Progreso de la investigación sobre el papel del antígeno humano R (HuR) de la proteína de unión al ARN en el cáncer de pulmón

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El cáncer de pulmón es la principal causa de muerte relacionada con el cáncer, y su morbilidad y mortalidad están a la vanguardia, afectando gravemente el tiempo de supervivencia y la calidad de vida de los pacientes. El desarrollo de nuevos objetivos de células tumorales y la expansión de la población beneficiaria de pacientes con cáncer de pulmón se ha convertido en un tema de investigación candente y difícil en los últimos años. La proteína de unión al ARN antígeno humano R (HuR) juega un papel importante en la aparición y el desarrollo del cáncer de pulmón. Puede afectar la transcripción, traducción y síntesis de varios genes, proteínas y moléculas en las células de cáncer de pulmón al unirse a ARNm específico en las células de cáncer de pulmón. Este paso puede promover la proliferación, diferenciación y apoptosis de las células de cáncer de pulmón y otras funciones biológicas, lo cual es de gran importancia en el diagnóstico molecular, el tratamiento y el pronóstico del cáncer de pulmón. Este artículo revisará el progreso de la investigación de las propiedades biológicas de HuR y su interacción con factores reguladores relacionados en el cáncer de pulmón en base a literatura nacional y extranjera relevante.

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El cáncer de pulmón es la principal causa de muerte relacionada con el cáncer en todo el mundo, con aproximadamente 2,1 millones de casos nuevos y 1,8 millones de muertes en todo el mundo en 2018, lo que representa el 11,6 % y el 18,4 % de todas las incidencias y muertes por cáncer, respectivamente [1]. La tasa de mortalidad del cáncer de pulmón en mi país ocupa el primer lugar entre los tumores malignos, y la tasa de supervivencia de 5-años es solo del 19,7 por ciento [2]. En los últimos años, gracias al continuo desarrollo de estrategias antitumorales emergentes como la terapia dirigida y la inmunoterapia, la tasa de mortalidad por cáncer de pulmón ha disminuido ligeramente, lo que refleja la gran mejora en los métodos de tratamiento [1]. Cada vez más estudios han confirmado que el cáncer de pulmón es una enfermedad impulsada por la mutación genética, y con la continua profundización de la investigación básica y clínica, su tratamiento ha ido evolucionando desde la pasada medicina empírica y basada en la evidencia hasta la medicina individualizada de hoy. La era de la terapia de precisión. Encontrar con precisión los genes impulsores oncogénicos y los objetivos terapéuticos que conducen al cáncer de pulmón es la base del tratamiento preciso del cáncer de pulmón, y también es la piedra angular de la realización definitiva del tratamiento personalizado y preciso para los pacientes con cáncer de pulmón. Solo el tratamiento individualizado puede prolongar el tiempo de supervivencia de los pacientes y mejorar aún más la vida de los pacientes. calidad. El antígeno humano R (HuR) de la proteína de unión al ARN se expresa en varios tejidos y células, y sus funciones están extensas y profundamente estudiadas. Está estrechamente relacionado con la aparición y el desarrollo de varios tumores, y su papel en el cáncer de pulmón ha atraído la atención de muchos estudiosos. Este artículo revisa principalmente las características biológicas de HuR y el progreso de la investigación de la interacción de factores reguladores relacionados en el cáncer de pulmón.

Función biológica de HuR

La proteína de unión al ARN HuR, también conocida como gen 1 de visión anómala letal embrionaria (ELAVL1), regula varias actividades biológicas involucradas en las células. HuR es un miembro de la familia embrionaria letal de visión anormal. También pertenece a esta familia, incluyendo HuB, HuC y HuD. Estas tres proteínas se expresan principalmente en los tejidos neurales. HuR también se expresa ampliamente en otras células tisulares. . Los estudios han informado que HuR puede inhibir el neuroblastoma humano y la actividad de la telomerasa al competir con las proteínas específicas de los nervios HuB y HuD [3,4]. HuR está estrechamente relacionado con la aparición y el desarrollo de otros tumores, incluidos el cáncer de mama [5,6], el cáncer de colon [7], el cáncer de próstata [8] y el cáncer de pulmón [9,10]. HuR es una proteína transportadora nucleocitoplasmática que puede transportarse libremente entre el núcleo y el citoplasma. Se debe principalmente a la región HR de la secuencia transportadora nucleocitoplasmática de la proteína HuR en la estructura de HuR, que desempeña un papel importante en el nucleocitoplasma transportador de HuR. HuR también tiene un sitio de unión de ARNm, que es otra parte importante de su función biológica. Durante el proceso de transporte desde el núcleo hasta el citoplasma, se une a un ARNm específico 3′-UTR a través del sitio de unión del ARNm, lo que garantiza la protección del ARNm. estabilidad y traducción. Los estudios actuales han confirmado que el mecanismo de transporte de HuR funciona principalmente a través de tres vías de señalización: p38-MAPK[11], PKC[12] y proteína quinasa activada por 5'-AMP (AMPK)[13,14].

La función de HuR está regulada principalmente por modificaciones postraduccionales que alteran su localización subcelular y su capacidad para unirse a los ARN diana. Tales modificaciones incluyen fosforilación, metilación, ubiquitinación, acetilación de NED y escisión proteolítica [15]. En la interacción de diferentes ARN, HuR participa principalmente en la regulación de los miARN del desarrollo (miR-126), la homeostasis celular (miR-126, miR-92a) y la angiogénesis patológica (miR{ {5}}b, miR-132) [16] . También se ha confirmado en la literatura que HuR reconoce y se une a ARNm específicos, protege la estabilidad de los ARNm y participa en el empaquetamiento y transporte de ARN exosomales. La interacción inversa de HuR, AGO2 y la unión de miARN promueve la exportación de miARN desde vesículas extracelulares a través de la ubiquitinación [17]. Existen diferencias en la distribución intracelular de HuR en células tumorales y células tisulares normales. Se distribuye principalmente en el núcleo de las células tisulares normales y se expresa en niveles elevados en el citoplasma de las células tumorales. HuR se une al ARNm objetivo de las células tumorales, promueve la aparición y el desarrollo de células tumorales y mejora los comportamientos biológicos, como la proliferación tumoral, la metástasis y la angiogénesis. progresión y metástasis a distancia. Como regulador central del crecimiento celular, la inflamación, etc., HuR regula genes, ARNm, miARN y proteínas de muchas moléculas, incluido el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), la ciclooxigenasa 2 (COX-2), el factor de necrosis tumoral ( TNF), la metaloproteinasa de matriz (MMP) y Snail, etc., regulan al alza y (o) regulan a la baja la expresión de varias proteínas para promover la supervivencia del tumor y la metástasis.

beneficio de la cistanche y HuR: anticancerígeno

El papel y el mecanismo de HuR en el cáncer de pulmón

En tejidos de cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), HuR se correlacionó inversamente con la expresión de la proteína de unión a ARE (TTP). En comparación con muestras de tejido congelado y parafina de pacientes con cáncer de pulmón, el nivel de miR-133b se reguló a la baja en el tejido pulmonar normal y se correlacionó con la expresión de HuR y TTP, lo que puede afectar el pronóstico de los pacientes con NSCLC [18] . Algunos académicos han confirmado que el 40,9 por ciento (54/132) de las muestras de NSCLC tienen expresión citoplasmática de HuR, que se asocia con una mayor densidad de vasos linfáticos o densidad de microvasos. La expresión citoplasmática de HuR afectó significativamente la supervivencia libre de recaídas y la supervivencia general. Los estudios de análisis multivariante han demostrado que la alta expresión citoplasmática de HuR es un factor pronóstico independiente que afecta la supervivencia de los pacientes con cáncer de pulmón [19]. El equipo de investigación de Vigouroux señaló que, en comparación con el tejido pulmonar normal, se encontró una mayor tinción citoplasmática de HuR en el tejido con cáncer de pulmón (P<0.001), but="" it="" was="" not="" correlated="" with="" survival.="" further="" studies="" found="" that="" methyl="" (r217)="" hur="" levels="" were="" significantly="" correlated="" with="" both="" intracytoplasmic="" hur="" staining=""><0.001) and="" overall="" survival="" (p="0.01)." furthermore,="" hur-related="" ki-67="" and="" minichromosome="" maintenance="" protein="" 6="" (mcm6)="" are="" markers="" of="" poor="" prognosis="" in="" nsclc="">

Durante la aparición y el desarrollo del cáncer de pulmón, HuR tiene funciones reguladoras sobre varias moléculas en el microambiente tumoral, que están estrechamente relacionadas con el crecimiento, la metástasis y la angiogénesis de las células de cáncer de pulmón. Snail puede regular la inducción de la transición epitelial-mesenquimatosa (EMT), y su mecanismo principal es que HuR reconoce y se une al sitio 3′-UTR del ARNm de Snail, estabiliza y aumenta el nivel de transcripción de Snail y promueve la síntesis de Snail. , de modo que en los tumores Snail se expresa mucho en las células, y el alto nivel de expresión de Snail puede promover la EMT del cáncer de pulmón a través de la vía de señalización Smad1-Akt-GSK3, aumentar en gran medida la capacidad de migración e invasión de las células del tejido del cáncer de pulmón y mejorar la tasa de metástasis a distancia del cáncer de pulmón [21]. HuR también está estrechamente relacionado con COX-2 en células de cáncer de pulmón. HuR tiene un efecto positivo en COX-2. Al unirse a los sitios correspondientes de cada uno, estabiliza el ARNm del daño y la degradación, aumenta el nivel de transcripción y actúa en conjunto sobre los tumores para beneficiar su crecimiento. HuR no solo tiene un efecto sobre la COX-2, sino que también tiene el mismo efecto sobre el VEGF. Al combinarse con el ARNm de VEGF 3'-UTR, promueve la expresión de VEGF, lo que promueve la angiogénesis [22]. También se ha informado que el ARN largo no codificante CASC9 promueve la expresión de CDC6 al unirse a HuR, lo que promueve la progresión del NSCLC [9]. Crabp2 promueve la metástasis de células de cáncer de pulmón a través de la vía de transducción de señales de HuR e integrina 1-FAK-ERK [23]. El ARN largo no codificante FENDRR reduce la expresión del gen 1 de resistencia a múltiples fármacos (MDR1) a través de la unión competitiva con la proteína de unión al ARN HuR, lo que atenúa las propiedades de las células madre de las células de NSCLC [10]. HuR mantiene las propiedades de las células madre de las células de cáncer de pulmón mediante la regulación del eje entre miR-873/CDK3 y miR-125a-3p/CDK3 [24]. Después de la activación del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) objetivo del cáncer de pulmón, la UDP-glucosa 6-deshidrogenasa (UGDH) se fosforila en la tirosina 473 en células de cáncer de pulmón humano. La UGDH fosforilada interactúa con HuR y convierte la UDP-glucosa en ácido UDP-glucurónico, atenuando la inhibición mediada por UDP-glucosa de la asociación de HuR con el ARNm de Snail, mejorando así la estabilidad del ARNm de Snail. El aumento de la producción de Snail inicia la EMT, que promueve la metástasis de las células de cáncer de pulmón [25]. Se puede ver que HuR no solo participa en la EMT de las células de cáncer de pulmón y promueve la metástasis de las células de cáncer de pulmón, sino que también participa en el reordenamiento del metabolismo energético de las células de cáncer de pulmón, apoyando efectivamente la proliferación y supervivencia de las células de cáncer de pulmón.

Perspectivas terapéuticas de HuR en cáncer de pulmón

La resistencia de las células tumorales a diversos fármacos terapéuticos y dianas moleculares es un problema importante al que se enfrenta la investigación actual sobre el cáncer. La disminución de la expresión de HuR puede inhibir la síntesis y la expresión funcional de la proteína Bim. El nivel de expresión de Bim está relacionado con la eficacia de la terapia con EGFR-TKI en pacientes con cáncer de pulmón y conduce a la resistencia de los pacientes con cáncer de pulmón con mutación de EGFR a los inhibidores de la tirosina quinasa. Por lo tanto, la sobreexpresión de HuR puede restaurar la sensibilidad de las células de NSCLC al gefitinib [26]. Algunos estudios han encontrado que la regulación a la baja del gen supresor de tumores Scribble mejora la resistencia a los medicamentos a través de la acumulación de Snail, que es un factor de transcripción importante en el proceso de EMT. La pérdida de la función Scribble activa la función de HuR al promover su translocación desde el núcleo al citoplasma. HuR puede reconocer elementos ricos en AU del ARNm codificante de Snail, regulando así la traducción de Snail. Además, la pérdida de translocación de HuR inducida por Scribble media la acumulación de Snail al activar la vía p38 MAPK [27]. Por lo tanto, HuR está involucrado en la resistencia a los fármacos de las células tumorales mediante la regulación de Scribble y Snail.

El inhibidor de molécula pequeña CMLD-2 contra HuR se dirige selectivamente a las células de cáncer de pulmón, lo que provoca la perturbación mitocondrial, la activación de la caspasa-9 y la caspasa-3, y la escisión de la poli(ADP-ribosa) polimerasa (PARP ) en células cancerosas . La exploración adicional del mecanismo de CMLD-2 dirigido a las células cancerosas y la mejora de su eficacia proporcionará una base teórica para el desarrollo de la terapia de molécula pequeña dirigida a HuR, que se espera que se aplique en la práctica clínica [28]. Los investigadores desarrollan y aplican un sistema multifuncional de administración de fármacos con nanopartículas que utiliza poliamida amida (PAMAM) para combinar la administración de fármacos quimioterapéuticos (cisplatino) y ARN de interferencia pequeño (ARNsi) de ARNm de HuR en células de cáncer de pulmón, junto con ácido fólico La funcionalización de nanopartículas como objetivo -régimen de terapia de unión para células de cáncer de pulmón que sobreexpresan receptores de folato. La administración de nanopartículas de ARNsi y una combinación de fármacos antitumorales para el tratamiento del cáncer de pulmón puede reducir significativamente los efectos adversos de los fármacos antitumorales en las células epiteliales pulmonares normales [29,30]. Muralidharan et al. [31] utilizaron un modelo de cáncer de pulmón en ratones inmunodeficientes para explorar la eficacia de las nanopartículas de liposomas ARNsi de HuR dirigidas a los receptores de transferrina en el tratamiento del cáncer de pulmón. Los resultados mostraron que siRNA podría entregar específicamente siRNA HuR a células de cáncer de pulmón, los nódulos de cáncer de pulmón en ratones se redujeron significativamente y los niveles de expresión de HuR, Ki-67 y CD31 se redujeron significativamente, lo que indica que la combinación de siRNA HuR y el sistema de entrega dirigida es un método muy prometedor para el tratamiento del cáncer de pulmón.

Tratamiento del cáncer de pulmón: Cistanche yhur

Resumir

El cáncer de pulmón es uno de los tumores malignos más comunes. Tanto el cáncer de pulmón de células pequeñas como el NSCLC están regulados por muchos factores relacionados con el desarrollo del tumor, y estos factores se complementan entre sí y actúan juntos en los tejidos tumorales para promover la aparición y el desarrollo del cáncer de pulmón. Como proteína de transconexión, HuR interactúa con una variedad de factores reguladores en el cáncer de pulmón para aumentar la expresión transcripcional de proteínas diana o genes diana, lo que es beneficioso para la colonización y el crecimiento de las células de cáncer de pulmón. Basado en el estudio en profundidad de HuR, para encontrar genes y proteínas que están estrechamente relacionados con HuR en la aparición y el desarrollo del cáncer de pulmón, use HuR como un objetivo para tratar el cáncer de pulmón, regular hacia arriba o hacia abajo la influencia correspondiente factores, bloquean la proliferación y la metástasis del cáncer de pulmón y reducen la proliferación y la metástasis del cáncer de pulmón. Lleve un nuevo evangelio a los pacientes con cáncer de pulmón.

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referencias:

1. SiegelRL, MillerKD, FuchsHE, et al. Estadísticas de cáncer, 2021[J]. CA Cancer J Clin, 2021, 71(1): 7-33. DOI: 10.3322/caac.21654.

2. ZengH, ChenWQ, ZhengRS, et al. Cambiando la supervivencia del cáncer en China durante 2003-15: un análisis combinado de 17 registros de cáncer basados ​​en la población [J]. Lancet Glob Health, 2018, 6(5): e555-e567. DOI: 10.1016/S2214-109X(18)30127-X.

3. ChengX, GuX, XiaT, et al. HuB y HuD reprimen la actividad de la telomerasa al disociar HuR de TERC[J]. Res. de ácidos nucleicos, 2021, 49(5): 2848-2858. DOI: 10.1093/nar/gkab062.

4. TangH, WangH, ChengXL, et al. Corrección del autor: HuR regula la actividad de la telomerasa a través de la metilación de TERC[J]. Nat Commun, 2018, 9(1): 2721. DOI: 10.1038/s41467-018-05213-5.