Repensar el bloqueo de los puntos de control inmunológico: 'más allá de las células T'

ABSTRACTO

El éxito clínico de los inhibidores de los puntos de control inmunitarios ha puesto de relieve el papel central del sistema inmunitario en el control del cáncer. Los inhibidores de puntos de control inmunológico pueden revitalizar la inmunidad contra el cáncer y ahora son el estándar de atención para varias neoplasias malignas. Sin embargo, la investigación sobre el bloqueo de los puntos de control inmunitarios se ha enmarcado en gran medida en el dogma central de que las terapias con puntos de control se dirigen intrínsecamente a las células T, lo que desencadena el potencial tumoricida del sistema inmunológico adaptativo. Aunque las células T, sin duda, siguen siendo una pieza fundamental de la historia, la creciente evidencia, revisada en este documento, indica que gran parte de la eficacia de las terapias de puntos de control puede ser atribuible al sistema inmunológico innato. Las investigaciones emergentes sugieren que los anticuerpos de punto de control dirigidos a las células T, como la proteína de muerte celular antiprogramada-1 (PD-1) o el ligando de muerte programada-1 (PD-L1), pueden afectar la inmunidad innata de ambos. vías directas e indirectas, que en última instancia pueden dar forma a la eficacia clínica. Sin embargo, los mecanismos y los impactos de estas actividades aún no se han dilucidado por completo, y las terapias de puntos de control tienen efectos potencialmente beneficiosos y perjudiciales sobre la inmunidad antitumoral innata. Una mayor investigación sobre el papel de los subconjuntos innatos durante el bloqueo de los puntos de control puede ser fundamental para desarrollar terapias combinadas que ayuden a superar la resistencia a los puntos de control. El potencial de las terapias de puntos de control para amplificar la inmunidad antitumoral innata representa un nuevo campo prometedor que puede traducirse en inmunoterapias innovadoras para pacientes que luchan contra neoplasias malignas refractarias.

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INTRODUCCIÓN

La investigación del cáncer se transformó con el descubrimiento de que la disfunción de las células T específicas de los tumores era reversible con el bloqueo de los puntos de control inmunológico.1 Anticuerpos antagonistas dirigidos a la proteína 4 asociada a los linfocitos T citotóxicos (CTLA-4) y a la proteína de muerte celular programada{{7 }} (PD-1) ​​o el ligando de muerte programada-1 (PD-L1) estimulan la inmunidad antitumoral y ahora son terapias aprobadas en muchos tipos de cáncer, incluido el melanoma metastásico y el cáncer de pulmón de células no pequeñas. 2 Estos éxitos clínicos resaltan el inmenso potencial de la inmunoterapia dirigida por células T en el cáncer; sin embargo, apenas estamos comenzando a comprender la actividad molecular completa de dichos agentes. Los notables logros de estas terapias en la clínica han elevado a las células T por encima de todos los demás linajes inmunitarios en el ámbito de la inmunidad antitumoral. Por lo tanto, el alcance de la investigación sobre el bloqueo de los puntos de control inmunológico puede haber estado limitado por el "centrismo de las células T". La creciente evidencia, revisada a continuación, destaca la creciente apreciación de que las células inmunes innatas median aspectos clave de la biología de la terapia de puntos de control. A pesar de numerosos éxitos clínicos, muchos pacientes no responden a las terapias de puntos de control y algunos tipos de cáncer son casi totalmente resistentes. Una mejor comprensión de los mecanismos mediante los cuales funcionan los inhibidores de puntos de control actuales permitirá a los médicos ampliar los beneficios de estos tratamientos a un mayor número de pacientes.

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Mantener las células T bajo control

PD-1 y sus ligandos son fundamentales para regular la inflamación y la tolerancia periférica. Los ratones nulos PD-1- desarrollan espontáneamente un síndrome similar al lupus debido en parte a la proliferación descontrolada de células T autorreactivas.3 PD-1 restringe la actividad de las células T cuando se activan con sus ligandos, PD-L1 y PD- La expresión de L2.4 PD-L1 es inducible en una variedad de tipos de células, incluidas las células inmunitarias adaptativas e innatas, las células mesenquimales y las células cancerosas.4 Por el contrario, la expresión de PD-L2 se limita a las células presentadoras de antígenos (APC) y un subconjunto más pequeño de tipos de células tumorales.4 La señalización de PD-1/PD-L1 modula profundamente la secreción de citoquinas de las células T, amortigua la señalización del receptor de células T (TCR) y acorta la interacción sináptica entre las células T y las APC, lo que resulta en un deterioro de la actividad antitumoral. inmunidad.5 El bloqueo de PD-1/PD-L1 revierte parcialmente estos efectos negativos, aumentando la proliferación de células T, la infiltración tumoral y la citotoxicidad.4

CTLA-4 es otro receptor coinhibidor de células T crucial, que está regulado positivamente en las células T activadas y expresado de forma nativa por las células T reguladoras (Treg).6 En las células T en reposo, CTLA-4 se almacena dentro de los endosomas citosólicos. 6 Después de la interacción del TCR y la señalización coestimuladora a través de CD28, las moléculas CTLA-4 se trasladan a la superficie celular, donde superan a CD28 por sus ligandos, B7.1 y B7.2, expresados ​​en APC, lo que restringe la proliferación y activación de las células T. .6 CTLA-4 tiene una función inmunosupresora no redundante; Los ratones con deficiencia de CTLA-4- mueren al mes de edad como resultado de un trastorno linfoproliferativo letal.7 En múltiples modelos, el bloqueo de CTLA-4 produce un rechazo de tumores mediado por células T.1 Estos hallazgos impulsaron los ensayos clínicos que demostró la eficacia de anti-CTLA-4 en múltiples cánceres como agente único o en combinación con anti-PD-1.

Figura 1 Regulación directa e indirecta de subconjuntos inmunes innatos mediante el bloqueo de PD-1. La regulación de las células inmunes innatas mediante el bloqueo de PD-1 se divide en vías directa (izquierda) e indirecta (derecha). En la vía directa, el bloqueo de PD-1 remodela los fenotipos y funciones de subconjuntos inmunes innatos, como TAM, DC, MDSC, células NK e ILC2, que expresan PD-1 (izquierda). En la vía indirecta, las células T activadas por anti-PD-1 secretan IFN-y, que a su vez polariza fenotípicamente las células mieloides dentro del TME (derecha). Las flechas en negrita indican interacciones. DC, células dendríticas; IFN-y, interferón gamma; ILC, células linfoides innatas; MDSC, células supresoras derivadas de mieloides; NK, células asesinas naturales; PD-1, proteína 1 de muerte celular programada; TAM, macrófagos asociados a tumores; TEM, microambiente tumoral.

El impacto de los inhibidores de puntos de control en las células inmunes innatas

Durante las últimas dos décadas, la investigación sobre inhibidores de puntos de control se ha centrado en las células T como principal objetivo terapéutico; sin embargo, estudios recientes han destacado los efectos significativos de los inhibidores de puntos de control en las células inmunes innatas. El bloqueo de los puntos de control tiene un impacto tanto directo como indirecto en los linajes inmunes innatos (figura 1). En la vía indirecta, anti-PD-1/PD-L1 o anti-CTLA-4 revitaliza la inmunidad de las células T, que, a su vez, da forma o polariza fenotípicamente las respuestas de las células inmunes innatas dentro del microambiente tumoral (TME). ). En la vía directa, las células inmunitarias innatas son objetivos directos del bloqueo de los puntos de control inmunitarios porque los subtipos de células mieloides y linfocitos innatos expresan PD-1 y/o PD-L1. Esta interacción altamente matizada de tipos de células después de la terapia de puntos de control demuestra la importancia de investigar cómo la biología de los puntos de control afecta a las poblaciones inmunes innatas.

Macrófagos asociados a tumores y otras células mieloides en el bloqueo del punto de control PD-1/PD-L1

Regulación indirecta

La función de los macrófagos está orquestada por células T activadas.8 Las citocinas asociadas a las células T, como el interferón gamma (IFN-), estimulan a los macrófagos para aumentar la expresión de las moléculas del complejo principal de histocompatibilidad (MHC), los receptores coestimuladores y los receptores polarizadores Th1-. citocina IL-12.9 En consecuencia, las células T activadas por el bloqueo de puntos de control alteran drásticamente los fenotipos de los macrófagos y monocitos asociados a tumores (TAM). Gubin y sus colegas utilizaron secuenciación de ARN unicelular (scRNA-seq) y citometría de masas para evaluar los cambios transcripcionales y funcionales en las células mieloides infiltrantes de tumores después del tratamiento con bloqueo anti-PD-1.10 PD-1 dio como resultado una reducción en los TAM CD206+ y un aumento en los TAM inducibles de óxido nítrico sintasa+ (iNOS+).10 Este grupo de TAM INOS+ se enriqueció con genes implicados en la señalización de IFN-, alta actividad glucolítica y actividad NF-κB. sugestivo de potencial antitumoral.10 Además, en la neutralización de IFN, la repolarización mediada por anti-PD-1-de TAM/monocitos disminuyó significativamente.10 Estos resultados demuestran el potencial de las células T activadas por puntos de control para secretar factores, como IFN -, que remodelan el TME hacia un entorno hostil al tumor, rico en iNOS+ TAMS, que se asocian con mejores resultados en muchos modelos tumorales. Por lo tanto, el anti-PD-1 se puede agregar a una lista cada vez mayor de terapias destinadas a "repolarizar" los TAM para alejarlos de un fenotipo permisivo para los tumores.

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Regulación directa

Las células mieloides muestran niveles detectables de PD-1.11 Se ha demostrado que los TAM que expresan PD-1 promueven la progresión tumoral en varios tipos de cáncer, incluido el cáncer gástrico,12 el cáncer colorrectal,13 y el cáncer de pulmón.14 La aparición de PD-1. {6}} en progenitores mieloides es un evento temprano en la progresión tumoral, ya que el receptor puede ser inducido por condiciones inflamatorias.15 De hecho, los macrófagos derivados de la médula ósea (BMDM) regulan rápidamente positivamente la PD-1 después del receptor tipo Toll ( TLR)−2 compromiso16; en consecuencia, la PD-1 fue regulada positivamente por los macrófagos en un modelo murino de sepsis.17 La señalización posterior de la PD-1 en los macrófagos es controvertida y puede depender del contexto. Los BMDM nulos de PD-1-expresan más IL-6 y CCL2 (MCP-1) 4 horas después de la estimulación de TLR2, lo que sugiere un papel antiinflamatorio de la PD-1.16 Por el contrario, la evidencia in vivo encontró el efecto contrario. Los ratones nulos con PD-1- séptico demuestran niveles reducidos de CCL2 peritoneal, factor de necrosis tumoral alfa (TNF-) e IL-1, una observación que fue anulada por el agotamiento de los macrófagos peritoneales.17 Estos datos in vivo sugieren que la expresión de PD-1 en macrófagos aumenta la inflamación sistémica. A pesar de la falta de una vía de señalización clara aguas abajo de la PD-1 en los macrófagos, existe un vínculo claro entre la PD-1 expresada en TAM y la inflamación asociada al cáncer. En modelos de cáncer, se encontraron efectos antitumorales sinérgicos con la combinación de bloqueo de PD-1/PD-L1 y neutralización de IL-618 o IL-1, 19 lo que indica que atacar el TME inflamatorio podría amplificar la eficacia del bloqueo de la EP-1. Es probable que este efecto involucre la PD-1 expresada en macrófagos, ya que los autores encontraron que el agonismo de PD-1 suprimió la producción de IL-6 por los TAM portadores de PD-1-, mientras que los anti-PD -L1 mejoró la producción de IL-6.18 Por lo tanto, pueden ser necesarias terapias antiinflamatorias para maximizar el beneficio del bloqueo de los puntos de control. Estos datos sugieren un papel complejo de la señalización mieloide intrínseca de la PD-1 y resaltan la necesidad de delinear las diferencias mecanísticas entre el bloqueo de la PD-1 y la eliminación de la PD-1. Nuevos sistemas modelo han permitido la investigación de los efectos mieloides específicos del bloqueo de los puntos de control. Strauss et al generaron un modelo de ratón en el que la PD-1 se eliminaba selectivamente en las células mieloides.15 Los autores emplearon estos ratones para analizar la contribución relativa de la señalización de PD-1 mieloide frente a la de las células T en el cáncer de colon. 11 Curiosamente, la eliminación de PD-1 mieloide específica fue tan eficaz para limitar el crecimiento tumoral como la eliminación global de PD-1, y más eficaz que la ablación selectiva de PD-1 en células T.15 Una advertencia Una de las ventajas de estos estudios es que los enfoques genéticos para interrumpir la señalización de PD-1/PDL-1 pueden no modelar con precisión las terapias terapéuticas antagonistas. Sin embargo, los autores trataron ratones sin gen activador de recombinación-2-que carecían de células T y B con anti-PD-1 y aun así observaron una reducción significativa en el crecimiento del tumor,15 enfatizando nuevamente la importancia crítica del sistema inmunológico innato. para el bloqueo de los puestos de control.

La participación de PD-1 en las células mieloides afecta la infiltración, la diferenciación, la función efectora y el metabolismo celular. Algunas de estas vías y resultados se destacan en la Figura 2. La participación de PD-1 desplaza el metabolismo activado de los monocitos humanos hacia la fosforilación oxidativa. El bloqueo de PD-1/PD-L1 es capaz de rescatar la glucólisis, que se correlaciona con una fagocitosis mejorada dependiente de anticuerpos.20 Las células mieloides deficientes en PD-1- exhiben un desarrollo alterado a partir de progenitores mieloides comunes, con una acumulación disminuida de granulocitos. /progenitores de macrófagos en la médula ósea y una mayor expansión de monocitos Ly6C+ y células dendríticas (CD) dentro del tumor.15 Estos datos sugieren que la señalización de PD-1 en progenitores mieloides puede dirigir la mielopoyesis hacia el linaje granulocítico, lo que resulta en un mayor número de MDSC granulocíticas inmunosupresoras. Estos hallazgos sugieren que las terapias de puntos de control pueden beneficiarse de combinaciones de fármacos que limiten la infiltración tumoral por subconjuntos mieloides. Con respecto a la función efectora, los TAM que expresan PD-1 demuestran altos niveles de CD206, arginasa 1 (ARG1) e IL-10, que amortiguan las respuestas inmunes antitumorales. 13 Por el contrario, la deficiencia de PD-1 en los TAM cambia su fenotipo hacia un perfil antitumoral, con niveles más altos de TNF, iNOS y MHCII.21 En múltiples modelos de cáncer, la infiltración de TAM está sesgada hacia CD206+, ARG1 macrófagos altos22; sin embargo, la terapia anti-PD-1 invierte esta tendencia, aumentando la expresión de iNOS, TNF- e IL-6, lo que puede aumentar la inmunidad antitumoral.14 Estos hallazgos corroboran los resultados de scRNA-seq de Gubin et al. al y resalta sorprendentemente que a nivel transcriptómico, la terapia de puntos de control tiene un impacto concomitante, si no mayor, en el fenotipo TAM que en el fenotipo de las células T. En conjunto, estos datos sugieren que el bloqueo de PD-1 reprograma los TAM hacia un fenotipo antitumoral.

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Efectos mieloides específicos del bloqueo de PD-L1

Canónicamente, PD-L1 interactúa con su receptor PD-1 en las células T específicas de tumores y limita su actividad antitumoral. 23 La terapia anti-PD-L1 bloquea esta interacción, revitalizando así la proliferación de células T y funciones efectoras como la secreción de IFN-.24 Sin embargo, al igual que el anti-PD-1, el bloqueo de PD-L1 también puede modular directa e indirectamente las células mieloides. función. Se ha demostrado que anti-PD-L1 repolariza indirectamente los TAM hacia un fenotipo proinflamatorio, en un proceso mediado por IFN- - dependiente de células T.25 Estos TAM tratados con anti-PD-L1- exhiben una expresión disminuida de ARG1 y expresión mejorada de iNOS, MHCII y CD40, indicativo de un fenotipo antitumoral.25 En la vía directa, los TAM pueden interactuar con células T activadas que expresan PD-L1. El linfocito T PD-L1 se une al PD-1 expresado en TAM e induce un fenotipo tolerogénico.26 Estos hallazgos indican que el anti-PD-L1 puede alterar múltiples ejes de interacción del PD-1 para restaurar el potencial antitumoral de los TAM. .

Figura 2 Vías de señalización directa e indirecta aguas abajo del bloqueo de PD-1 en células mieloides. El bloqueo de PD-1 produce resultados de señalización directa (izquierda) e indirecta (derecha). El bloqueo directo de PD-1 en células mieloides que expresan PD-1- activa las vías de señalización de NF-κB y pSTAT1 y reprograma el glucometabolismo (izquierda). En la vía indirecta, las células T activadas anti-PD-1 secretan IFN-y, que desencadena las vías de señalización de NF-κB y pSTAT1 en las células mieloides (derecha). Las flechas indican los resultados posteriores del bloqueo PD-1. IFN-, interferón gamma; PD-1, proteína 1 de muerte celular programada.

La mayor parte de la investigación sobre la terapia anti-PD-L1 enfatiza la interacción alterada entre PD-L1 expresado en tumores y PD expresado en células T-1. Sin embargo, PD-L1 es ampliamente inducible en subconjuntos inmunes, células tumorales e incluso células endoteliales, en un proceso dependiente de IFN- -.27 Por lo tanto, tanto el PD-L1 del tumor como el huésped están íntimamente involucrados en el bloqueo de los puntos de control.28 En algunas neoplasias malignas, como el cáncer de colon, los infiltrados inmunes tumorales expresan PD-L1 en niveles significativamente mayores que las células tumorales.29 Por lo tanto, es esencial estudiar el papel del PD-L1 extrínseco del tumor. De hecho, las APC residentes en los ganglios linfáticos que expresan PD-L1 pueden inhibir la activación de las células T y prevenir el reclutamiento de células T preparadas para el TME.30 Se ha demostrado que los neutrófilos PD-L1+ alteran la inmunidad de las células T en el carcinoma hepatocelular.31 En algunos modelos, la expresión de PD-L1 por parte de las células cancerosas es prescindible para lograr la eficacia anti-PD-L1. 28 30 32 La eficacia del bloqueo de PD-L1 se mantuvo en un modelo de adenocarcinoma de colon con deficiencia de PD-L1-.30 Sin embargo, la eficacia se perdió si la médula ósea de ratones sin PD-L1-se trasplantados en ratones portadores de tumores, lo que indica que una célula hematopoyética era responsable de la respuesta.30 La eficacia se perdió nuevamente después de agotar las células CD11b+ PD-L1+, presumiblemente debido a la ausencia de PD-L{{46} }que expresan APC.30 Estos datos respaldan el papel esencial de las células mieloides PD-L1+ en la terapia anti-PD-L1. Otros autores han cuestionado la naturaleza prescindible del PD-L1 expresado en tumores y han demostrado que tanto el PD-L1 expresado en tumores como el PD-L1 están involucrados en aspectos críticos pero distintos del bloqueo de PD-1/PD-L1.{{62 }} Estos hallazgos tienen amplias implicaciones para el uso de PD-L1 como biomarcador para la eficacia de los puntos de control. Los pacientes pueden beneficiarse de la cuantificación separada de la expresión de PD-L1 del infiltrado inmune tumoral y tumoral, y los diferentes tipos de cáncer pueden tener una biología divergente en este caso. El retrato de la interacción mieloide de PD-L1 se complica aún más por la evidencia in vitro de que PD-L1 puede tener su propia señalización intrínseca. Cuando se activa, PD-L1 puede inducir proliferación, expresión de moléculas coestimuladoras, producción de citocinas y señalización de mTOR en macrófagos.33 Es de destacar que los TAM pueden expresar tanto PD-L1 como sus ligandos PD-1 y B7.1 (CD80). ), que tienen suficiente afinidad para interactuar en cis.34 La evidencia presentada anteriormente sugiere que los inhibidores de PD-L1 pueden tener efectos intrínsecos en las células mieloides, ya sea evitando la participación directa en trans o interrumpiendo las interacciones cis. Se necesitan más investigaciones para dilucidar el modo principal de eficacia anti-PD-L1 mieloide específica. Las posibles modalidades incluyen la inhibición de la interacción de PD-1 en las células mieloides, la interrupción de la interacción de PD-L1 mieloide con las células T PD-1 o la inhibición de la señalización directa a través de PD-L1 mieloide. Independientemente de la modalidad principal, se reconoce cada vez más que el bloqueo de PD-L1 puede tener un resultado muy diferente en comparación con el bloqueo de PD-1. De hecho, en un modelo de cáncer de páncreas, la combinación de PD-1 y PD-L1 confiere un beneficio sinérgico sobre cualquiera de las terapias por separado.35 Basado en el papel esencial de PD-1/PD-L1 en la mieloide células, es probable que el éxito de la terapia combinada antiPD-L1 y anti-PD-1 dependa tanto de la interrupción de la diafonía de las células TAM-T inmunosupresoras como de la remodelación directa del fenotipo TAM hacia un perfil antitumoral.

Vinculación del bloqueo PD-1/PD-L1 y la función DC

Regulación indirecta

La eficacia del bloqueo de PD-1 puede depender de la activación indirecta de las CD que se infiltran en el tumor. Las células T anti-PD-1-activadas secretan IFN-, lo que a su vez pone en marcha un cambio transcriptómico dramático en el fenotipo de las DC, ya que expresan la maquinaria de presentación de antígenos, regulando positivamente IL-12, CCR7, MHCII, CD80, CD40, TLR-2 y TLR-4.36 37 CCR7 permite el tráfico de DC a los ganglios linfáticos que drenan tumores, donde las DC preparan las respuestas de las células T CD8 y CD4 a través del MHC de clase I y II y el moléculas coestimuladoras CD80/CD86.36 37 La señalización a través de CD40 y TLR aumenta aún más la producción de IL-12, que activa las células T CD8 y polariza las células T CD4 preparadas hacia el subconjunto Th1, que a su vez secretan IFN- adicional en un circuito de alimentación directa.36–38 En resumen, las CD estimuladas con IFN- -son APC altamente eficientes, especializadas en preparar respuestas de células T in vivo. Estudios recientes han demostrado que las CD también son necesarias para la eficacia anti-PD-1. En un modelo de fibrosarcoma, la regresión tumoral mediada por anti-PD-1- se perdió cuando se agotaron las CD o cuando se neutralizó la IL-12.38 Además, los ratones portadores de tumores con CD que expresaban una mutación condicional en el IFN- El receptor demuestra una producción de IL-12 profundamente deprimida y pierde capacidad de respuesta en los puntos de control.38 Curiosamente, estas CD de IL-12+ están enriquecidas en componentes no canónicos de la vía de señalización de NF-κB, como CD40, Nfkb2 y Relb. 38 De hecho, la inactivación de la vía no canónica NF-κB también anula la eficacia del punto de control.38 Estas observaciones han motivado a los investigadores a combinar agonistas de CD40 con bloqueo de PD-1/PD-L1 debido a una sinergia potencial.38 La diafonía de CC a través de la señalización NF-κB no canónica ofrece la convincente posibilidad de convertir el TME de inmunológicamente frío a sensible al punto de control.

Regulación directa

Aunque la regulación indirecta de los países en desarrollo por parte de los anti-PD-1 está bien establecida, todavía están surgiendo pruebas de una regulación directa. Los pacientes con carcinoma hepatocelular39 y cáncer de ovario40 tienen un mayor número de CD con PD1-, lo que sugiere que la expresión de PD-1 por las CD puede depender del contexto. La evidencia emergente indica que la señalización de PD-1 en las CD puede inhibir la supervivencia41 y disminuir la secreción de IL-12 y TNF-, suprimiendo el potencial antitumoral de las células T CD8+.42 PD{{13} } en las CD también activa la vía canónica NF-κB y suprime la maquinaria de presentación de antígenos al bloquear la expresión superficial de MHCI.40 43 Los modelos in vivo de carcinoma hepatocelular respaldan un papel inmunosupresor para la EP-1 en las CD. La ablación específica de PD-1 en CD intratumorales dio como resultado un cebado mejorado de células T CD8 específicas del tumor, que exhibieron una mayor expresión de las moléculas citolíticas perforina y granzima-B.39 Además, la inhibición de PD-1 aumenta las CD expresión de las moléculas coestimuladoras, CD40, CD80 y CD86,43 que puede deberse a una mayor señalización de MAPK.41 Los estudios anteriores demuestran que la PD-1 regula la función de las CD tanto directa como indirectamente dentro del sistema inflamatorio. TME. En algunos modelos, la eficacia anti-PD-1 requiere indirectamente componentes de la vía NF-κB no canónica, y en otros, anti-PD-1 impulsa directamente la regulación positiva de componentes como el CD40. Por lo tanto, múltiples líneas de evidencia sugieren la combinación de agonistas de CD40 y anti-PD-1 como un medio para mejorar la inmunidad antitumoral y superar la resistencia a los puntos de control.

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Efectos específicos de DC del bloqueo de PD-L1

La terapia anti-PD-L1 se emplea actualmente para tratar numerosos tipos de tumores sólidos; sin embargo, el mecanismo de acción aún sigue debatiéndose. Una pista hacia este mecanismo es la observación reciente de que la expresión de PD-L1 por infiltrado inmune intratumoral se correlaciona mejor con la respuesta clínica anti-PD-L1 que el PD-L1 expresado en el tumor.4444 Curiosamente, una firma transcriptómica específica de DC, calculada a partir de los niveles de expresión de XCR1, BATF3, IRF8 y Flt3, pacientes con carcinoma de células renales y cáncer de pulmón tratados con anti-PD-L1- estratificados en sobrevivientes a corto y largo plazo, lo que sugiere que PD-L1 expresado en DC puede ser el objetivo principal de una terapia anti-PD-L1 exitosa. 45 PD-L1 se expresa ampliamente en subconjuntos de DC, con una mayor expresión en el contexto de inflamación y cáncer. 45 46 El PD-L1 expresado en DC actúa como un control homeostático de la autoinmunidad y restringe directamente las respuestas de las células T altamente activas.47 En dos publicaciones recientes, los investigadores intentaron estudiar la contribución de las DC a la terapia anti-PD-L1 mediante eliminando PD-L1.48 49 En ambos casos, la ablación selectiva de PD-L1 en las CD restringió el crecimiento tumoral tan eficazmente como los ratones knockout para PD-L1 sistémico, lo que indica que las CD son probablemente críticas para la respuesta de las células T con clasificación de revitalización después de la anti -Inmunoterapia PD-L1. 48 49 En los primeros momentos, la eliminación de PD-L1 específica de DC condujo a una mayor infiltración tumoral de las células T efectoras CD8+, pero no a la proliferación, lo que indica que puede haber un mayor reclutamiento de células T.48 Estos hallazgos resaltan que los pacientes que responden a los puntos de control pueden identificarse mejor midiendo la expresión de DC de PD-L1 en lugar de la expresión del tumor.

Además del eje clásico PD-1/PD-L1, el PD-L1 expresado en APC también puede unirse a la molécula coestimuladora B7.1 (CD80) en cis con mayor afinidad que el receptor coestimulador de células T canónico CD28.34 En consecuencia , la inmunidad de las células T puede ser suprimida por los ejes PD-L1-B7.1 y PD-L1-PD1, ya sea amortiguando directamente la señalización del TCR o restringiendo una señal coestimuladora necesaria.50 En dos publicaciones recientes, los investigadores llegaron a conclusiones diferentes en cuanto a si el bloqueo de la interacción cis de PD-L1 mejora la señalización de CD28.45 48 La interrupción de la interacción PD-L1-B7.1 puede, de hecho, acelerar el crecimiento del tumor al permitir la interacción de PD-L1/PD-1; sin embargo, esta observación estuvo acompañada por un aumento significativo en el número de células T intratumorales, lo que indica que también puede haber ocurrido un cebado mejorado mediante CD28-B7.1.48 Se necesita más investigación para aclarar el papel de cis PD-L1- B7.1 se une a las CD y si el PD-L1 específico de las CD se une a la PD-1 expresada por otros subconjuntos mieloides como los TAM. Las CD son APC excepcionalmente especializadas que activan eficientemente respuestas de células T ingenuas.51 La evidencia anterior demuestra que las CD son críticas para la eficacia anti-PD-L1. Por lo tanto, el bloqueo de PD-L1 puede ofrecer un enfoque dirigido a mejorar el cebado mediado por DC de las respuestas de células T antitumorales, liberando B7.1 y desinhibiendo la activación de TCR aguas abajo.

El complejo papel de las MDSC en el bloqueo de PD-1/PD-L1

Las MDSC son un grupo heterogéneo de células mieloides relativamente inmaduras, que pueden desempeñar un papel inmunosupresor en múltiples cánceres.52 53 Los efectos del bloqueo de PD-1/PD-L1 en las MDSC son multifacéticos y representan un arma de doble filo. espada porque pueden inducir simultáneamente inmunidad antitumoral y promover la tolerancia.

Regulación indirecta

Si bien las terapias anti-PD-1/PD-L1 han demostrado tener potencial para inducir actividad mieloide antitumoral, también pueden tener resultados protumorigénicos complejos, como el reclutamiento de MDSC inmunosupresoras.54 Las MDSC circulantes se asocian con una supervivencia deficiente en pacientes con melanoma que han recibido terapia de puntos de control.53 La frecuencia de MDSC que se infiltran en tumores está significativamente elevada en biopsias de melanoma metastásico obtenidas de pacientes que reciben terapia anti-PD-1. 55 Este reclutamiento puede ser impulsado por células T anti-PD-1-activadas que secretan IFN-, lo que desencadena parcialmente el inflamasoma NLRP3 intrínseco del tumor.54 La actividad de NLRP3 impulsa el reclutamiento mediado por CXCL5-de MDSC granulocíticas.54 Por lo tanto , la terapia anti-PD-1 puede generar resistencia anti-PD-1, en un aparente ciclo de retroalimentación negativa. Además de IFN-, las células T CD8+ activadas por puntos de control secretan más TNF-, los cuales conducen a la producción tumoral de CSF1. CSF1, a su vez, induce la diferenciación y supervivencia de TAM y MDSC protumorigénicas, magnificando así la resistencia a los puntos de control.56 Con base en estos datos, una estrategia clara para mejorar la eficacia de los puntos de control es limitar la infiltración de MDSC. De hecho, en modelos de cáncer de páncreas, cáncer de colon y cáncer de mama, el bloqueo de CXCR2 suprime el reclutamiento de MDSC, lo que desencadena inmunidad antitumoral, aumenta el número de células T y sensibiliza a los tumores a la terapia antiPD-1. 57 Los estudios anteriores demuestran claramente que el bloqueo de los puntos de control PD-1/PD-L1 puede impulsar indirectamente la resistencia a los puntos de control al expandir y reclutar MDSC. El tratamiento de múltiples tumores sólidos puede beneficiarse de la combinación de la terapia de puntos de control con estrategias específicas para limitar la quimiotaxis de MDSC.

Regulación directa

Las MDSC pueden expresar tanto PD-1 como PD-L1, lo que puede provocar una reversión de la inmunosupresión relacionada con las MDSC cuando se ataca mediante un bloqueo de puntos de control.58–60 Al igual que con otros linajes mieloides, la expresión de PD-1 en las MDSC y PD-L1 es inducible en entornos inflamatorios.58 Las células T activadas pueden promover la expresión de PD-L1 en MDSC a través del eje IFN-−IFNGR1−STAT1-IRF1.59 MDSC con alta expresión de PD-1/PD-L1 demuestran altas tasas de proliferación, lo que lleva a su fuerte expansión en el TME de muchos cánceres.58 La expresión conjunta de PD-1 y PD-L1 por las MDSC sugiere que tanto anti-PD-1 como antiPD-L1 deben evaluarse por su potencial de remodelación de MDSC. De hecho, en un modelo de mieloma múltiple, la terapia conjunta con anti-PD-1 y anti-PD-L1 previno la promoción del cáncer mediada por MDSC en mayor medida que cualquiera de los dos solos.60 A diferencia de cánceres como el melanoma, el cáncer de cabeza y el carcinoma de células escamosas de cuello (HNSCC) demuestra una infiltración granulocítica reducida de MDSC después del bloqueo de PD-1/PD-L1.61 No está claro si este modelo implica diferentes mecanismos de reclutamiento de MDSC o si el bloqueo directo de PD{{40 }} está inhibiendo la proliferación de MDSC. Se ha demostrado que el antagonismo de PD-L1 en MDSC reduce la polarización inmunosupresora de las células T. En experimentos de cocultivo, el tratamiento de MDSC con antiPD-L1 condujo a mayores tasas de proliferación de células T y producción de IFN, lo que puede ser el resultado de una producción reducida de IL6 e IL10.62 63 Los estudios discutidos anteriormente resaltan los matices y complejidades efectos de la terapia de puntos de control en las MDSC. El bloqueo de PD-1/PD-L1 puede mejorar los resultados mediante una reversión directa de la inmunosupresión relacionada con MDSC, al mismo tiempo que impulsa sincrónicamente la resistencia de los puntos de control a través del reclutamiento de MDSC.

Linfocitos innatos y bloqueo de PD-1/PD-L1

Estudios recientes han identificado a los linfocitos innatos como nuevos objetivos de los inhibidores de puntos de control.64 65 Los linfocitos innatos se dividen en dos grandes ramas: células asesinas naturales (NK) y células linfoides innatas (ILC). Las ILC se dividen a su vez en ILC1, ILC2, ILC3 y células inductoras de tejido linfoide (LTi).66 Las células NK reflejan funcionalmente las células T CD8+ porque exhiben actividad citotóxica antitumoral. En comparación, los subconjuntos de ILC son poblaciones residentes en tejidos con funciones análogas a los subconjuntos de células CD4+ T colaboradoras (Th). Las ILC1 producen IFN- para controlar los patógenos intracelulares, las ILC2 producen IL-4, IL-5 e IL-13 para atacar los parásitos, y las ILC3 secretan IL-17 e IL{{16 }} para defenderse contra bacterias y hongos extracelulares.67 Las células LTi son fundamentales para la formación de tejidos linfoides secundarios.67

células NK

Los tumores sólidos, como el carcinoma de células renales, pueden estar fuertemente infiltrados por células NK.66 Estos linfocitos innatos están regulados por receptores activadores e inhibidores expresados ​​constitutivamente, que reconocen ligandos inducidos por estrés y diversos motivos conservados en moléculas MHC de clase I y no canónicas. .68 Hay informes contradictorios sobre si las células NK expresan niveles significativos de PD-1. Algunos grupos sugieren que ni las células NK de ratón ni las humanas expresan PD-1;69 sin embargo, otros grupos han informado que PD-1-expresa células NK en varios tipos de cáncer.70 Es probable que PD-1 Es expresado por las células NK en ciertas condiciones inflamatorias. Las células NK formadas por tumores regulan positivamente PD-1, que, cuando se activa con PD-L1, amortigua la inmunidad antitumoral mediada por células NK. 71 La evidencia emergente sugiere que el bloqueo de PD-1/PD-L1 aumenta tanto el reclutamiento de células NK como la citotoxicidad contra las células de mieloma múltiple.64 Además, la terapia anti-PD-1 es capaz de desencadenar la activación de las células NK y la producción de IFN-. 72 Para complicar aún más las cosas, las células NK pueden expresar PD-L1, lo que induce una mayor funcionalidad antitumoral cuando se agonizan.73 Los estudios in vivo sugieren que el uso de antiPD-L1 no solo bloquea la participación negativa de PD-1 en las células NK sino que también activa las células NK PD-L1+, lo que lleva a un mayor rechazo tumoral.73 Aunque las células NK probablemente representen un objetivo adicional del bloqueo de PD-1/PD-L1, se necesita investigación adicional para determinar si las células NK El bloqueo específico de PD-1/PD-L1 es clínicamente relevante en tumores sólidos y si existe un papel fisiológico para la señalización de PD-L1 en estas células inmunes innatas.

Células linfoides innatas

Los inhibidores de puntos de control también son capaces de remodelar las respuestas de ILC en condiciones patológicas como el cáncer.74 Si bien la expresión alta de PD-1 en los progenitores de ILC se pierde durante la diferenciación, los niveles de PD-1 pueden aumentar en respuesta a factores específicos de tejido. señales. PD-1 está regulado positivamente en las ILC2 residentes en tejidos en el contexto de la inflamación pulmonar.75 El agotamiento de las ILC2 con alto efector de PD1 reduce la inflamación durante la influenza y la exposición a alérgenos.75 La expresión de PD1 en las ILC también es relevante para la inmunidad antitumoral. Las ILC2 infiltrantes de tumores (TILC2) predicen la supervivencia a largo plazo en pacientes con cáncer de páncreas.76 Las TILC2 expresan niveles significativos de PD-1 y la densidad de TILC2 aumenta después de la terapia anti-PD-1. 76 En un modelo ortotópico de cáncer de páncreas, las TILC2 transferidas adoptivamente a huéspedes deficientes en ILC2-fueron parcialmente responsables de la reducción de la carga tumoral después de la terapia anti-PD-1.76 Además de las ILC2, las ILC3 son También se ven afectados por las terapias de puntos de control. Las ILC3 expresan PD-1 en tumores primarios y metastásicos,65 y el eje PD-1/PD-L1 en las ILC3 regula la secreción de citoquinas y la tolerancia inmune.77 Aunque aún se encuentra en sus primeras etapas, la investigación sobre el papel de Las ILC durante la terapia de puntos de control representan un nuevo campo prometedor para la inmunoterapia del cáncer.

El impacto del bloqueo de CTLA-4 en las células inmunes innatas

Aunque la expresión de CTLA-4 está restringida en gran medida a linajes de células T y algunos cánceres, existen numerosos efectos indirectos de la terapia anti-CTLA-4 en subconjuntos inmunes innatos. El bloqueo anti-CTLA-4 reduce el número de MDSC infiltrantes de tumores y TAM protumorigénicos en un modelo espontáneo de HNSCC.78 Además, los pacientes con melanoma avanzado tratados con anti-CTLA-4 presentan una disminución del número de MDSC intratumorales. con una reversión en sus perfiles tolerogénicos.79 Como se mencionó anteriormente, Gubin et al demostraron la capacidad del bloqueo de los puntos de control, incluida la terapia anti-CTLA-4, para remodelar el compartimento mieloide.10 Terapia anti-CTLA-4 polariza indirectamente los TAM, en un proceso dependiente de IFN- -, hacia un fenotipo antitumoral caracterizado por el aumento de la expresión de genes relacionados con NF-κB.10 Es de destacar que una publicación reciente demostró que la eficacia de los anti-CTLA{{ humanos 20}} fue parcialmente atribuible a la porción Fc del anticuerpo y su afinidad por los receptores Fc como CD32a, expresados ​​por múltiples subconjuntos innatos.80 El tratamiento con anti-CTLA-4 resultó en el agotamiento de CTLA{{26} } que expresa Tregs, lo que destaca un papel adicional de los subconjuntos innatos responsables de la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos durante el bloqueo del punto de control.80 Sin embargo, estos efectos pueden depender en gran medida de la clase IgG del anticuerpo dirigido a CTLA-4. Existe evidencia más limitada sobre la participación directa de CTLA-4 en linajes inmunes innatos. Subconjuntos de células NK que se infiltran en tumores expresan CTLA-4 y CD28, y se descubrió que el bloqueo de CTLA-4 inhibe la liberación de IFN por parte de las células NK en cocultivo con CD maduras.81 En resumen, al igual que los anti-PD1/ Terapias PD-L1, la terapia anti-CTLA-4 es capaz de inducir cambios globales en los subconjuntos inmunes innatos que se infiltran en tumores. Los informes sobre la expresión de CTLA-4 y CD28 en células NK infiltrantes de tumores sugieren que se necesitan más esfuerzos para evaluar si los efectos específicos de las células NK del bloqueo anti-CTLA-4 se han atribuido erróneamente a las células T. .

planta cistanche que aumenta el sistema inmunológico

Inhibidores de puntos de control emergentes y su impacto en las células inmunes innatas

El éxito clínico de las terapias de puntos de control dirigidas a PD-1/PD-L1 y CTLA-4 estimuló un intenso interés en identificar receptores coinhibidores y coestimuladores adicionales como posibles objetivos terapéuticos. Después de PD-1 y CTLA-4, el gen de activación de linfocitos 3 (LAG3) fue el tercer receptor inhibidor al que se dirigió clínicamente.82 En los linajes linfoides, LAG3 se expresa altamente en células T activadas, Tregs y Células NK.82 En subconjuntos mieloides, LAG3 se encuentra en las CD plasmocitoides (pDC), que son fundamentales para generar respuestas antivirales,83 y en las TAM en algunas afecciones específicas del cáncer, como el linfoma de células B.84 Curiosamente, LAG{{ 17}}los ratones nulos tienen un mayor número de macrófagos, granulocitos y pDC; por lo tanto, el receptor puede desempeñar un papel en la regulación de la hematopoyesis.83 Una población de Tregs que coexpresan LAG3 y la molécula que contiene inmunoglobulina y dominio de mucina de células T-3 (TIM3) suprimen la activación proinflamatoria de los macrófagos,85 lo que sugiere que el bloqueo de LAG3 podría crear sinergia con los efectos indirectos de las terapias anti-PD-1/PD-L1 y/o anti-CTLA-4, que cambian el fenotipo TAM hacia un estado antitumoral. A pesar del conocido papel inmunosupresor de LAG3 en las células T, la investigación sobre la regulación de subconjuntos mieloides por LAG3 aún es limitada.

Al igual que LAG3, el inmunorreceptor de células T con dominios de Ig e ITIM (TIGIT) es un receptor coinhibidor expresado principalmente en células T y células NK. TIGIT interactúa con una variedad de moléculas similares a la nectina expresadas en APC y varios cánceres, lo que lleva a una proliferación deficiente de las células T y NK y a la producción de IFN.86 Curiosamente, la supresión de las células NK mediada por MDSC puede depender parcialmente de TIGIT. como anticuerpo anti-TIGIT fue capaz de revertir la disfunción de las células NK en experimentos de cocultivo de MDSC.87 El mecanismo subyacente a este hallazgo puede implicar una disminución de la expresión de Arg1 en las MDSC, como se ha informado en el contexto de las células T.88 Al igual que con la EP{{16 }} ratones nulos, los ratones nulos con TIGIT han reducido el crecimiento tumoral en varios modelos de cáncer,89 y las células NK aisladas de estos ratones demuestran una secreción mejorada de IFN-y cuando son activadas por células diana.90 Se necesita más investigación para evaluar los efectos indirectos de los anti -Bloqueo TIGIT en subconjuntos mieloides. A diferencia de TIGIT y LAG3, TIM3 se expresa ampliamente y regula directamente subconjuntos inmunes tanto innatos como adaptativos.91 Específicamente, TIM3 se encuentra en células T, células NK, macrófagos, TAM, DC y mastocitos.91 El agonismo de TIM3 reduce la señalización inflamatoria en ambos tipos de células adaptativas e innatas, y como tal, es un objetivo atractivo para futuras inmunoterapias.92 En las células T, el bloqueo de TIM3 aumenta la proliferación de Th1 y la producción de IFN-.93 Hallazgos recientes destacan que la citotoxicidad de las células NK también se atenúa por la expresión de TIM3, lo que puede desempeñan un papel en la tolerancia materno-fetal.91 En los macrófagos, la señalización de TIM3 amortigua la inflamación y limita la capacidad fagocítica.91 Además, el bloqueo de TIM3 reduce el reclutamiento de MDSC y ralentiza el crecimiento tumoral en un modelo de HNSCC.94 Dentro del linaje DC, TIM3 es expresado principalmente por CD8+ /CD103+ DC, que están especializadas en cebar respuestas de células T CD8+ mediante presentación cruzada.91 El resultado de la señalización de TIM3 en DC es variado y puede tener ambos Efectos inmunosupresores y protumorigénicos. El tratamiento de una línea celular DC con lipopolisacárido y el ligando TIM3 galectina-9 aumentó significativamente la producción de TNF.95 Sin embargo, también se ha demostrado que TIM3 amortigua la inflamación al interferir con la interacción de los TLR específicos del ADN.96 El bloqueo de TIM3 mejora la acción antitumoral. Interferencia entre células DC-T al mejorar la presentación cruzada de CD103+ DC,91 y aumentar la expresión de CXCL9, un quimioatrayente de células T.97 Curiosamente, en un modelo de fibrosarcoma, las DC fueron necesarias para anti-TIM{{61 }}eficacia mejorada de la quimioterapia. Estos resultados sugieren que TIM3 puede inhibir la activación de DC, la presentación de antígenos y la diafonía de DC en el contexto de la muerte celular inmunogénica inducida por quimioterapia.96 En conjunto, la amplia expresión de TIM3 en subconjuntos innatos y adaptativos, y su papel demostrado en la diafonía entre los dos , destacan TIM3 como un objetivo inmunoterapéutico prometedor. La aparición de nuevos receptores coinhibidores requerirá una evaluación cuidadosa de qué objetivos tienen sinergia con las terapias de puntos de control existentes y mejoran ampliamente la inmunidad antitumoral tanto en el compartimento innato como en el adaptativo.

CONCLUSIONES

Los estudios destacados en esta revisión pintan un cuadro complejo de la relación entre el bloqueo de los puntos de control y la inmunidad innata. Las células mieloides y los linfocitos innatos contribuyen tanto a la eficacia como a la resistencia de los puntos de control, a través de mecanismos directos e indirectos. El desafío para los investigadores y médicos es equilibrar los efectos variados, y a veces opuestos, de las terapias de puntos de control, para que puedan emplear y combinar inmunoterapias de manera inteligente en la lucha contra el cáncer. Cambiar el enfoque del bloqueo de los puntos de control del "centrismo de las células T" a una visión más holística del TME complejo e interconectado puede revelar nuevas oportunidades para ampliar los beneficios del bloqueo de los puntos de control a los muchos pacientes que necesitan terapias que alteren el pronóstico.

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