Progreso de la investigación sobre la nefritis inmunitaria en 2023Ⅴ

Glomerulonefritis membranoproliferativa (GNMP)

(1) HLA-DR17 puede ser un factor predictivo de enfermedad renal terminal causada por MPGN

El equipo del profesor Halimat Afolabi de la Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford en California publicó un estudio sobre los serotipos del antígeno leucocitario humano (HLA) en MPGN en Am J Kidney Dis. Entre los 58 serotipos HLA analizados, 18 estaban relacionados con la enfermedad terminal causada por MPGN. La enfermedad renal está asociada y el HLA-DR17 tiene la correlación más fuerte tanto en pacientes blancos como negros. Como subtipo de MPGN, ningún serotipo HLA se asocia estadísticamente de manera significativa con la enfermedad renal terminal causada por el grupo de enfermedades de depósitos densos (DDD), lo que sugiere que la patogénesis subyacente de MPGN y DDD puede ser diferente. Adam P. Levine y otros. Realizó un GWAS sobre MPGN en 2020 y concluyó que el genotipo HLA está asociado con MPGN, pero pocos estudios han demostrado la precisión de este análisis desde entonces. Este estudio es el más grande hasta la fecha sobre la asociación de MPGN con DDD y HLA, pero la rareza de la enfermedad limita el tamaño de la muestra del estudio, especialmente cuando se estratifica por raza específica. Por lo tanto, es posible que este estudio no tenga suficiente poder para verificar la correlación HLA.

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(2) La presencia de variantes raras en los genes del complemento se asocia con un mal pronóstico renal en la GNMP

En noviembre de 2023, Sophie Chauvet y otros publicaron un estudio sobre la correlación entre los factores genéticos del complemento y el pronóstico de la GNMP en el Journal of the American Society of Clinical Nephrology. Los datos epidemiológicos, clínicos e inmunológicos y los resultados renales se recopilaron retrospectivamente mediante la detección de 3 genes del complemento: CFH, CFI y C3 en 296 casos de nefropatía C3 (C3G) y 102 casos de GNMP mediada por complejos inmunes. Se identificaron cincuenta y tres variantes raras diferentes en 66/398 (17%) pacientes, incluidas 30 (57%), 13 (24%), 10 (19%) y 38 especies (72%) variantes que se clasificaron como patógenas. . Las características clínicas e histológicas de los 3 grupos variantes fueron similares y los resultados renales fueron malos independientemente de la edad de inicio y el tratamiento recibido. El 65 % (43/66) de los pacientes con variantes raras alcanzaron insuficiencia renal después de una mediana de 41 (19-104) meses, mientras que el 28 % (55/195) del grupo sin variante alcanzó insuficiencia renal en una mediana de 41 (19-104) meses. 34 (12-143) meses. insuficiencia renal, por lo que se cree que la presencia de variantes raras en los genes del complemento está asociada con una supervivencia renal deficiente.

(3) Inhibidores del complemento para el tratamiento de la GNMP

Marina Noris y Giuseppe Remuzzi revisan los estándares actuales de tratamiento para la GNMP en la edición de agosto de 2023 de Nephrol Dial Transplant, y analizan la fisiopatología, el diagnóstico, la predicción pronóstica y el tratamiento de la GNMP C3G y la GNMP asociada a complejos inmunitarios (IG-MPGN). nuevos desarrollos. Además de los inhibidores básicos de la enzima convertidora de angiotensina/bloqueadores de los receptores de angiotensina II, los pacientes con síndrome nefrótico o deterioro progresivo de la función renal pueden probar el MMF y la prednisona oral, pero el tratamiento óptimo continúa. El momento y los beneficios a largo plazo son inciertos.

Aunque existen tratamientos como hormonas, inmunosupresores y anticuerpos monoclonales anti-C5, todavía falta un plan de tratamiento consensuado unificado para la GNMP. MPGN es un grupo de enfermedades heterogéneas. Tomando como ejemplo el C3G, las anomalías del gen del complemento sólo se encuentran en entre el 13% y el 25% de los pacientes. La tasa de presencia de autoanticuerpos del complemento varía mucho entre la población, aunque eculizumab está disponible. Puede ser una opción en pacientes con una enfermedad refractaria a otros tratamientos o con enfermedad progresiva, pero hasta la fecha no se han aprobado inhibidores del complemento. para tratamiento. Se cree que el aumento de la formación y la actividad de la vía alternativa del complemento C3 convertasa es la base de la patogénesis de C3G, y esta vía también se ha convertido en un objetivo para el desarrollo de nuevas terapias.

Dos estudios de fase II (NCT03369236, NCT03459443) evaluaron la farmacocinética/farmacodinamia, la eficacia y la seguridad de Danicopan en pacientes con C3G y pacientes con C3G o IG-MPGN, respectivamente. En ambos estudios, los niveles de C3 y sC5b-9 no alcanzaron el rango normal, un hallazgo que confirma que las concentraciones plasmáticas de Danicopan son subóptimas para mantener la inhibición de la actividad de la vía alternativa. Por lo tanto, se observaron respuestas clínicas limitadas en ambos estudios: el índice compuesto de biopsia y las puntuaciones del índice de actividad mejoraron ligeramente con respecto al valor inicial, pero el índice crónico medio no mejoró ni empeoró, y la tinción glomerular de C3 no cambió con respecto al valor inicial. En ambos estudios de Danicopan, la concentración inicial de FD se asoció inversamente con la TFGe.

Este hallazgo es consistente con el hecho de que la FD se filtra a través del glomérulo y se cataboliza en el túbulo proximal, de modo que los pacientes con insuficiencia renal tienen niveles de FD más altos de lo normal. Además, el grado de inhibición de la vía alternativa y la respuesta clínica a la inhibición de la FD exhiben una gran variabilidad interindividual.

Iptacopan inhibe específicamente la actividad enzimática de la convertasa C3, bloqueando la escisión de C3 y la activación del bucle de amplificación sin afectar la vía clásica/lectina. En estudios preclínicos, Iptacopan bloqueó la activación del complemento en el suero de pacientes con C3G e inhibió la actividad de la convertasa C3 estabilizada por C3NeF. En un estudio abierto de fase II (NCT03832114), el tratamiento con Iptacopan durante 12 semanas se asoció con una reducción significativa (45%) de la proteinuria en pacientes con C3G en el riñón nativo (cohorte A) y una reducción significativa del depósito de C3 después -trasplante en aloinjertos renales de pacientes con C3G recurrente (cohorte B).

Los resultados preliminares a los 12 meses para 26 pacientes que ingresaron al estudio de extensión a largo plazo (NCT03955445) muestran que el 53% de los pacientes en la cohorte A lograron el criterio de valoración compuesto de eGFR estable/mejorado, una disminución mayor o igual al 50% en la UPCR desde el inicio. y un aumento mayor o igual al 50 % en el % de C3 sérico. En los pacientes del grupo B, la TFGe se mantuvo estable y los niveles de C3 aumentaron en un 96%. Se está llevando a cabo un estudio de fase III multicéntrico, doble ciego y controlado con placebo (APPEAR-C3, NCT04817618) en pacientes adolescentes y adultos con C3G, aleatorizados a iptacopan o placebo durante 6 meses, seguido de iptacopan durante 6 meses. Tratamiento de etiqueta abierta. Su objetivo principal fue evaluar la eficacia de Iptacopan versus placebo para reducir la proteinuria.

Pegcetacoplan es un péptido cíclico sintético que puede inhibir la activación de C3 a través de tres vías. Pegcetacoplan también se une a C3b, impidiendo la actividad de las convertasas C3 y C5 de la vía alternativa. La seguridad y eficacia de Pegcetacoplan se han estudiado en un estudio abierto de fase II (DISCOVERY, NCT03453619), en el que participaron 21 pacientes con diferentes lesiones glomerulares. Los resultados de 7 pacientes con C3G que completaron 48 semanas de tratamiento mostraron un aumento de 6-veces en el C3 sérico y una disminución del 57,3 % en los niveles plasmáticos de sC5b-9, lo que indica que Pegcetacoplan puede contrarrestar la hiperactividad del complemento en los niveles de C3 y C5. . Durante el tratamiento, la proteinuria disminuyó un 50,9% y la albúmina sérica aumentó. Actualmente se está llevando a cabo un estudio doble ciego, controlado con placebo de fase III en adultos y adolescentes con C3G o IG-MPGN [NCT05067127, VALIANT (estudio de fase III para evaluar la eficacia de Pegcetacoplan en pacientes con glomerulopatía C3 o IG-MPGN) y seguridad. )].

El criterio de valoración principal fue la proporción de sujetos con al menos una reducción del 50 % en el UPCR desde el inicio en la semana 26.

Están previstos estudios de fase II en otros pacientes renales con C3G y otros inhibidores del complemento, incluido el KP104 bifuncional, un anticuerpo monoclonal anti-C5 vinculado al dominio regulador FH que inhibe tanto la vía terminal común como la vía alternativa C3 convertasa (NCT05517980), y la Anticuerpo monoclonal humanizado anti-Bb NM8074 (NCT05647811). Nuevos fármacos dirigidos al complemento están entrando en la clínica, ampliando el potencial terapéutico de C3G e IG-MPGN.

¿Cómo trata Cistanche la enfermedad renal?

cistancheEs una medicina herbaria tradicional china utilizada durante siglos para tratar diversas condiciones de salud, incluyendoriñónenfermedad. Se deriva de los tallos secos decistanchedeserticola, una planta originaria de los desiertos de China y Mongolia. Los principales componentes activos de cistanche sonfeniletanoideglucósidos, echinacósido, yacteosido, que se ha descubierto que tienen efectos beneficiosos sobre la salud renal.

La enfermedad renal, también conocida como enfermedad renal, se refiere a una afección en la que los riñones no funcionan correctamente. Esto puede provocar una acumulación de productos de desecho y toxinas en el cuerpo, lo que provoca diversos síntomas y complicaciones. Cistanche puede ayudar a tratar la enfermedad renal a través de varios mecanismos.

En primer lugar, se ha descubierto que cistanche tiene propiedades diuréticas, lo que significa que puede aumentar la producción de orina y ayudar a eliminar los productos de desecho del cuerpo. Esto puede ayudar a aliviar la carga sobre los riñones y prevenir la acumulación de toxinas. Al promover la diuresis, cistanche también puede ayudar a reducir la presión arterial alta, una complicación común de la enfermedad renal.

Además, se ha demostrado que cistanche tiene efectos antioxidantes. El estrés oxidativo, causado por un desequilibrio entre la producción de radicales libres y las defensas antioxidantes del cuerpo, juega un papel clave en la progresión de la enfermedad renal. Las ies ayudan a neutralizar los radicales libres y reducir el estrés oxidativo, protegiendo así los riñones del daño. Los glucósidos feniletanoides que se encuentran en cistanche han sido particularmente eficaces para eliminar los radicales libres e inhibir la peroxidación lipídica.

Además, se ha descubierto que cistanche tiene efectos antiinflamatorios. La inflamación es otro factor clave en el desarrollo y progresión de la enfermedad renal. Las propiedades antiinflamatorias de Cistanche ayudan a reducir la producción de citoquinas proinflamatorias e inhiben la activación de las vías obligatorias de la inflamación, aliviando así la inflamación en los riñones.

Además, se ha demostrado que cistanche tiene efectos inmunomoduladores. En la enfermedad renal, el sistema inmunológico puede estar desregulado, lo que provoca una inflamación excesiva y daño tisular. Cistanche ayuda a regular la respuesta inmune modulando la producción y actividad de las células inmunes, como las células T y los macrófagos. Esta regulación inmune ayuda a reducir la inflamación y prevenir mayores daños a los riñones.

Además, se ha descubierto que cistanche mejora la función renal al promover la regeneración de los tubos renales con células. Las células epiteliales de los túbulos renales desempeñan un papel crucial en la filtración y reabsorción de productos de desecho y electrolitos. En la enfermedad renal, estas células pueden dañarse, lo que provoca daños en la función renal. La capacidad de Cistanche para promover la regeneración de estas células ayuda a restaurar la función renal adecuada y mejorar la salud general de los riñones.

Además de estos efectos directos sobre los riñones, se ha descubierto que cistanche tiene efectos beneficiosos sobre otros órganos y sistemas del cuerpo. Este enfoque holístico de la salud es particularmente importante en la enfermedad renal, ya que la afección suele afectar a múltiples órganos y sistemas. Se ha demostrado que el che tiene efectos protectores sobre el hígado, el corazón y los vasos sanguíneos, que comúnmente se ven afectados por la enfermedad renal. Al promover la salud de estos órganos, cistanche ayuda a mejorar la función renal general y a prevenir complicaciones adicionales.

En conclusión, cistanche es una medicina herbaria tradicional china utilizada durante siglos para tratar la enfermedad renal. Sus componentes activos tienen efectos diuréticos, antioxidantes, antiinflamatorios, inmunomoduladores y regenerativos, que ayudan a mejorar la función renal y proteger los riñones de daños mayores. , cistanche tiene efectos beneficiosos sobre otros órganos y sistemas, lo que lo convierte en un enfoque holístico para el tratamiento de la enfermedad renal.