Progreso de la investigación de la creatinina como biomarcadores en el diagnóstico de enfermedades y la evaluación de fármacos

Resumen: Como altamentebiomarcador eficaz de la función renal, creatininase ha utilizado clínicamente en eldiagnostico de enfermedad renaly la evaluación demedicamentos relacionados con los riñones. También es útil en el diagnóstico deotras enfermedades sistémicas, la calibración de sustancias a analizar en muestras de orina y la evaluación de la función. Este artículo revisa las aplicaciones clínicas decreatininay destaca el uso decreatininaen eldiagnostico de enfermedad renaly en elevaluación de la eficaciayefectos adversos de los medicamentos relacionados con el riñón, y concluye que la creatinina tiene un futuro prometedor en el diagnóstico clínico y la evaluación de fármacos. Palabras clave: creatinina; biomarcadores; nefropatía; evaluación de drogas

Suero de creatinina(creatinina sérica) ha recibido mucha atención como el biomarcador de función renal más utilizado. Humanocreatinina(creatinina, fórmula molecular C4H7N3O) se divide en creatinina endógena y exógena. La principal fuente endógenacreatininaes el producto de la reacción de descarboxilación durante el metabolismo muscular, mientras que la creatinina exógena proviene principalmente de los metabolitos de la carne [1]. La creatinina no se reabsorbe en los túbulos renales después de la filtración glomerular, por lo que es un biomarcador mejor que la urea para medir cuantitativamente la tasa de filtración glomerular o la función de excreción renal.

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Zhou Biyan et al[2] resumieron el suerocreatininamétodos de detección que incluyen el método de ácido pícrico alcalino y el método enzimático, así como los valores de rango normal de creatinina sérica en diferentes métodos y géneros; Pavlakou et al[3] resumieron algunas insuficiencias renales agudas existentes. Además de la creatinina, los biomarcadores de lesión incluyen la lipocalina relacionada con la gelatinasa de neutrófilos, la molécula de lesión renal-1, el inhibidor tisular de la metaloproteinasa-2, etc. En la actualidad, rara vez se resumen las enfermedades y otras aplicaciones clínicas que pueden utilizar la creatinina como biomarcador. Por lo tanto, este artículo resume el diagnóstico de enfermedades que pueden utilizar la creatinina como biomarcador, y resume la aplicación de la creatinina en otras enfermedades sistémicas y la evaluación de fármacos. El propósito es clasificar el progreso de la investigación de la creatinina en el diagnóstico de enfermedades y la evaluación de medicamentos, contribuir al diagnóstico clínico correcto de las enfermedades relacionadas con la creatinina, reducir la lesión renal por medicamentos y reducir de manera efectiva la carga para los pacientes, y reducir los diagnósticos erróneos relacionados y los medicamentos adversos. reacciones a los pacientes. preocupado.

1 La aplicación de la creatinina en el diagnóstico de enfermedades

Los biomarcadores generalmente se refieren a indicadores bioquímicos que pueden usarse como medidas objetivas o para evaluar las características de la fisiología o patología ordinaria o en el proceso de tratamiento.

Cheng [4]. En los últimos años, la detección de biomarcadores específicos para tipos específicos de enfermedades se ha convertido en una parte extremadamente importante del proceso de identificación, diagnóstico temprano, prevención y tratamiento de enfermedades. En la actualidad, los puntos críticos de investigación de biomarcadores se centran principalmente en encontrar y descubrir biomarcadores valiosos.

1.1 Enfermedades relacionadas con los riñones

El nivel de creatinina sérica puede reflejar con mayor precisión la función de filtración glomerular, por lo que se ha convertido en un indicador clínico común de la función renal [5]. El criterio de diagnóstico para la serotonina es uno de los siguientes: dentro de las 48 horas, la creatinina sérica aumenta más de 0.3 mg/dL; la creatinina sérica aumenta más de 1,5 veces la línea base dentro de los 7 días; la producción de orina dura más de 6 horas y menos de 0.5 mL/(kg·h), excluyendo la obstrucción del tracto urinario y otras enfermedades que pueden conducir a una disminución de la producción de orina [6]

. Al mismo tiempo, se recomienda que la enfermedad renal crónica debe detectar albúmina en orina y creatinina sérica al menos una vez al año [7]

. Se puede observar que la creatinina juega un papel crucial en el diagnóstico de insuficiencia renal aguda, insuficiencia renal crónica y otras enfermedades renales.

Clínicamente, la nefropatía se puede dividir aproximadamente en nefropatía primaria y nefropatía secundaria según la etiología. La nefropatía primaria se refiere a enfermedades causadas por el propio riñón, como la nefropatía membranosa idiopática, la nefropatía IgA, la glomerulonefritis aguda, la glomerulonefritis crónica, etc. La nefropatía membranosa idiopática es una causa común de síndrome nefrótico en adultos, y es la enfermedad glomerular más común asociada con tumores malignos. Algunos investigadores encontraron que la creatinina sérica en pacientes con nefropatía membranosa acompañada de cáncer era significativamente más alta que en pacientes con nefropatía membranosa primaria [8], lo que podría identificar tumores malignos potenciales hasta cierto punto. La nefropatía por IgA se refiere a la aparición de IgA en la región mesangial del glomérulo.

O acompañado de otras enfermedades por depósito de inmunoglobulinas, el valor de creatinina sérica de los pacientes con nefropatía por IgA aumenta con el grado del tipo patológico, mostrando una tendencia ascendente [9], es decir, el valor de creatinina puede reflejar la gravedad de la nefropatía por IgA. La nefropatía secundaria se refiere principalmente al daño renal causado indirectamente por otras enfermedades, como la nefropatía diabética, la nefritis lúpica y el daño renal por insuficiencia cardíaca. La nefropatía diabética es una de las complicaciones más graves de los pacientes diabéticos, ya que puede causar trastornos metabólicos complejos, lo que dificulta enormemente el tratamiento. Por lo tanto, el diagnóstico precoz es de gran importancia para retrasar la enfermedad. Zhu Qinghong et al [10] encontraron que la creatinina sérica, la urea en sangre, la cistatina C sérica, la lipocalina relacionada con la gelatinasa de neutrófilos y el complemento sérico C1q son útiles para el diagnóstico temprano de la nefropatía diabética. La nefritis lúpica se refiere al daño renal causado por el lupus eritematoso sistémico, y su patogenia está relacionada con anomalías del sistema inmunitario, como los complejos inmunitarios, las células inmunitarias y las citocinas de los pacientes con nefritis lúpica tienen un mal pronóstico y una supervivencia renal baja.

La creatinina urinaria es ampliamente utilizada para la calibración de otros biomarcadores en orina. Dado que la creatinina no se reabsorberá nuevamente después de la filtración glomerular, puede usarse como una medida cuantitativa de la tasa de filtración glomerular, es decir, la función de excreción renal.

La retención de orina de 24-horas puede reflejar con precisión la cantidad de biomarcadores en la orina, pero en la práctica, a veces es difícil recolectar muestras de orina durante mucho tiempo y hay muchos factores que afectan el almacenamiento, por lo que se puede usar. de biomarcadores para creatinina en muestras de orina aleatorias se utiliza como índice de detección, lo que puede reflejar de manera más conveniente y efectiva la situación real de los pacientes y el muestreo es más conveniente. El más común de estos es la relación microalbúmina/creatinina urinaria, que puede reflejar mejor el daño renal temprano, como la nefropatía diabética temprana, que la prueba de creatinina sola. Los biomarcadores informados que pueden corregirse con creatinina incluyen nitrógeno ureico en sangre [12] y ácido úrico [13].

Puede verse que la creatinina se puede usar como un índice de detección eficaz para muchos tipos diferentes de enfermedades relacionadas con los riñones y otras enfermedades acompañadas de daño renal, y se puede usar como un índice de calibración para sustancias en la orina. Esto se debe a que la tasa de generación de creatinina en el cuerpo es relativamente estable y su tasa de eliminación está altamente relacionada con la función renal. Cuando la función renal se ve afectada, puede reflejarse rápidamente en la creatinina.

1.2 Otras enfermedades

Además de las enfermedades relacionadas con los riñones, muchos estudios en los últimos años han señalado que algunas enfermedades no relacionadas con los riñones también pueden usar la creatinina como biomarcador.

1.2.1 Cáncer

El cáncer es un tipo de enfermedad que pone en grave peligro la salud humana. Se ha informado que la creatinina se puede utilizar como biomarcador para el cáncer renal. La combinación de miR-27b con creatinina sérica y cistatina C tiene una sensibilidad del 85,7 % y una especificidad del 87,5 % para el diagnóstico de cáncer renal. [14]. Para algunos otros tipos de cáncer, la creatinina también tiene un papel indicativo. Wei et al. [15] encontraron que la creatinina sérica y el ácido úrico se redujeron en muestras de pacientes con cáncer de páncreas. Sin embargo, ninguno de ellos pudo diagnosticar el cáncer de páncreas por sí solo, pero la proporción de los dos podría reflejar a los pacientes con cáncer de páncreas. La capacidad antioxidante en el cuerpo se puede diagnosticar desde un lado; Sun Haiyan et al. [16] encontraron que la creatinina se correlacionó negativamente con la fatiga relacionada con el cáncer gástrico a través del análisis de regresión paso a paso múltiple, presumiblemente debido a la relación entre la creatinina y el metabolismo de las proteínas y el metabolismo energético. .

1.2.2 Enfermedad mental

Con el desarrollo de la sociedad, las personas han prestado cada vez más atención a la salud mental. En el pasado, la gente pensaba que la enfermedad mental era causada completamente por factores psicológicos, pero con la profundización de la investigación, se ha encontrado que los factores genéticos y el daño ambiental pueden afectar la estructura o función del cerebro, causando así la enfermedad mental. Por lo tanto, los biomarcadores también se pueden usar para diagnosticar trastornos psiquiátricos. Se ha informado que la creatinina es un biomarcador de trastornos psiquiátricos como el trastorno del espectro autista [17] y el trastorno bipolar [18].

1.2.3 Enfermedades del sistema nervioso Las enfermedades del sistema nervioso se refieren a la aparición de

Las enfermedades del sistema nervioso central, el sistema nervioso periférico y el sistema nervioso autónomo se caracterizan por disfunción sensorial, motora, de la conciencia y autonómica. Yang Guang et al. [19] encontraron que los niveles de nitrógeno ureico en sangre, creatinina y proteína en la orina se correlacionaron positivamente con las puntuaciones de la escala de calificación de Parkinson, lo que podría predecir de manera efectiva el inicio y la progresión de la enfermedad de Parkinson.

1.2.4 Inflamación

La inflamación es una respuesta inmune del cuerpo a estímulos externos. La inflamación crónica se desarrolla principalmente a partir de la inflamación aguda, lo que puede provocar dolor crónico a largo plazo y reducir la calidad de vida de los pacientes. Algunos estudios han señalado que cierta inflamación crónica puede inducir cáncer. Wu Weihong et al [20] encontraron que cuando la creatinina sérica y el ácido úrico sérico disminuyeron en pacientes con artritis reumatoide, el nivel de inflamación fue mayor. Wang Yu et al [21] encontraron que la creatinina se correlacionó positivamente con la gravedad de la enterocolitis necrotizante neonatal, pero se correlacionó negativamente con su pronóstico.

1.2.5 Enfermedad cardiovascular

La enfermedad cardiovascular se ha convertido en un problema de salud pública mundial. Debido a la mejora del nivel de vida, la prevalencia de las enfermedades cardiovasculares en China va en aumento y la tasa de mortalidad por enfermedades cardiovasculares ocupa el primer lugar entre varias causas de muerte [22]. La mayoría de las enfermedades cardiovasculares finalmente conducen a insuficiencia cardíaca, que a su vez conduce a eventos cardiovasculares adversos, como la muerte del paciente. Chen Jiying et al [23] concluyeron que la adiponectina, la creatinina sérica y la cistatina C sérica eran uno de los factores de riesgo independientes de eventos cardiovasculares en pacientes en hemodiálisis a través del análisis logístico multivariado.

1.2.6 Enfermedad hepática

El patógeno de la hepatitis B es el virus de la hepatitis B, y los síntomas clínicos incluyen náuseas, fatiga, distensión abdominal, dolor en el área del hígado, etc., y es contagioso hasta cierto punto. Ni Wen et al. [24] encontraron que el flujo sanguíneo hepático y el nivel de creatinina sérica se correlacionaron negativamente en pacientes con fibrosis por hepatitis B, lo que se especuló que se debía a la promoción y el daño mutuos de las funciones hepática y renal en el curso de la enfermedad de hepatitis B.

1.2.7 Envenenamiento por metales pesados

El envenenamiento por metales pesados ​​se refiere a un tipo de envenenamiento causado por cambios irreversibles en la estructura de las proteínas causados ​​por elementos de metales pesados ​​o sus compuestos, que pueden detectarse en la sangre o la orina. Como se mencionó anteriormente, la creatinina puede corregir otros biomarcadores renales en la orina, y la creatinina también puede calibrar la detección de muchos metales pesados ​​en la orina, como el cadmio urinario [25], el mercurio urinario [26], etc.

2 Evaluación de fármacos para la enfermedad renal

Como biomarcador, la creatinina se ha utilizado en la evaluación de la eficacia de los medicamentos y las reacciones adversas a los medicamentos.

2.1 Evaluación de la eficacia del fármaco

Desde elcreatininatasa de liquidación puede reflejar directamente lafunción de filtración glomerular, puede reflejar la lesión renal hasta cierto punto, por lo que la creatinina también se usa clínicamente para el tratamiento de la enfermedad renal y la función renal.

Determinación del grado de reacciones adversas a medicamentos. Cuando el riñón está dañado, el valor de creatinina aumentará rápidamente. Por el contrario, cuando el valor de creatinina disminuye, significa que el medicamento ha jugado un papel en el tratamiento de la enfermedad renal o en la mejora de la enfermedad. Chen Li et al [27] evaluaron la eficacia de tacrolimus en el tratamiento de la nefropatía membranosa comparando los niveles de creatinina sérica, albúmina sérica y proteína en orina 24-hora antes y 3 meses después del tratamiento. Los niveles de creatinina sérica y proteína 24-h en orina disminuyeron significativamente, mientras que la albúmina sérica aumentó significativamente, lo que demuestra que el tacrolimus es eficaz en el tratamiento de la nefropatía membranosa idiopática. Heng Hongjun et al[28] utilizaron el potasio sérico y la creatinina sérica como biomarcadores para medir el efecto del tratamiento de la hipertensión y concluyeron que el besilato de levamlodipino combinado con valsartán puede reducir lacreatininaconcentración más que el primero solo, y el efecto curativo es mejor.

2.2 Evaluación de reacciones adversas a medicamentos

Muchos medicamentos como la gentamicina, la indometacina [29] y algunas hierbas como la aristoloquia [30]

y así sucesivamente puede causar daño renal, por lo que se necesitan indicadores específicos para evaluar el daño renal para evitar daños a los pacientes, y la creatinina también puede indicar daño renal causado por medicamentos. Algunos estudios han establecido un modelo cinético de creatinina sérica [31] para simular el impacto y la recuperación de la función renal en recién nacidos de muy bajo peso al nacer expuestos a ibuprofeno. Otro investigador usó pembrolizumab para tratar tumores. La creatinina sérica del paciente aumentó durante el tratamiento. La biopsia renal mostró nefropatía por IgA. Después de 2 meses de suspender el tratamiento, la función renal no mejoró. Después de reiniciar el tratamiento, la creatinina sérica fluctuó alrededor de 1,4 veces la línea de base original [32].

Se puede ver que el valor de creatinina sérica debe controlarse en cualquier momento cuando se usan medicamentos que pueden dañar los riñones para garantizar la seguridad de los pacientes. La nefropatía por medios de contraste es una reacción adversa causada por el alto contenido de yodo de los medios de contraste y su metabolismo original en el cuerpo, lo que aumenta su concentración en el riñón durante la deshidratación, lo que a su vez provoca daño renal e incluso insuficiencia renal aguda. Los estudios han encontrado que la cistatina C sérica y la creatinina sérica pueden usarse para evaluar la lesión renal en pacientes después de la cirugía usando medios de contraste [33].

El cilostazol es un fármaco antiplaquetario y sus reacciones adversas incluyen hemorragia, daño hepático, etc., pero se sabe poco sobre su daño renal. Hisato et al. [34] encontraron que un paciente hospitalizado con lesión renal aguda tenía creatinina sérica elevada y la orina mostraba hematuria, proteinuria y -2 microglobulina.

Se diagnosticó como nefritis tubulointersticial aguda inducida por cilostazol, y la creatinina sérica, la proteína en orina y otros indicadores se normalizaron después de la suspensión del fármaco y el tratamiento. Se puede ver que cuando no está claro si el fármaco tiene un efecto dañino en los riñones, la creatinina se puede usar para un juicio oportuno y rápido.

3 Conclusión

Como biomarcador de uso común, la creatinina se ha utilizado ampliamente en el diagnóstico de la función renal y otras enfermedades relacionadas. Al resumir la literatura sobre la creatinina como biomarcador, se puede ver que la creatinina tiene el potencial de convertirse en un biomarcador distinto de la enfermedad renal. Al mismo tiempo, la creatinina también juega un cierto papel en la evaluación clínica de los medicamentos para la nefropatía. Además, dado que la creatinina se metaboliza a partir de la creatina y la fosfocreatina, está estrechamente relacionada con la función celular y la masa muscular, por lo que también puede utilizarse clínicamente para reflejar la condición física de pacientes con falta de masa muscular esquelética [35] o para el estado físico función de los deportistas. Evaluar.

3.1 Otros biomarcadores de la función renal

Moléculas como la cistatina C y la molécula de lesión renal-1 se coexpresan con la creatinina en varios tipos de enfermedades relacionadas con los riñones [36-38]. El metabolismo de la cistatina C es similar al de la creatinina, su producción es relativamente estable y solo se elimina por filtración glomerular, por lo que también puede reflejar con precisión la función renal [39]; Hay una pequeña cantidad de expresión en el bazo, y su expresión aumenta significativamente en las células epiteliales del túbulo proximal renal regeneradas después de la lesión, lo que lo hace sensible y específico para reflejar la lesión renal [40]. Se puede ver que los biomarcadores como la cistatina C y la molécula de daño renal-1 pueden detectar otras enfermedades relacionadas con el daño renal y otras enfermedades sistémicas que pueden ser detectadas por la creatinina, o pueden usarse como una de las futuras direcciones de investigación.

3.2 La perspectiva de la aplicación de la creatinina como biomarcador en enfermedades distintas de la enfermedad renal

La creatinina también tiene la función de diagnosticar o detectar el tratamiento, la recuperación o el estado crítico de enfermedades de diferentes sistemas diferentes a las enfermedades renales. También existen otros biomarcadores para estas enfermedades, y la creatinina también tiene potencial como biomarcador detectable por biomarcadores para otras enfermedades además de la enfermedad renal. Por lo tanto, cuando el índice de creatinina aumenta clínicamente, también se debe considerar la posibilidad de otras enfermedades además del riñón. En algunas enfermedades, el valor de creatinina sérica disminuye, lo que puede interferir con el juicio del médico sobre la función renal del paciente. Además, algunos fármacos y sustancias endógenas tienen un grado considerable de interferencia con los principales métodos clínicos de detección de creatinina, a saber, el método del ácido pícrico y el método enzimático. Por ejemplo, el piruvato y la bilirrubina en la sangre tienen una interferencia positiva con el método del ácido pícrico [41], el dobesilato de calcio interferirá negativamente con el método de la sarcosina oxidasa en el método enzimático [42]. Al mismo tiempo, algunos fármacos como la trimetoprima y el sorafenib pueden aumentar la creatinina sérica mediante inhibición competitiva. Por lo tanto, cuando se utiliza la creatinina como biomarcador, no debe juzgarse solo por el valor de creatinina, sino que debe juzgarse de manera integral contactando con otros indicadores fisiopatológicos. Además, el mecanismo patogénico de algunas enfermedades no está del todo claro, tal vez se pueda abrir una nueva idea desde la perspectiva del metabolismo energético-metabolismo de la creatinina.

3.3 El papel de la creatinina en la evaluación de fármacos

La creatinina tiene un cierto efecto de indicación sobre la eficacia de algunos medicamentos, especialmente los medicamentos para la enfermedad renal. Esto se debe a que después de que el fármaco mejora la función renal, aumenta la tasa de depuración de creatinina, de modo que la creatinina sérica disminuye rápidamente hasta el nivel normal. La creatinina también tiene un cierto papel en el diagnóstico de otras enfermedades sistémicas, por lo que la creatinina puede hacer ciertas inferencias sobre la eficacia de los medicamentos relacionados con estas enfermedades, y la investigación actual en esta área es relativamente rara y se puede utilizar como investigación futura. dirección. La lesión renal inducida por fármacos se ha convertido en un problema médico grave, especialmente para muchos pacientes de edad avanzada con riñones deficientes y el uso simultáneo de múltiples fármacos de metabolización renal para aumentar la carga sobre los riñones.

El médico o farmacéutico debe ajustar la medicación del paciente a tiempo para evitar consecuencias irreversibles en los riñones. Para algunos medicamentos con efectos secundarios desconocidos relacionados con los riñones, la creatinina sérica elevada también puede indicar a los médicos que pueden causar daño renal.

3.4 Perspectivas de investigación de la creatinina como biomarcador

La investigación actual sobre la creatinina se centra principalmente en la detección de biomarcadores de la enfermedad renal y la sustitución de la creatinina por otros biomarcadores más eficaces o más tempranos que puedan reflejar el estado de la enfermedad renal correspondiente. pero pocos

Existe literatura sobre el papel indicador de la creatinina en otras enfermedades sistémicas e investigaciones sobre la evaluación de fármacos con creatinina, por lo que la aplicación de la creatinina en otras enfermedades sistémicas y la evaluación de fármacos tiene perspectivas de investigación bastante amplias. Este estudio puede servir como guía para la eficacia clínica, el diagnóstico temprano de enfermedades relacionadas con la creatinina y los estudios de seguimiento.

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