Avances de la investigación sobre el mecanismo de los iones de cobre y la fibrosis renal en 2023

La enfermedad renal crónica (ERC) es una estructura o función renal anormal causada por diversas causas durante más o igual a 3 meses. Independientemente de la causa, la ERC se caracteriza por pérdida progresiva de nefronas, daño microvascular, capacidad regenerativa reducida, inflamación, estrés oxidativo y cambios metabólicos, que en última instancia conducen a insuficiencia renal y enfermedad renal terminal. Los estudios epidemiológicos muestran que de 1990 a 2019, la prevalencia de ERC aumentó significativamente del 6,7% al 10,6%. Entre ellos, entre el 10% y el 15% de los pacientes con ERC progresaron a una enfermedad renal terminal y requirieron tratamiento de diálisis de por vida, lo que provocó un gran daño a la sociedad y a las familias. Trayendo una carga pesada [1-2]. La fibrosis renal es una característica patológica común y manifestación final de la ERC. Sus características morfológicas incluyen glomeruloesclerosis, atrofia tubular renal, inflamación crónica intersticial y formación de cicatrices. Es causada por una deposición excesiva de componentes de la matriz extracelular, incluido el colágeno. A [2~3]. La investigación sobre la fibrosis renal siempre ha sido un punto importante en la investigación de la ERC, y más del 50% de la investigación cada año se centra en la fibrosis renal.

Haga clic en Cistanche para la enfermedad renal

El cobre es un oligoelemento esencial para los organismos. Como cofactor o componente estructural de las enzimas, participa en diversas actividades vitales, como la eliminación de radicales libres de células, la síntesis de tejido conectivo, la formación de pigmentos, la regulación inmune y la síntesis de neuromedina [4 ~ 5]. El cobre tiene mecanismos estrictos de absorción, distribución y metabolismo en el cuerpo. Los iones de cobre extracelulares existen en forma de Cu (II) y pueden unirse directamente al transportador de metal divalente 1, pero estos iones de cobre no pueden ser utilizados directamente por las células [6]. En general, se cree que diferentes tipos de células tienen vías de absorción de cobre similares. Las dos reductasas de los antígenos epiteliales transmembrana 2 y 3 de la próstata humana 6- son responsables de reducir el Cu (II) en la superficie de las células de mamíferos a Cu (I). )[7]. Luego, Cu (Ⅰ) puede unirse al transportador de cobre 1 (CTR1) y transferirse al interior de la célula.

Tres proteínas principales transportan iones de cobre a orgánulos subcelulares: (1) Superóxido dismutasa 1 chaperona de cobre, que puede entregar cobre a SOD1. (2) Chaperona de cobre de la citocromo c oxidasa (COX17), que se desplaza entre el citoplasma y las mitocondrias y transporta el cobre a la citocromo oxidasa por dos vías; una transporta iones de cobre a la citocromo oxidasa faltando la proteína 1 o 2, ambas proteínas están ubicadas en la membrana interna de las mitocondrias y transfieren iones de cobre al sitio A de cobre de la subunidad 2 de la citocromo c oxidasa; el otro se transferirá a la proteína ensambladora de citocromo c oxidasa, citocromo c. La proteína ensambladora de oxidasa puede entregar iones de cobre al sitio B de cobre de la subunidad 1 de la citocromo c oxidasa [8]. Los estudios han informado que la proteína que transporta iones de cobre desde el citoplasma a las mitocondrias es una proteína aniónica de cobre no identificada [9]. (3) La proteína antioxidante transportadora de cobre 1 puede recibir iones de cobre entregados por CTR1 y transportarlos al Golgi. Los iones de cobre que ingresan al Golgi luego proporcionan cobre a las enzimas de cobre ubicadas en el Golgi a través del ión cobre que transporta el péptido ATPasa y el ión cobre que transporta el péptido ATPasa, que incluye principalmente tirosinasa [10] y superóxido dismutasa 3 [11], LOX [12]. , etc. Cuando hay demasiados iones de cobre en la célula, el ión de cobre que transporta el péptido ATPasa/el ión de cobre que transporta el péptido ATPasa puede translocarse a la membrana celular para expulsar el exceso de iones de cobre de la célula y mantener la homeostasis del cobre intracelular [13].

Los iones de cobre están relacionados con la aparición y desarrollo de fibrosis en diversos órganos. En una variedad de fibrosis de diferentes órganos, los iones de cobre en los tejidos aumentan. Wang y cols. Descubrieron que la sobrecarga de iones de cobre provocaba la generación de especies reactivas de oxígeno mitocondriales, promoviendo la expresión genética relacionada con la fibrosis y la diferenciación de miofibroblastos [14]. La acumulación de cobre en las mitocondrias de los cardiomiocitos induce daño mitocondrial, liberación de citocromo c y apoptosis celular, lo que conduce aún más a daño cardíaco y agrava la fibrosis cardíaca [15]. En la enfermedad de Wilson, los iones de cobre se acumulan de forma anormal en las mitocondrias. Cuando se utilizan quelantes del cobre, penicilamina o metanectina, la estructura y función mitocondrial mejoran significativamente y se alivia la fibrosis hepática [16]. Los iones de cobre en plasma aumentan significativamente en pacientes con insuficiencia renal, lo que indica que los iones de cobre se acumulan hasta cierto punto en el cuerpo cuando la función renal está alterada [17]. De manera similar, en un modelo de diabetes en ratas, el uso de quelantes selectivos de iones de cobre divalentes puede inhibir la activación del factor de crecimiento transformante anormal 1 (TGF- 1) y mejorar la fibrosis renal [18]. Sin embargo, se desconoce el mecanismo por el cual los iones de cobre causan daño a la función renal y fibrosis renal.

La investigación de nuestro grupo de investigación se centra principalmente en el papel de los iones de cobre y sus vías relacionadas en la fibrosis renal. Estudios anteriores encontraron que los iones de cobre en plasma aumentaron significativamente en pacientes con insuficiencia renal, lo que indica que los iones de cobre se acumulan hasta cierto punto en el cuerpo cuando la función renal está alterada [17]. Hemos llevado a cabo una exploración preliminar sobre esto. Descubrimos que en el modelo de fibrosis renal en ratas causada por obstrucción ureteral unilateral, el contenido de cobre en el tejido renal aumentó significativamente; la expresión de CTR1 aumentó tanto en los modelos de fibrosis como en el tejido renal de pacientes con fibrosis renal. Se encontraron resultados similares en fibroblastos y células epiteliales tubulares renales tratados con TGF- 1-. Mecánicamente, la regulación positiva de CTR1 se basa en la vía de señalización TGF- 1-Smad3, y los resultados de la inmunoprecipitación de cromatina también demostraron que Smad puede unirse al promotor de CTR1 en los fibroblastos renales. El CTR1 elevado provoca un aumento del influjo intracelular de cobre. Los iones de cobre intracelulares elevados activan la lisil oxidasa (LOX) para mejorar la reticulación del colágeno y la elastina, promoviendo así la fibrosis renal. El uso del tetratiomolibdato de amonio, quelante de iones de cobre o la regulación negativa de CTR1 para reducir los iones de cobre intracelulares puede mejorar la fibrosis renal inducida por la obstrucción ureteral unilateral e inhibir la activación de los fibroblastos renales inducida por TGF- 1. En resumen, la acumulación de cobre intracelular activa la LOX y promueve la reticulación del colágeno y la elastina, lo que conduce a un aumento de la fibrosis renal. La inhibición de la sobrecarga de cobre intracelular puede ser una forma potencial de reducir la fibrosis renal [5]. Sin embargo, en la fibrosis renal se desconoce la distribución de los iones de cobre intracelulares.

El 17 de marzo de 2022, un investigador publicó un artículo de investigación relacionado con la muerte del cobre en la principal revista académica internacional Science [19]. Este estudio confirma en células humanas que la muerte celular dependiente del cobre es un nuevo tipo de muerte celular que es diferente de los mecanismos de muerte celular conocidos. Cuando se bloquean los métodos conocidos de muerte celular (como apoptosis, piroptosis, ferroptosis), necrosis, etc.), los iones de cobre aún pueden inducir la muerte celular. El equipo de investigación llamó a este método de muerte celular: muerte del cobre. El equipo de investigación reveló además el mecanismo de muerte del cobre. Esta muerte celular dependiente del cobre se produce mediante la unión directa de iones de cobre a componentes grasos acilados en el ciclo del ácido tricarboxílico en la respiración mitocondrial, lo que lleva a la agregación de proteínas grasas aciladas y la posterior regulación negativa de las proteínas del grupo hierro-azufre, lo que causa proteotoxicidad. estrés y, en última instancia, muerte celular.

Las mitocondrias no sólo son importantes reservorios de cobre, sino también los principales orgánulos que utilizan cobre dentro de la célula. Porque las células tubulares renales requieren una gran cantidad de ATP para mantener los líquidos corporales y el equilibrio ácido-base. Por tanto, los riñones son ricos en mitocondrias. Estudios anteriores han demostrado que las células epiteliales tubulares apoptóticas pueden promover la fibrosis renal a través de factores profibróticos paracrinos o respuestas inmunes. La apoptosis se divide en vías endógenas y exógenas, y las mitocondrias desempeñan un papel central en el proceso de apoptosis endógena de las células. No se ha informado la relación entre la sobrecarga de cobre en las mitocondrias de las células epiteliales tubulares renales y la función mitocondrial, la apoptosis celular y la fibrosis renal. Es necesario dilucidar el papel y el mecanismo regulador de la homeostasis del cobre en las mitocondrias.

Nuestra última investigación publicada demuestra que la acumulación de iones de cobre afecta la actividad del complejo IV de la cadena respiratoria mitocondrial, provocando daño celular y agravando la fibrosis renal [20]. La estructura mitocondrial se puede mejorar después del tratamiento con quelantes de MT. Este estudio se centra en el daño mitocondrial mediado por la sobrecarga de iones de cobre en las mitocondrias, dilucidando los mecanismos específicos por los cuales la acumulación de iones de cobre en las mitocondrias en condiciones fibróticas está involucrada en el daño estructural y funcional mitocondrial, la apoptosis celular y la fibrosis renal al inhibir la actividad de las vías respiratorias. complejo de cadena IV. Mecanismos moleculares. Al mismo tiempo, este estudio explora el importante papel del transportador de cobre COX17, altamente expresado, en el alivio de la sobrecarga intramitocondrial y amplía la comprensión del mecanismo compensatorio temprano de la fibrosis renal.

Aunque el aumento de iones de cobre puede causar diferentes formas y grados de daño celular, vale la pena señalar que los estudios han demostrado que la muerte celular moderada del cobre puede aliviar la fibrosis pulmonar al inhibir la activación de los fibroblastos [21]. Por lo tanto, la relación y el mecanismo de influencia entre la sobrecarga de iones de cobre y la fibrosis renal merecen una mayor exploración.

¿Cómo trata Cistanche la enfermedad renal?

Cistanche es una medicina herbaria tradicional china utilizada durante siglos para tratar diversas afecciones de salud, incluida la enfermedad renal. Se deriva de los tallos secos de Cistanche deserticola, una planta originaria de los desiertos de China y Mongolia. Los principales componentes activos del cistanche son los glucósidos feniletanoides, el echinacósido y el acteosido, que se ha descubierto que tienen efectos beneficiosos sobre la salud renal.

La enfermedad renal, también conocida como enfermedad renal, es una afección en la que los riñones no funcionan correctamente. Esto puede provocar una acumulación de productos de desecho y toxinas en el cuerpo, lo que provoca diversos síntomas y complicaciones. Cistanche puede ayudar a tratar la enfermedad renal a través de varios mecanismos.

En primer lugar, se ha descubierto que cistanche tiene propiedades diuréticas, lo que significa que puede aumentar la producción de orina y ayudar a eliminar los productos de desecho del cuerpo. Esto puede ayudar a aliviar la carga sobre los riñones y prevenir la acumulación de toxinas. Al promover la diuresis, cistanche también puede ayudar a reducir la presión arterial alta, una complicación común de la enfermedad renal.

Además, se ha demostrado que cistanche tiene efectos antioxidantes. El estrés oxidativo, causado por un desequilibrio entre la producción de radicales libres y las defensas antioxidantes del cuerpo, juega un papel clave en la progresión de la enfermedad renal. Las ies ayudan a neutralizar los radicales libres y reducir el estrés oxidativo, protegiendo así los riñones del daño. Los glucósidos feniletanoides que se encuentran en cistanche han sido particularmente eficaces para eliminar los radicales libres e inhibir la peroxidación lipídica.

Además, se ha descubierto que cistanche tiene efectos antiinflamatorios. La inflamación es otro factor clave en el desarrollo y progresión de la enfermedad renal. Las propiedades antiinflamatorias de Cistanche ayudan a reducir la producción de citoquinas proinflamatorias e inhiben la activación de las vías obligatorias de la inflamación, aliviando así la inflamación en los riñones.

Además, se ha demostrado que cistanche tiene efectos inmunomoduladores. En la enfermedad renal, el sistema inmunológico puede estar desregulado, lo que provoca una inflamación excesiva y daño tisular. Cistanche ayuda a regular la respuesta inmune modulando la producción y actividad de las células inmunes, como las células T y los macrófagos. Esta regulación inmune ayuda a reducir la inflamación y prevenir mayores daños a los riñones.

Además, se ha descubierto que cistanche mejora la función renal al promover la regeneración de los tubos renales con células. Las células epiteliales de los túbulos renales desempeñan un papel crucial en la filtración y reabsorción de productos de desecho y electrolitos. En la enfermedad renal, estas células pueden dañarse, lo que provoca daños en la función renal. La capacidad de Cistanche para promover la regeneración de estas células ayuda a restaurar la función renal adecuada y mejorar la salud general de los riñones.

Además de estos efectos directos sobre los riñones, se ha descubierto que cistanche tiene efectos beneficiosos sobre otros órganos y sistemas del cuerpo. Este enfoque holístico de la salud es particularmente importante en la enfermedad renal, ya que la afección suele afectar a múltiples órganos y sistemas. Se ha demostrado que el che tiene efectos protectores sobre el hígado, el corazón y los vasos sanguíneos, que comúnmente se ven afectados por la enfermedad renal. Al promover la salud de estos órganos, cistanche ayuda a mejorar la función renal general y a prevenir complicaciones adicionales.

En conclusión, cistanche es una medicina herbaria tradicional china utilizada durante siglos para tratar la enfermedad renal. Sus componentes activos tienen efectos diuréticos, antioxidantes, antiinflamatorios, inmunomoduladores y regenerativos, que ayudan a mejorar la función renal y proteger los riñones de daños mayores. , cistanche tiene efectos beneficiosos sobre otros órganos y sistemas, lo que lo convierte en un enfoque holístico para el tratamiento de la enfermedad renal.