Investigación sobre la medicina tradicional china para la salud intestinal y la depresión.

Resumen: La depresión posterior al accidente cerebrovascular (PSD) es una complicación importante y una fuente de angustia en pacientes con accidente cerebrovascular, con una alta prevalencia, inicio insidioso y fácil de pasar por alto, lo que puede reducir severamente la calidad general de la vida de los pacientes, impedir el proceso de rehabilitación posterior al accidente cerebrovascular y tener un impacto significativo en el funcionamiento normal del sistema nervioso. La investigación actual ha encontrado que la aparición de depresión posterior al accidente cerebrovascular está estrechamente relacionada con los microorganismos intestinales humanos (GM). A large number of existing animal experiments and clinical studies have shown that GM affects PSD mainly through hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis function, inflammatory response, neurotransmitter transmission, vagus nerve, lipid metabolism, and brain-derived neurotrophic factor (BDNF).In this paper, we focus on PSD through the traditional Chinese medicines monomers of Bupleurum chinese DC, Polygala tenuifolia Willd, Pueraria lobata (willd), Cistanche deserticola Ma, and Schisandra chinensis (Turcz.)and the Chinese herbal medicine complexes of Shugan Jieyu capsule,Xiaoyao San (XYS), Kai-Xin-San (KXS) , Yueju Wan, Gardenia jasminoides J, Yang Xin Jie Yu Decocción (YXJYD), y la decocción de Shugan Hewei (SGHWD), para revelar que los medicamentos chinos y el compuesto de medicina china afectan a GM y, por lo tanto, participan en el tratamiento multinivel dirigido de depresión de varios aspectos, como la inhibición de la respuesta inflamatoria, regulando el eje de HPA, y aumentando la secreción de la secuencia de neurotransmantadores como los tales como {8 {8}}}}}}} (5- ht) en el cerebro, con la esperanza de que pueda proporcionar un nuevo proceso de pensamiento y estrategia para la prevención y el tratamiento de la depresión por los medicamentos tradicionales chinos.

Cistanche para la depresión

 

Palabras clave:Depresión posterior al accidente cerebrovascular; Microbiota intestinal; Mecanismos; Medicina tradicional china; Antidepresión

 

Introducción

La depresión posterior al accidente cerebrovascular (PSD) puede ser causada por una variedad de factores, incluido el accidente cerebrovascular del hemisferio cerebral o los déficits neurológicos focales en el tronco encefálico, lo que lleva a efectos psicológicos nocivos como depresión, suicidio y pérdida de interés, así como una serie de manifestaciones clínicas [1]. La PSD obstaculiza seriamente la recuperación de la función neurológica, prolonga el tiempo de tratamiento, reduce la calidad de vida general e impone una fuerte carga económica para los pacientes [2].
La fisiopatología de la PSD involucra principalmente a los neurotransmisores y factores inflamatorios, la disfunción del eje hipotalámico-hitalic-adrenal (HPA), el metabolismo de los lípidos anormales y la disminución de los niveles de factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF). Los trastornos de la disfunción intestinal y la microbiota intestinal (GM) causadas por el accidente cerebrovascular pueden participar en la patogénesis de PSD a través de múltiples mecanismos que involucran los sistemas inmunes, endocrinos y nerviosos (Figura 1). Los estudios han demostrado [3] que existe un desequilibrio entre la depresión y GM, y mejorar este desequilibrio puede beneficiar a los pacientes con depresión. Por lo tanto, explorar la correlación entre PSD y GM y usar GM como un objetivo terapéutico potencial para pacientes con PSD puede proporcionar una base teórica razonable y efectiva para el tratamiento.
PSD tiene una alta incidencia clínica y afecta seriamente el pronóstico de los pacientes con accidente cerebrovascular. Por lo tanto, el diagnóstico y el tratamiento oportunos y precisos son de gran importancia clínica. La medicina occidental utiliza principalmente antidepresivos orales para el tratamiento, pero hay muchas reacciones adversas, como el ciclo de tratamiento largo, el mal cumplimiento del paciente y la recaída fácil. La investigación moderna ha realizado una extensa investigación sobre PSD desde la perspectiva del eje del gut cerebral, lo que confirma que la medicina china puede regular la composición y el metabolismo de GM y tiene una eficacia significativa en el tratamiento de la depresión. Por lo tanto, este artículo tiene como objetivo resumir la relación entre GM y PSD, así como el progreso de la investigación de la medicina china para ejercer los efectos antidepresivos mediante la regulación de GM y esperan el potencial de la medicina china en el tratamiento de la PSD en el futuro, para proporcionar una base teórica para el tratamiento de PSD y otras enfermedades neurológicas.

 

 

 

1. Efecto de GM en PSD

El tracto gastrointestinal humano contiene una variedad de microorganismos que mantienen la homeostasis al regular la inmunidad, la digestión, el metabolismo y la función neuronal, y a menudo se conoce como el "segundo cerebro". La interrupción del equilibrio GM puede afectar el sistema nervioso central (SNC) a través de diferentes vías de conducción. El eje-gut berebre es una vía reguladora bidireccional entre el sistema nervioso central y el tracto gastrointestinal, conectándolos a través de múltiples mecanismos como neurotransmisión, señalización hormonal, respuesta inmune y señalización molecular [4]. El eje del gut cerebro [5] implica conexiones entre el nervio vago, el sistema inmune y los metabolitos microbianos. En el sistema gastrointestinal humano, GM juega un papel importante en la transmisión de señales al sistema nervioso central directa o indirectamente a lo largo del eje de cerebro-Gut [6]. Los estudios han encontrado [7] que GM está asociado con PSD, especialmente en individuos con factores de susceptibilidad de accidente cerebrovascular como hipertensión, diabetes e hiperlipidemia. La generación de GM
Los ácidos grasos de cadena corta (SCFA) metabolizados por el intestino tienen la función de regular la presión arterial, y la gastrina secretada por el intestino ayuda a mantener la estabilidad del azúcar en la sangre y los niveles de lípidos en la sangre. La respuesta inflamatoria después del accidente cerebrovascular puede interrumpir la integridad de la barrera intestinal y el equilibrio de GM [8]. Además, los factores inflamatorios (incluidas las endotoxinas bacterianas) liberadas por la mucosa intestinal ingresan a la barrera hematoencefálica (BBB) ​​del sistema circulatorio, causando daño y aumentando el estrés oxidativo en el cerebro. La activación del eje HPA y el sistema nervioso simpático puede afectar la función intestinal, obstaculizar la síntesis de neurotransmisores y la conducción nerviosa en el intestino, afectar el pronóstico del accidente cerebrovascular y, por lo tanto, aumentar la susceptibilidad a los trastornos mentales posteriores al accidente cerebrovascular [9].
El estrés exógeno y endógeno puede activar el eje HPA, y la activación del sistema nervioso simpático y el sistema nervioso entérico puede conducir a cambios en la motilidad y la permeabilidad intestinales, lo que finalmente conduce a la inflamación intestinal y otras formas de disfunción intestinal. GM también juega un papel importante en la ocurrencia y el desarrollo de la depresión al afectar los factores clave como el eje HPA, los niveles de neurotransmisores y los mediadores inflamatorios. Kang et al. [10] encontraron que en comparación con los pacientes con accidente cerebrovascular sin depresión, los pacientes con PSD tenían una mayor incidencia de bacterias dañinas; En comparación con los pacientes sin PSD, los pacientes con PSD tenían niveles más altos de bacterias dominantes (como Bifidobacterium). Más bajo. Los estudios relacionados han confirmado que el número de microorganismos intestinales, Clostridium, Blautia y Streptococcus en ratones modelo PSD se redujo, y una variedad de metabolitos relacionados con lípidos, aminoácidos, carbohidratos y metabolismo de nucleótidos también cambió significativamente. Los cambios en GM y el metabolismo de los lípidos sugieren que PSD implica trastornos en el metabolismo de GM y lipídicos [7,11]. En resumen, la interrupción de GM está estrechamente relacionada con la patogénesis de PSD.

1.1 El trastorno del eje HPA se asocia con la aparición de PSD

El eje HPA es un componente central de la red neuroendocrina y juega un papel importante en la regulación de la respuesta al estrés, los niveles endocrino y hormonal [11-13], y la hiperfunción del eje HPA es un mecanismo importante de depresión. Cuando se enfrenta al estrés, el eje HPA se activa, primero el hipotálamo libera a la hormona liberadora de corticotropina (CRH), que luego estimula la pituitaria anterior para secretar hormona adrenocorticotrópica (ACTH).
La corteza suprarrenal secreta cortisol (COR) bajo la activación de ACTH, y una serie de reacciones fisiológicas ocurren dentro del sistema nervioso simpático. Una vez que el estresante se detiene, estas reacciones se terminan posteriormente por un mecanismo de retroalimentación negativa [14]. A lo largo del ciclo, los niveles de COR disminuyen, inhibiendo así la liberación continua de ACTH y CRH en el hipocampo, los cuales juegan un papel importante en la regulación de las emociones. La expresión del receptor de glucocorticoides (GR) está mediada por el hipocampo y regula el eje HPA a través de la retroalimentación negativa [15]. Cuando la expresión de proteína GR está regulada negativamente [16], sus diversas funciones se ven afectadas, el mecanismo de retroalimentación negativa falla y el eje HPA sigue siendo hiperactivo [17]. Por lo tanto, el aumento de los niveles de COR en el hipocampo conduce a una disminución de la función del sistema 5-} HT, reduciendo así la expresión de neurotrofinas, lo que a su vez conduce a la degeneración neuronal del hipocampo y, en última instancia, depresión [18]. Por lo tanto, los trastornos del eje HPA pueden conducir a trastornos de secreción CRH, ACTH y COR. Varios estudios han confirmado que las personas diagnosticadas con depresión pueden mostrar niveles elevados de CRH, COR y ACTH.

1.2 La respuesta inflamatoria se asocia con la aparición de PSD y afecta a GM

Los factores inflamatorios están asociados con la aparición de depresión, y existe una correlación entre GM y factores inflamatorios. Los estudios han demostrado [19-23] que un aumento en el número de enterobacterias puede estimular la producción de factores inflamatorios, incluida la interleucina -6 (il -6), interleukin -22 (Il -22), tumor necrosis- (tnf-), e interferen-, e interferente, e interferente, e interferente. Las bacterias intestinales beneficiosas pueden reducir la liberación de factores inflamatorios y mejorar las respuestas inflamatorias. La inflamación inmunomediva intestinal después del accidente cerebrovascular puede conducir a la neurotoxicidad cerebral, lo que desencadena los síntomas depresivos [24]. Escherichia coli y enterococos pueden penetrar el sistema circulatorio y producir endotoxinas bacterianas. Estas endotoxinas liberan citocinas [20-22], incluidas las citocinas proinflamatorias como tnf-, ifn-, interleukin -1 (il -1) e interleukin -18} (il -18), que puede ingresar a los vías del cerebro a través del cerebro a través del cerebro, o los vías del cerebro, o los vías del cerebro, o negros, transformación del subtipo M1 microglial y, en última instancia, causa neuroinflamación y depresión. En condiciones patológicas, los factores inflamatorios como IL -1, IL -2, IL -6 y la proteína C reactiva de alta sensibilidad (HS-CRP) pueden ingresar al sistema nervioso central a través de la sangre y transmitir señales inflamatorias al sistema nervioso central [25-27]. Estas señales luego activan las células gliales a través de la vía NF-κB y pueden conducir al inicio de la depresión. Por lo tanto, la inflamación puede estar relacionada con la ocurrencia y el desarrollo de PSD. Los estudios han demostrado [22,24] que existe una correlación entre el desequilibrio de la microbiota y los marcadores inflamatorios en pacientes con depresión. En ratones susceptibles, IL -6 puede inducir síntomas depresivos cambiando la composición de GM. Después de inhibir los receptores periféricos de IL -6, se descubrió que la relación de bacterias sésiles/bacterianas se redujo significativamente [28-29]. Esta intervención puede mostrar un efecto antidepresivo rápido y duradero. Kang et al. [10] encontraron que hay un desequilibrio en la ecología GM en pacientes con PSD, lo que afecta el crecimiento de la bifidobacteria, lo que puede conducir a la sobreexpresión de los factores inflamatorios séricos. Por lo tanto, los resultados de la investigación anteriores muestran que el trastorno GM causado por la respuesta inflamatoria está involucrado en la ocurrencia y el desarrollo de PSD.

 

1.3 La relación entre GM, neurotransmisores y PSD

Los estudios han demostrado [28,30] que los pacientes con PSD tienen un desequilibrio GM y cambios en el sistema de neurotransmisores de monoamina. El daño a GM después del accidente cerebrovascular puede afectar la producción de neurotransmisores y la conducción nerviosa, lo que puede afectar la aparición de depresión. GM está involucrado en la síntesis de neurotransmisores importantes, incluidos el ácido gamma-aminobutírico (GABA), la serotonina (5- HT), la dopamina (DA) y la noradrenalina (NE). Es probable que estos neurotransmisores afecten el estado de ánimo, el comportamiento y la función cognitiva del huésped [31-32], y afecten los sistemas nerviosos centrales y periféricos a través de mecanismos directos e indirectos involucrados en la regulación de los niveles de neurotransmisores [10]. Loubinoux et al. [1] demostró que los pacientes diagnosticados con PSD mostraron niveles reducidos de HT 5- HT en comparación con los pacientes no deprimidos. El trastorno GM puede interrumpir los niveles periféricos de 5- HT, afectando así el ciclo de glutamato-glutamina-gas en el hipocampo y conduciendo a trastornos del estado de ánimo [33].

Después del accidente cerebrovascular, se observó una mayor prevalencia de pepticoccaceae en el ciego de ratones, mientras que la proporción de Prevotella SPP disminuyó. Este cambio puede ser causado por una mayor liberación de NE y una disminución de las células productoras de mucina, lo que sugiere que puede haber una relación entre GM y neurotransmisores en el desarrollo de PSD [34]. Ji et al. [31] descubrieron que los niveles de serotonina, DA y NE en el lóbulo frontal y el hipocampo de ratas PSD eran significativamente más bajos que los de las ratas no deprimidas con accidente cerebrovascular. La expresión del factor de crecimiento de fibroblastos -2 (FGF -2) ARNm en el lóbulo frontal disminuyó significativamente, mientras que no hubo diferencias significativas en la expresión en el hipocampo.
Estos resultados indican que el trastorno de los neurotransmisores de monoamina y la disminución de la expresión de FGF -2 en ratas PSD pueden estar relacionadas con el inicio de PSD. Savignac et al. [35] encontraron que las bifidobacterias pueden lograr efectivamente los efectos antidepresivos al aumentar la concentración de neurotransmisor de monoamina 5- hidroxitriptamina en el cerebro. Liu et al. [36] observó que los ratones sometidos a estrés de restricción mostraron comportamientos depresivos y niveles elevados de corticosterona sérica. Por lo tanto, se puede demostrar que GM y Neurotransmisores están estrechamente relacionados con PSD.

 

1.4 El nervio vago es el medio entre GM y PSD

Los estudios relacionados han demostrado [37-38] que el nervio vago impulsa la comunicación entre GM y SNC por sustancias neuroactivas producidas por microorganismos intestinales. Los comportamientos depresivos y ansiosos están regulados por el nervio vago [39]. GM juega un papel importante en la producción de neurotransmisores, lo que le permite comunicarse con el cerebro a través del nervio vago. El daño al sistema nervioso central puede conducir a la pérdida de neuronas entre la mucosa intestinal y los músculos, lo que resulta en conexiones sinápticas reducidas y señales deterioradas del nervio vago, lo que puede inducir síntomas depresivos [37,39,40]. El nervio vago está involucrado en la comunicación bidireccional entre el cerebro y el sistema GM, que puede estar relacionado con la ocurrencia de depresión.
El diafragma entre el cerebro y la corteza cerebral está controlado por el nervio vago. Los estudios han demostrado que la vagotomía subfrénica (SDV) tiene un efecto sobre la producción de GM en ratones que desarrollan síntomas similares a la depresión después de la inyección de lipopolisacárido (LPS).

 

La depresión tiene un cierto impacto en la depresión inducida por LPS en ratones [39], mientras que no se observaron síntomas de forma depresiva en ratones SDV. SDV evitó el comportamiento de tipo depresivo en ratones CHRNA7 KO y redujo la expresión de proteínas sinápticas en la corteza prefrontal medial (MPFC). Estos hallazgos sugieren que los ratones ChrNA7 KO muestran comportamientos de forma depresiva a través del nervio vago, una parte del eje intestino-microbe-cerebro [41]. Por lo tanto, existe una clara correlación entre el GM y el nervio vago, lo que sugiere que ambos pueden desempeñar un papel en el desarrollo y la progresión de PSD.

 

1.5 Relación entre los trastornos del metabolismo lipídico y GM y PSD

GM está involucrado en la ocurrencia y el desarrollo de PSD, y su mecanismo puede estar relacionado con la regulación del metabolismo lipídico. Se observaron diferencias significativas en los perfiles microbianos y metabólicos en ratas PSD, incluidos glutamato, maleado, 5- metiluridina, cianamida, acetilalanina y 5- metoxitriptamina. Los estudios han encontrado que las alteraciones de la metabolómica fecal en las ratas PSD se deben principalmente al metabolismo anormal de los lípidos, aminoácidos, carbohidratos y nucleótidos [32,42]. El análisis de espectrometría de cromatografía líquida-masa mostró que 10 géneros bacterianos (principalmente pertenecientes a bacterias de esterol) cambiaron significativamente en ratas de accidente cerebrovascular en comparación con las ratas control, y tres SCFA (butirato, acetato y valerado) aumentaron significativamente. está disminuyendo. Jiang et al. [43] mostraron que los cambios en GM de ratas PSD relacionadas con estos SCFA eran más obvios. Cincuenta y siete metabolitos lipídicos se alteraron significativamente en el PFC de las ratas PSD en comparación con las ratas de control y accidente cerebrovascular. PSD grande
Las alteraciones en SCFA en ratones también se asociaron significativamente con la mayoría de los metabolitos de lípidos alterados en PFC. Estos hallazgos sugieren que los SCFA pueden desempeñar un papel mediador en la comunicación entre el intestino y el cerebro. Explorar la relación entre hongos, SCFA y metabolismo lipídico puede proporcionar nuevas ideas para estudiar más a fondo los mecanismos subyacentes del eje con cerebro y PSD.

1.6 Correlación entre los niveles de BDNF y GM y PSD

BDNF es miembro de la familia de factores neurotróficos y actúa a través del receptor de factor neurotrófico tirosina quinasa B (TRKB). BDNF y TRKB promueven conjuntamente la adhesión, migración, proliferación y activación de las vías de angiogénesis y apoptosis [5]. Yang et al. [44] descubrió que el accidente cerebrovascular puede conducir a trastornos GM, y los trastornos GM pueden inducir depresión al afectar los niveles de BDNF. BDNF y TRKB están presentes en las células epiteliales intestinales, las células gliales intestinales y las neuronas, y juegan un papel en la regulación de la sensación y el movimiento intestinal. Los trastornos GM causados ​​por el accidente cerebrovascular afectan los niveles de expresión de BDNF y TRKB, y estos dos factores están estrechamente relacionados con la aparición de depresión [45]. Jiang et al. [42] observó que la actividad de la proteína de unión al elemento de respuesta al factor de transcripción CAMP (CREB) y su vía de señalización BDNF/TRKB relacionada se redujo en las células del hipocampo de ratas PSD. 17- El tratamiento con estrógenos mejoró significativamente el comportamiento depresivo y mejoró la actividad de las vías de señalización CREB y BDNF/TRKB. Estos resultados indican que la vía de señalización CREB/BDNF/TRKB puede estar involucrada en la formación de PSD en ratas. En resumen, el accidente cerebrovascular puede cambiar la composición y el metabolismo de GM. GM establece un ecosistema complejo a través de sus metabolitos y actividad inmune, así como su interacción con el huésped, lo que finalmente afecta la ocurrencia, el desarrollo y el pronóstico del accidente cerebrovascular y sus enfermedades mentales concurrentes.