Parte 1 Efectos y mecanismos de la medicina herbaria china para mejorar la lesión miocárdica por isquemia-reperfusión

Qing Liu,1,2 Jiqiang Li,2 Jing Wang,2 Jianping Li,1 Joseph S. Janicki,1 y Daping Fan1

1 Departamento de Biología Celular y Anatomía, Facultad de Medicina de la Universidad de Carolina del Sur, Columbia, SC 29208, EE. UU.

2 La Segunda Escuela Clínica de Medicina, Universidad de Guangzhou deMedicina china, Cantón 510405, China

La correspondencia debe dirigirse a Daping Fan; daping.fan@uscmed.sc.edu Recibido el 24 de julio de 2013; Revisado el 26 de agosto de 2013; Aceptado el 4 de septiembre de 2013 Editor académico: John-Rong Sheu

Derechos de autor © 2013 Qing Liu et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo la licencia de atribución Creative Commons, que permite el uso, la distribución y la reproducción sin restricciones en cualquier medio, siempre que se cite correctamente el trabajo original.

La lesión por isquemia-reperfusión miocárdica (MIR) es un importante contribuyente a la morbilidad y la mortalidad asociadas con la enfermedad de las arterias coronarias, que representa aproximadamente 450,000 muertes al año solo en los Estados Unidos.medicina herbaria china, especialmente formulaciones herbales combinadas, ha sido ampliamente utilizado enmedicina chinapara el tratamiento del infarto de miocardio durante cientos de años. Mientras que la eficacia demedicina herbaria chinaestá bien documentado, los mecanismos moleculares subyacentes siguen siendo esquivos. En esta revisión, destacamos estudios recientes que se centran en dilucidar los mecanismos celulares y moleculares utilizando compuestos extraídos, hierbas individuales o formulaciones de hierbas en entornos experimentales. Estos estudios representan esfuerzos recientes para cerrar la brecha entre el enigma de la antigüedadmedicina herbaria chinay los conceptos de biología celular y molecular moderna en el tratamiento del infarto de miocardio.

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1. Introducción

El infarto de miocardio (IM) y la pérdida aguda de miocardio viable que lo acompaña es la principal causa de muerte en los países industrializados. Incluso si el paciente sobrevive a la fase aguda del infarto de miocardio, la remodelación miocárdica adversa posterior y el deterioro de la función cardíaca afectan gravemente su calidad de vida y la supervivencia de 5-años. La restauración temprana del flujo sanguíneo al miocardio isquémico es una estrategia de tratamiento común destinada a limitar el tamaño del infarto de miocardio. Sin embargo, la reperfusión puede causar muerte celular adicional y, en muchos casos, paradójicamente aumentar el tamaño del infarto, una situación denominada lesión por isquemia-reperfusión miocárdica (MIR). MIR se caracteriza por un rápido aumento de citocinas y quimiocinas y una afluencia de leucocitos en la región vulnerable que bordea el sitio infartado. Esta respuesta inflamatoria no sólo resulta en cardiomiocitosapoptosisdurante la fase aguda, pero también da como resultado una remodelación miocárdica adversa que compromete aún más la función cardíaca. Por lo tanto, limitar la inflamación miocárdica inducida por isquemia-reperfusión (I/R) no solo puede reducir la tasa de muerte aguda, sino también mejorar la supervivencia a largo plazo y la calidad de vida [1]. La medicina herbaria china, especialmente las formulaciones de hierbas combinadas, se ha utilizado ampliamente en la medicina tradicional china para el tratamiento del infarto de miocardio durante cientos de años. El propósito de esta revisión es resaltar estudios recientes que abordan experimentalmente los efectos mecánicos de compuestos extraídos, hierbas individuales o formulaciones a base de hierbas en varios factores y vías que se sabe que están involucrados en la lesión MIR.

2. Lesión miocárdica por isquemia-reperfusión

2.1. Estrés oxidativo.

Las especies reactivas de oxígeno (ROS) tienen un papel tanto fisiológico como patológico en la adaptación celular y tisular a los factores ambientales. Normalmente, los niveles bajos de radicales de oxígeno y oxidantes están presentes en las células y son importantes para mantener la homeostasis celular, la mitosis, la diferenciación y la señalización [2]. Sin embargo, durante la MIR, la formación de ROS aumenta notablemente y se produce una lesión celular (Figura 1). Aunque las células de los mamíferos expresan enzimas endógenas captadoras de radicales libres, como la superóxido dismutasa (SOD), la catalasa (CAT) y la glutatión peroxidasa (GPx), estas defensas antioxidantes son insuficientes durante la MIR [3, 4]. El estrés oxidativo durante la lesión MIR contribuye a un círculo vicioso, ya que promueve la disfunción mitocondrial, la excitotoxicidad, la peroxidación lipídica y la inflamación [5-7].

2.2. Inflamación estéril.

La isquemia y la reperfusión provocan una inflamación estéril. Sin embargo, las consecuencias de MIR comparten muchos paralelismos fenotípicos con la activación de una respuesta inmune del huésped dirigida hacia los microorganismos invasores [8]. Esta inflamación estéril se desencadena principalmente por las interacciones entre los receptores tipo toll (TLR) y sus ligandos endógenos generados en el miocardio isquémico y reperfundido, como los restos de células apoptóticas, el fibrinógeno, la caja de grupo de alta movilidad (HMGB) 1 y las proteínas de choque térmico. HSP) [9]. La activación de TLR de células inmunitarias y cardiomiocitos y otras vías de señalización da como resultado un círculo vicioso de respuesta inflamatoria en la región I/R y provoca una activación significativa de cardiomiocitos.apoptosis(Figura 1). Después del período de I/R agudo, la función cardíaca se ve comprometida aún más por la remodelación miocárdica adversa [10]. La magnitud de la inflamación durante la fase aguda determina el grado de compromiso de la función cardíaca durante la siguiente fase de remodelación miocárdica. Durante la fase de inflamación estéril de MIR, los TLR juegan un papel perjudicial, como lo demuestra una amplia evidencia experimental [11]. Hasta la fecha, se han identificado 11 TLR (TLR1–TLR11) en mamíferos. Cabe señalar que, durante la MIR, la expresión de TLR4 aumenta significativamente tanto en el miocardio defectuoso como en los macrófagos infiltrados y, por lo tanto, se cree que TLR4 es un mediador central de la inflamación y la lesión cardíaca. TLR4 se ha identificado como un mediador de la inflamación y la lesión de órganos en varios modelos de lesión de tejido estéril, incluido MIR, y un inhibidor soluble de TLR4 pudo prevenir la disfunción contráctil en células de tipo salvaje [12]. Utilizando un modelo temporal de oclusión de la arteria descendente anterior izquierda (LAD), Oyama et al. observó por primera vez reducciones en el tamaño del infarto de miocardio en 2 cepas distintas de ratones que carecen de señalización funcional de TLR4, acompañadas de una infiltración reducida de neutrófilos en el miocardio afectado [13]. TLR2, que se expresa en cardiomiocitos y muchos otros tipos de células, también contribuye a la patogenia de la disfunción cardíaca durante la MIR [14, 15]. La activación de TLR2, TLR4 y TLR5 aumenta el nivel miocárdico de citoquinas inflamatorias, quimioquinas y moléculas de adhesión a la superficie celular [16]. Dada la función conocida de TLR4 y TLR2 en MIR, la inhibición de la señalización de TLR4 y TLR2 es un enfoque prometedor para reducir la morbilidad y la mortalidad en pacientes con infarto de miocardio. Hay una variedad de ligandos TLR generados durante MIR. Por ejemplo, las proteínas de choque térmico (HSP) son una clase de chaperonas moleculares que promueven el plegamiento de proteínas intracelulares. Pueden liberarse en el espacio extracelular después de un trauma celular e interactuar con células adyacentes o células distantes a través del torrente sanguíneo [17]. HSP60 extracelular inducidaapoptosisa través de la activación de los TLR [18]. Otro ejemplo es HMGB1, que es una proteína de patrón molecular asociado al daño (DAMP) secretada por células lesionadas [19]. Desempeña un papel importante en la MIR temprana al unirse a los TLR y al receptor de productos finales de glicación avanzada (RAGE), lo que da como resultado la activación de vías proinflamatorias y una mayor lesión miocárdica [20]. De hecho, un requisito previo para el daño tisular mediado por neutrófilos es el efecto de "cebado" de varios estímulos proinflamatorios generados por el tejido dañado durante la MIR, como HSP60 y HMGB1 [21]. Las citocinas liberadas por las células activadas por TLR, como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-) y la IL-1, pueden provocar la polarización de los neutrófilos y la regulación positiva de las glicoproteínas de la superficie celular, como la molécula de adhesión de macrófagos-1 (Mac{{ 17}}) [22]; La regulación ascendente de Mac- 1 en los neutrófilos periféricos es un evento muy temprano en MIR [23].

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2.3. Apoptosis y función mitocondrial.

MIR conduce a la activación de programas de muerte celular, incluyendoapoptosis, muerte celular asociada a la autofagia y necrosis [24].Apoptosisinvolucra una cascada de señalización de caspasa orquestada, que incluye caspasa-3 y caspasa-9, que induce un programa autónomo de muerte celular, caracterizado por el encogimiento de la célula y su núcleo, con la integridad de la membrana plasmática que persiste hasta tarde en el proceso [25]. El equilibrio entre los factores apoptóticos Bcl-2 y Bax se ha encontrado alterado en los cardiomiocitos durante la isquemia [26]. La autofagia es estimulada por la falta de nutrientes y la privación de factores de crecimiento cuando las células no pueden absorber los nutrientes externos. La autofagia también se activa por la disminución de ATP para que la célula mantenga la homeostasis energética y la supervivencia. La autofagia puede servir principalmente para mantener la producción de energía durante la isquemia aguda, pero cambiar para limpiar los orgánulos dañados durante la isquemia crónica de reperfusión [27]. Se ha demostrado que múltiples vías de señalización celular, como las vías AMPK, JNK y NF-𝜅B, están involucradas en la cardiomiocitosis inducida por MIR.apoptosis(Figura 1). AMPK orquesta la regulación de las vías de generación y consumo de energía; se ha demostrado que su activación protege al corazón contra la lesión isquémica [28, 29]. La señalización de JNK activada, especialmente en las mitocondrias, está asociada con el estrés oxidativo, la disfunción mitocondrial y la muerte celular [30]; es un evento de modulación clave en la muerte celular mediada por especies reactivas de oxígeno y nitrógeno [31]. JNK también es necesaria para la producción de ROS estimulada por TNF-𝛼 y la muerte celular mediada por citocromo c; Los miembros de la familia Bcl-2 son componentes esenciales de esta maquinaria apoptótica mitocondrial. Los estudios han sugerido que el bloqueo de la translocación mitocondrial de JNK o la inhibición de JNK previene la producción de ROS y la disfunción mitocondrial y puede ser un tratamiento eficaz para la muerte de cardiomiocitos inducida por I/R [32–35]. El factor nuclear kappa B (NF-B) también modula la apoptosis durante la isquemia y la reperfusión [36]. La vía de señalización de TLR conduce a la translocación de NF-𝜅B al núcleo y, por lo tanto, a la regulación positiva de la expresión de citocinas proinflamatorias. Sin embargo, existe la posibilidad de que la diafonía entre las vías de señalización TLR/NF-B y PI3K/Akt y la modulación de la diafonía puedan proteger al miocardio de la lesión por I/R [37]. Dentro de la vía de apoptosis intrínseca dependiente de las mitocondrias, que tiene una función importante en la lesión de las células cardíacas en diversas condiciones patológicas [38], la apertura del poro de transición de permeabilidad mitocondrial (MPTP) juega un papel fundamental [39]. El evento de apertura de MPTP se ve afectado por varios factores, incluido el Ca2 plus intracelular, los radicales oxidativos, los niveles de ATP y los niveles de proteínas de la familia Bcl-2 [40]

echinacósido encistancheimpulsarinmunesistema

2.4. Migración de células madre de médula ósea.

Las células madre mesenquimales de la médula ósea (BMSC) son células multipotentes que secretan factores angiogénicos. Los tejidos lesionados expresan receptores específicos, como CXCR4 y/o sus ligandos, incluido el factor derivado de células estromales-1 (SDF-1), para facilitar el tráfico, la adhesión y la infiltración de BMSC. Durante la MIR, las BMSC son atraídas y retenidas preferentemente en el tejido isquémico [41, 42]. Como resultado del microambiente hipóxico, estas BMSC producen altos niveles de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), lo que conduce a un aumento en la densidad de los vasos y facilita la regeneración y remodelación del miocardio [43, 44] (Figura 1). 2.5. angiogénesis. La angiogénesis se refiere al crecimiento, formación de puentes, intususcepción y/o agrandamiento de los capilares. En la etapa tardía de la reparación del infarto de miocardio, la mejora del flujo sanguíneo al miocardio isquémico puede resultar de la angiogénesis verdadera o del reclutamiento de colaterales coronarias preexistentes [45]. VEGF es un factor angiogénico específico de células endoteliales y también un regulador crítico de la angiogénesis que estimula la proliferación, migración y actividad proteolítica de las células endoteliales [46]. La isquemia o la oclusión de la arteria coronaria inducen la expresión de VEGF en el miocardio, lo que conduce a una restauración del flujo sanguíneo tisular inducida por la angiogénesis y a la prevención de más daño tisular (Figura 1). Además, VEGF es un potente factor de supervivencia durante la angiogénesis fisiológica y tumoral y se ha demostrado que induce la expresión de proteínas antiapoptóticas en las células endoteliales [47, 48].

2.5. Otros factores.

La activación de las subunidades del canal de potasio sensible a ATP (KATP) y la ATPasa, y la sobrecarga de calcio (Ca2 plus )4 de la medicina alternativa y complementaria basada en la evidencia también están involucradas en la MIR (Figura 1). La isquemia-reperfusión puede activar algunos canales iónicos que no se abren en condiciones fisiológicas normales. Uno de estos canales es el canal KATP, cuya activación facilita la salida de iones de potasio, la hiperpolarización y la repolarización del potencial de acción. El acortamiento resultante de la duración del potencial de acción disminuye la entrada total de sodio y calcio, lo que alivia la sobrecarga de calcio intracelular (Ca2+) que a su vez debilita la fuerza de contracción del miocardio y reduce el consumo de oxígeno del miocardio. Por lo tanto, la apertura de los canales KATP juega un papel activo en la protección del corazón contra la lesión MIR.

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