,1 por ciento que contenía el estándar interno y se inyectaron 10 μL de la muestra. La separación se logró utilizando la columna AgilentZorbax Eclipse plus RP2.1×50-mm 1.8-μm con una velocidad de flujo constante de 400 μL/min y un gradiente controlado por el instrumento. Además, se usaron ácido fórmico al 0,1 por ciento y metanol al 100 por ciento como tampón A y B, respectivamente. La cuantificación se logró utilizando el software de análisis cuantitativo Agilent MassHunter. Los PAH en orina y plasma se midieron utilizando kits de ensayo colorimétrico de PAH de Abcam (Cambridge, Reino Unido). La lipocalina asociada a gelatinasa de neutrófilos en orina (NGAL) se midió con un kit NGAL porcino de Alpco (Alpco, Salem, NH). Las concentraciones de GMPc en orina se midieron mediante un ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas competitivo de acuerdo con las directrices del fabricante (Ensayo de GMPc de parámetros, R&D Systems Inc, Minneapolis, MN).

El aclaramiento de creatinina se calculó como creatinina en orina × volumen de orina por minuto/creatinina en plasma. La TFG medida se calculó como iotalamato de orina × volumen de orina por minuto/iotalamato de plasma.Flujo plasmático renalse calculó como (PAH en orina × volumen de orina por minuto/PAH en plasma)/{{0}}.9;0.9 es el ajuste para la extracción del 90 por ciento de PAH. La fracción de filtración se calculó como GFR/flujo plasmático renal(19,20). La excreción fraccional de sodio (FENa) se calculó como (Naurne/Naerum) × (Crerum/Crurine) × 100 por ciento. Análisis estadístico

Los datos continuos se muestran como media ± desviación estándar o mediana (cuartil 1-cuartil 3) según la distribución observada. Los datos categóricos se muestran como frecuencia (porcentaje). Las variables con distribución sesgada se transformaron logarítmicamente para aproximar la distribución normal. Los cambios en la presión arterial sistólica, la presión arterial media, el gasto cardíaco, la presión venosa central, la presión de enclavamiento de los capilares pulmonares, la frecuencia cardíaca, NGAL y cGMP desde el inicio hasta el posfluido (sin HF) o hasta el modelo HF de congestión venosa se analizaron mediante el uso de muestras lineales mixtas. modelos que dan cuenta de las correlaciones dentro de los animales; el tiempo se incluyó como factor principal con tres niveles, y se realizaron comparaciones para cada par de puntos temporales. Asimismo, los cambios en la producción de orina, producción de sodio en orina, FENa,flujo plasmático renal, el aclaramiento de iotalamato y la fracción de filtración durante los experimentos se analizaron mediante modelos mixtos lineales que tienen en cuenta las correlaciones dentro de los animales. El modelo rNPT y HF de congestión venosa se incluyeron como factores principales (variables binarias) en un modelo factorial completo. Luego, se realizaron comparaciones para cada par, es decir, "sin rNPT

versus "rNPT" en cada período HF ("sin período HF" y "período HIF"). Además, se analizó el efecto del modelo HF sobre la congestión venosa comparando las mediciones "sin HF" frente a las mediciones "HF". La significación estadística se definió como P de dos colas<0.05. statistical="" analysis="" was="" performed="" with="" ibm="" spss="" statistics="" version="" 26="" (ibm="" corp,="" armonk,="" ny)="" and="" stata="" se="" version="" 16.0="" (statacorp,="" college="" station,="">

RESULTADOS

La inducción del taponamiento cardíaco tuvo éxito en la producción de un fenotipo de insuficiencia cardíaca "cálida y húmeda" con gasto cardíaco y presión arterial conservados, pero presiones de llenado del lado derecho severamente elevadas (Fig. 1). También surgió un fenotipo cardiorrenal, como lo demuestran las disminuciones sustanciales en la orina. (37 por ciento), excreción renal de sodio (40 por ciento), TFG medida (27 por ciento) y flujo plasmático renal (50 por ciento) (P<0.001 for="" all),leading="" to="" an="" increase="" in="" filtration="" fraction="" (42±18%="" ys.56±21%,="" p="0.001)." furthermore,="" urine="" cgmp="" decreased="" substantially="">< 0.001,="" fig.1)and="" ngal(a="" marker="" of="" tubular="" injury)tended="" to="" increase="" with="" induction="" of="" hf,="" but="" this="" did="" not="" reach="" significance="" (p="0.14;">

Durante la diuresis de furosemida, el riñón rNPT aumentó sustancialmente la natriuresis (2.4±0.6mmol/min vs.1.5±0.5mmol/min;P<0.001)and diuresis(19.7±4.5="" ml/min="" vs.11.8±3.7="" ml/min;="">< 0.001)="" compared="" with="" the="" control="" kidney="" (fig.="" 2).rnpt="" increased="" iothalamate="" clearance(79±28="" ml/min="" vs.="" 62±23=""><0.001, fig.2)="" and="" creatinine="" clearance="" (105±38="" ml/min="" vs.85±30="" ml/min,p="0.001)." renal="" plasma="" flow(p="0.13)" did="" not="" differ="" significantly="" between="" rnpt="" and="" control(fig.="" 2).="" the="" increased="" natriuresis="" with="" rnpt="" was="" not="" solely="" driven="" byincreased="" sodium="" filtration,as="" the="" fena="" also="" was="" higher="" with="" rnpt(15.9±="" 3.3%=""><>

El efecto beneficioso de la rNPT sobre la TFG fue similar en los períodos con HF y sin HF (es decir, incrementos similares en la TFG con rNPT; Interacción=0.23 para un efecto diferente de rNPT en HF y sin HF). La rNPT no cambió significativamente el flujo plasmático renal en el período HF o sin HF (P=00,47 para la interacción). ,PAGS<0.001)and urine="" sodium=""><0.001)compared with="" the="" control="" kidney="" (fig.="" 2).="" fena="" was="" also="" higher="" with=""><0.001). renal="" plasma="" flow="" did="" not="" change="" significantly="" with="" rnpt="" in="" hf(p="0.58)." filtration="" fraction="" increased="" during="" rnpt(55.6±24.8%="" vs.49.0±20.8%;p="0.034)with" a="" similar="" effect="" between="" hf="" and="" no="" hf="" periods(p="0.70" for="" the="" interaction).="" urine="" ngal="" was="" not="" influenced="" by="" rnpt="" both="" during="" the="" no="" hf="" and="" hf="" periods="" (p="0.37)." urine="" cgmp="" increased="" significantly="" with="" rnpt(p="0.015)," which="" was="" similar="" between="" the="" no="" hf="" and="" hf="" periods(p="" interaction="0.25)." importantly,during="" hf,="" the="" rnpt="" kid-ney="" had="" similar="" urine="" output="" (p="0.52)" and="" sodium="" excretion(p="0.87)" yet="" higher="" fena(14.5±3.0%="" vs.12.0±4.2%;p="0.001)" compared="" with="" the="" non-rnpt="" kidney="" in="" the="" no="" hf="">

DISCUSIÓN

La observación principal en este estudio es que la presión negativa aplicada a la pelvis renal mejora significativamente una amplia gama de parámetros renales. Durante la terapia con dosis altas de furosemida, la rNPT aumentó la tasa de filtración glomerular, la producción de orina y la producción de sodio. El aumento de la excreción acumulativa de sodio en la orina no se puede atribuir únicamente a un aumento de la TFG, ya que la FENa también aumentó. Es importante destacar que el beneficio parecía tener una importancia clínica potencial, ya que la producción de orina y la excreción de sodio durante la IC experimental con rNPT fueron similares a las del riñón sin rNPT durante el período sin IC.

En la ADHF, la presión venosa central elevada se transmite a las venas y túbulos renales en el espacio fijo del riñón encapsulado (13,15,16,21). Las alteraciones en los patrones de flujo sanguíneo venoso renal se normalizan con la descongestión, lo que sugiere que las intervenciones para reducir la presión intrarrenal pueden mejorar la respuesta diurética y, por lo tanto, los resultados de la ICAD(15). De hecho, nuestros estudios son los primeros, hasta donde sabemos, en demostrar que una estrategia diseñada para reducir la presión intrarrenal puede aumentar la diuresis y la excreción de sodio. Estos hallazgos son consistentes con las observaciones en humanos con ADHF; las mediciones anormales de la impedancia y el flujo venoso renal se han asociado con una mayor avidez de sodio, una respuesta diurética disminuida y peores resultados de IC independientemente de la presión venosa central(14,16,21-23). En pacientes con ICAD, la relación inversa entre la respuesta diurética y la impedancia venosa renal elevada es independiente de la TFG (16). De manera similar, encontramos que la natriuresis mejorada con la terapia de presión negativa renal no fue impulsada solo por la mejora en la TFG ya que FENa mejoró con rNPT.

Se ha informado que la furosemida induce varios efectos perjudiciales en los riñones. Reduce el FG hasta en un 25 por ciento, aunque el mecanismo es complejo (24,25). Además, la furosemida provoca un aumento brusco de la presión tubular proximal que debería reducir la presión neta de ultrafiltración y un aumento de la presión intersticial que debería obstruir la sangre capilar. flujo (17). El tratamiento con presión negativa renal mejoró la natriuresis y la TFG durante la infusión de furosemida en dosis altas, incluso en ausencia de IC. Este es un hallazgo interesante ya que el aumento de la filtración debería activar la retroalimentación tubuloglomerular (TGF), reduciendo así la filtración y devolviendo la TFG a la línea base. Por lo tanto, los efectos favorables de la rNPT sobre la TFG y la natriuresis con diuréticos de asa podrían resultar un beneficio significativo para muchos pacientes con empeoramiento de la función renal y resistencia a los diuréticos. Dado que la rNPT mejoró la natriuresis y la TFG en ausencia de IC, es probable que la rNPT pueda ser eficaz en otras situaciones patológicas que comparten el fenotipo de congestión venosa y/o sobrecarga de líquidos, como la enfermedad renal o hepática. Sin embargo, observamos que la rNPT no mejoró el flujo plasmático renal, una característica que habría sido deseable en la IC porque la reducción del flujo plasmático renal también es una característica de los riñones gravemente congestionados. Además, no se pudo medir el impacto de la rNPI en la congestión, ya que la congestión era una variable independiente en el estudio, con la presión venosa central en la condición de HF mantenida constante a 20 mmHg por titulación de líquidos y presión intrapericárdica. Por lo tanto, y por diseño, la hemodinámica fue idéntica durante la rNPT versus la terapia de control ya que cada riñón sirvió como su propio control. Como tal, el presente estudio demuestra el efecto de la rNPT en los parámetros renales en el contexto de la IC congestiva, y se necesitan más estudios para evaluar el efecto de la rNPT en la congestión misma, ya que la descongestión es el objetivo final de la diuresis en la IC congestiva.

Las observaciones actuales de nuestro modelo de IC con congestión predominante arrojan luz sobre la literatura humana sobre la disfunción renal en la IC humana. La mayoría de los estudios contemporáneos en humanos no han encontrado una asociación significativa entre el gasto cardíaco y la función renal(14,26-29). Varios estudios en humanos han notado una asociación entre la presión venosa central (PVC) y la función renal(30,31). En los experimentos actuales, con la elevación severa de la CVP inducida por el taponamiento cardíaco, observamos una reducción sustancial en la natriuresis, el flujo plasmático renal, la TFG y el cGMP urinario. Esto fue a pesar de que el gasto cardíaco y la presión arterial fueron en general similares a los valores iniciales. Estas observaciones refuerzan la literatura de observación humana que ha encontrado que la congestión es un impulsor más importante de las interacciones cardiorrenales que el flujo hacia adelante deficiente. Por lo tanto, se investigará el efecto de la rNPT en el tratamiento de la hipervolemia en pacientes con ADHF, y actualmente se está realizando un primer estudio en humanos (NCTO4227977). En humanos, la rNPT se llevará a cabo a través de catéteres ureterales desplegados presión negativa controlada en la pelvis renal.

Reconocemos varias limitaciones. En primer lugar, aunque el modelo de taponamiento cardíaco agudo proporcionó un fenotipo de IC "cálido y húmedo" estable, predecible y titulable, el taponamiento agudo es una presentación rara de IC humana y, por lo tanto, los hallazgos pueden no extrapolarse a la IC humana aguda o crónica descompensada. En segundo lugar, no estudiamos el efecto de la rNPT en ausencia de diuréticos; además, incluso en el contexto de la IC, nuestro modelo no demostró una respuesta diurética deficiente y, por lo tanto, no podemos demostrar que la rNPT aborde la resistencia a los diuréticos. En tercer lugar, aunque el presunto mecanismo subyacente a la función renal mejorada con rNPT es la reducción de la presión intratubular e intersticial, esto no se midió directamente. En cuarto lugar, se realizaron experimentos en animales anestesiados con isoflurano, que se sabe que aumenta la actividad nerviosa simpática renal y, por lo tanto, podría haber influido en las respuestas observadas. En quinto lugar, aunque no es probable que la reducción del gasto cardíaco de valores supranormales a valores normales (sin período de HF a HF) fuera un factor determinante, no podemos negar algún efecto potencial sobre los resultados observados. Finalmente, aunque el uso del catéter JuxtaFlow tanto para presión negativa como atmosférica permitió controlar los efectos mecánicos de la instrumentación de la pelvis renal, no pudimos medir la presión administrada al nivel de la pelvis renal a través de este catéter de una sola luz. Por lo tanto, no se puede determinar si la presión administrada realmente se desvió de -30mmHg en el grupo rNPT y OmmHg en el grupo sin rNPT. Como tales, estos resultados de prueba de concepto deben considerarse generadores de hipótesis y motivar estudios futuros en pacientes con IC.

Perspectivas y significado

El inicio de rNPT durante la infusión de diuréticos de asa en dosis altas aumentó la diuresis, la natriuresis y la TFGm. Es importante destacar que los beneficios fueron de importancia clínica potencial, ya que la producción de orina y la excreción de sodio durante la HF y la rNPT se restauraron a los niveles del riñón de control. Se justifica la investigación adicional sobre la eficacia del sistema JuxtaFlow en la IC humana descompensada.

Veena S. Rao,

Veena S. Rao,1 Christopher Mauleon,1 Jennifer L. Asher,2 Juan B. Ivey-Miranda,1,3 Zachary L. Cox,4,5Julieta Moreno-Villagomez,1,6 Devin Mahoney,1 Jeffrey M. Turner, 7 F. Perry Wilson,8 Christopher S. Wilcox,9 y Jeffrey M. Testani1

1Departamento de Medicina Interna, Sección de Medicina Cardiovascular, Facultad de Medicina de la Universidad de Yale, New Haven, Connecticut;

2Departamento de Medicina Comparada, Facultad de Medicina de la Universidad de Yale, New Haven, Connecticut;

3Hospital de Cardiología, Instituto Mexicano del Seguro Social, Ciudad de México, México;

4Departamento de Práctica Farmacéutica, LipscombUniversity College of Pharmacy, Nashville, Tennessee;

5Departamento de Farmacia, Centro Médico de la Universidad de Vanderbilt, Nashville, Tennessee;

6Facultad de Estudios Superiores Iztacala, Universidad Nacional Autónoma de México, Ciudad de México, México;

7Departamento de Medicina, División de Nefrología, Facultad de Medicina de la Universidad de Yale, New Haven, Connecticut;

8 Acelerador de investigación clínica y traslacional, Facultad de Medicina de la Universidad de Yale, New Haven, Connecticut;

9 División del Centro de Nefrología e Hipertensión, Universidad de Georgetown, Washington, Distrito de Columbia

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