Biología de la variante del SARS-CoV-2: escape inmunológico, transmisión y estado físico

A finales de 2020, después de circular durante casi un año entre la población humana, el coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo grave (SARS-CoV-2) mostró un cambio importante en su adaptación a los humanos. Estas formas altamente mutadas de SARS-CoV-2 tenían tasas de transmisión mejoradas en relación con variantes anteriores y se denominaron "variantes preocupantes" (COV). Designados Alfa, Beta, Gamma, Delta y Omicron, los VOC surgieron independientemente unos de otros y, a su vez, cada uno de ellos rápidamente se volvió dominante, regional o globalmente, superando a las variantes anteriores. El éxito de cada VOC en relación con la variante previamente dominante fue posible gracias a la alteración de las propiedades funcionales intrínsecas del virus y, en diversos grados, a los cambios en la antigenicidad del virus que confieren la capacidad de evadir una respuesta inmune preparada. La mayor aptitud del virus asociada con los COV es el resultado de una compleja interacción de la biología del virus en el contexto del cambio de la inmunidad humana debido tanto a la vacunación como a la infección previa. En esta revisión, resumimos la literatura sobre la transmisibilidad y antigenicidad relativas de las variantes del SARS-CoV-2, el papel de las mutaciones en el sitio de escisión de la punta de furina y de las proteínas sin punta, la importancia potencial de la recombinación para el éxito del virus. y la evolución del SARS CoV-2 en el contexto de las células T, la inmunidad innata y la inmunidad poblacional. El SARS-CoV-2 muestra una relación complicada entre la antigenicidad, la transmisión y la virulencia del virus, lo que tiene implicaciones impredecibles para la fTrayectoria futura y carga de morbilidad de la COVID-19.

cistanche tubulosa-mejora el sistema inmunológico

Introducción

Desde su aparición inicial en Wuhan en diciembre de 2019, el síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2) ha causado más de 641 millones de casos de COVID-19 y más de 6,6 millones de muertes hasta diciembre de 2022. (ref.1). El SARS-CoV-2 (junto con el SARS-CoV, el causante del SARS) es un miembro de la especie de coronavirus relacionado con el síndrome respiratorio agudo severo, el único miembro de un subgénero de virus, el Sarbecovirus, que se encuentra principalmente en los murciélagos de herradura2 . Al igual que otros coronavirus, el SARS-CoV-2 posee un gran genoma de ARN, que comprende ~30,000 nucleótidos, cuya replicación está mediada por la ARN polimerasa dependiente de ARN (RdRP) y una enzima correctora asociada exoribonucleasa (ExoN ). Esto, combinado con la naturaleza discontinua de la transcripción del coronavirus, ha resultado en coronavirus con altas tasas de recombinación, inserciones, deleciones y mutaciones puntuales (aunque las tasas son más bajas que para otros virus de ARN debido a la corrección), como se revisó anteriormente3. El éxito de las nuevas variantes genéticas generadas, aunque propensas a procesos de muestreo estocásticos, dependerá en gran medida de la selección natural; en particular, la selección positiva se asocia con mutaciones que son beneficiosas para el virus en el que ocurren. El SARS-CoV-2 ha demostrado ser un patógeno humano altamente capaz, pero también un generalista en términos de tropismo del huésped, estableciendo infecciones en una variedad de especies de mamíferos, incluidas infecciones en visones de granja4, un reservorio estable en aves de cola blanca. ciervos5,6 e infecciones incidentales de muchas otras especies animales7. Una vez que el SARS-CoV-2 estuvo en humanos, los primeros meses de evolución del SARS-CoV-2 se caracterizaron por una adaptación limitada y un cambio fenotípico en relación con su evolución posterior8. El primer cambio notable, una sustitución de un solo pico (D614G), surgió al principio de la pandemia y confirió una ventaja de crecimiento de ~20 % en relación con las variantes anteriores9. Un linaje definido por D614G (linaje PANGO10 B.1) rápidamente se volvió dominante en Europa, dando una indicación temprana del potencial del SARS-CoV-2 para aumentar su transmisibilidad en humanos. Como describimos anteriormente3,11, a partir de octubre de 2020, comenzaron a surgir variantes novedosas y más mutadas del SARS-CoV-2. Estas variantes se distinguían por un mayor número de mutaciones no sinónimas principalmente en la proteína de pico (particularmente en el caso de Omicron) y propiedades fenotípicas distintas, incluida la transmisibilidad y la antigenicidad alteradas. Hasta la fecha, la Organización Mundial de la Salud (y las agencias nacionales de salud pública) han declarado cinco variantes del SARS-CoV-2 como variantes preocupantes (COV) debido a que exhiben transmisibilidad o escape inmunológico sustancialmente alterados, lo que justifica una estrecha vigilancia. . Cada VOC mostró ventajas de transmisión sobre las variantes anteriores y se volvió dominante, ya sea a nivel regional en los casos de Alfa (linaje PANGO10 B.1.1.7), Beta (B.1.351) y Gamma (P.1), en Europa, el sur de África, y América del Sur, respectivamente, o a nivel mundial, en los casos de Delta (sublinajes B.1.617.2/AY) y los muchos sublinajes Omicron (sublinajes B.1.1.529/BA, como BA.1, BA.2 y BA .5).

cistanche tubulosa-mejora el sistema inmunológico

En contraste con la expectativa de que los virus se adapten rápidamente al huésped después del contagio12,13, el análisis de selección indica que el SARS-CoV-2 careció de niveles notables de adaptación observable al principio de la pandemia14. Posteriormente quedó claro que el SARS-CoV-2 es un virus generalista capaz de utilizar una variedad de proteínas de membrana de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) de los mamíferos para la entrada a las células15, lo que permite la infección de una amplia gama de mamíferos14,16. Los sarbecovirus se transmiten con frecuencia entre diferentes especies de murciélagos de herradura17 y especies que no son murciélagos con capacidad de unión a ACE2-(el rasgo ancestral inferido en los sarbecovirus18), que incluye a los humanos. La proteína de pico del SARS CoV-2 contiene propiedades importantes que son responsables y necesarias para la transmisión eficiente de persona a persona, en particular: la unión de ACE2 humana y el sitio de escisión de furina polibásica (FCS) en la unión S1-S219,20 . En la actualidad, el SARS-CoV-2 S1-S2 FCS es único entre los arbovirus, aunque se observan secuencias análogas en otros betacoronavirus. La entrada del SARS-CoV-2 en las células de las vías respiratorias requiere una escisión mediada por furina en el FCS, lo que permite la fusión de membranas. Por lo tanto, el FCS es un determinante clave de las altas tasas de transmisión del SARS-CoV-2, lo que contribuye a su propagación eficiente en humanos. Una mayor optimización del FCS de tipo salvaje durante el curso de la pandemia ha dado como resultado una mejor escisión con furina de las proteínas de pico Alfa y Delta22–25. Junto con otras mutaciones, en particular las que mejoran la unión de ACE226,27, se cree que las mutaciones que optimizan la escisión de furina han contribuido a una mayor transmisibilidad y, por tanto, a una mayor aptitud de los COV Alfa y Delta, con una transmisibilidad relativa entre un 65% y un 55% mayor en comparación con las mutaciones que mejoran la unión de ACE226,27. variantes que reemplazaron, respectivamente28–30. A diferencia de Alpha y Delta, el éxito evolutivo de la variante Omicron no está relacionado con la optimización de la escisión de furina. Más bien, Omicron se caracteriza por un fenotipo de entrada alterado31,32, junto con un escape inmunológico significativo31,33,34, lo que permite una infección eficaz de individuos vacunados o previamente infectados. Aunque la transmisibilidad en una población ingenua está determinada en gran medida por propiedades virales intrínsecas, el panorama inmunológico cada vez más complejo en el que ahora circula el SARS-CoV-2 significa que los anticuerpos escapan (a diferencia de que la transmisibilidad se ve potenciada únicamente por la biología del virus, un rasgo que podría ser difícil optimizar más que lo logrado por Omicron) se está convirtiendo en el principal impulsor del éxito de las variantes. Antes de la aparición de Omicron (Cuadro 1), cada una de las variantes dominantes había evolucionado a partir de progenitores anteriores a los COV, en lugar de evolucionar entre sí. Por el contrario, las sucesivas oleadas ahora están siendo causadas por sublinajes Omicron (por ejemplo, BA.5, uno de sus sublinajes BQ.1, y BA.2.75, un sublinaje de BA.2). Es de destacar que es posible que surja una variante no detectada, potencialmente recombinante (Cuadro 2), con una alta transmisibilidad relacionada con la biología intrínseca y nuevas propiedades antigénicas. Ya sea que surja una variante completamente nueva o que futuros virus evolucionen a partir de sublinajes Omicron con nuevos cambios antigénicos (cada vez más probables a medida que los COV anteriores ya no circulan), está claro que las nuevas variantes del SARS-CoV-2 que poseen combinaciones únicas de mutaciones seguirán surgiendo y aquellos con una ventaja física dominarán en relación con las variantes anteriores. Hasta la fecha, las variantes exitosas también han mostrado variaciones en rasgos clínicamente relevantes, incluida la gravedad de la enfermedad, la evasión inmune y la sensibilidad a las terapias (en particular, los anticuerpos monoclonales). Por lo tanto, es de importancia clínica y de salud pública comprender los factores que impulsan la aptitud física del SARS-CoV-2. La aptitud de las variantes (el éxito reproductivo de un virus) depende de una variedad de factores que determinan su capacidad para infectar, replicarse dentro y propagarse entre huéspedes. En esta revisión, brindamos una descripción general de las mutaciones observadas que se describe que afectan la infectividad y transmisibilidad del SARS-CoV-2 y analizamos la capacidad viral para escapar de la inmunidad humoral, innata o mediada por células T11. Consulte nuestra revisión anterior11 para obtener más detalles sobre la inmunidad humoral mediada por picos.

Escape antigénico y variantes del SARS-CoV-2

Una de las primeras preocupaciones con respecto a la evolución del SARS-CoV-2 fue la posible aparición de variantes antigénicamente distintas con la capacidad de evadir la inmunidad adquirida por vacuna o infección, como lo ejemplifica la sustitución del pico N439K35. Antes de su actualización a finales de 2022, todas las vacunas contra la COVID-19 ampliamente utilizadas se basaban en el antígeno de pico de las primeras variantes, y la mayoría utilizaba la secuencia de referencia Wuhan-Hu-1, extraída de una infección del linaje B en Huanan. Seafood Market, a menudo con mutaciones que estabilizan la proteína de pico en una conformación de prefusión36. Aunque se informó un cambio antigénico limitado para Alfa25,37,38, se observó un escape moderado de los anticuerpos derivados de la vacuna y sueros de convalecientes para Beta, Gamma y Delta en experimentos de laboratorio23,37–39. No obstante, los estudios epidemiológicos proporcionaron evidencia de que la eficacia de la vacuna contra Delta y Beta se mantuvo en gran medida40–42. Por lo tanto, a pesar de un diseño basado en una secuencia de picos muy temprano, las vacunas SARS CoV-2 de primera generación confirieron una protección notable contra enfermedades graves y permitieron que gran parte del mundo volviera a una apariencia de normalidad.

cistanche tubulosa-mejora el sistema inmunológico

Haga clic aquí para ver los productos Cistanche Enhance Immunity

【Pregunte por más】 Correo electrónico:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Caja 1

El origen de las variantes preocupantes del SARS-CoV-2 y el complejo Omicron

Las variantes preocupantes (COV) del síndrome respiratorio agudo severo del coronavirus 2 (SARS-CoV-2) exhiben una serie de propiedades distintas, una de las más intrigantes es una longitud de rama filogenética relativamente larga, a menudo con una falta de intermediarios genéticos antes de su aparición. detección67.193.194. Alfa se detectó por primera vez en el Reino Unido durante una época de baja circulación del virus y vigilancia sin precedentes del SARS-CoV-267,131. Delta se identificó por primera vez en India en abril de 2021 (ref. 195) y luego se asoció con una nueva ola epidémica en el Reino Unido196, generando varios sublinajes, algunos de los cuales eran incluso más transmisibles que el Delta parental, por ejemplo, AY.4.2 (ref. .197). De manera similar, el complejo de variantes Omicron tiene una rama de gran longitud e incluso más mutaciones que los VOC anteriores43,44. La falta de secuencias intermedias ha llevado a varias hipótesis sobre los orígenes de los COV198: (1) circulación en regiones geográficamente insuficientemente muestreadas; (2) circulación críptica dentro de un reservorio animal después de una zoonosis inversa de una variante temprana; (3) evolución dentro de una infección crónica en un huésped inmunodeprimido o en múltiples huéspedes humanos. Aunque hay evidencia del establecimiento de reservorios animales estables para el SARS-CoV-2, particularmente en visones y venados de cola blanca de granja4,5,186, en la actualidad la "hipótesis de infección crónica" de la aparición de variantes es la mejor respaldada de todas ellas. escenarios67.183. Se sabe que las infecciones crónicas generan perfiles mutacionales muy similares a los de los COV113,184,199–201. También hay evidencia de una transmisión limitada de infecciones crónicas que causan brotes localizados113,182. La evolución a largo plazo en presencia de una presión constante de anticuerpos subneutralizantes podría explicar la distancia antigénica de los VOC, particularmente para Omicron. A diferencia de otros COV, Omicron había desarrollado una diversidad notable antes de ser detectado por primera vez y actualmente está dividido en cinco linajes principales (BA.1, BA.2, BA.3, BA.4 y BA.5 (ref. 43); consulte la figura), detectándose muchos más sublinajes que van acumulando más cambios antigénicos157. BA.1 provocó una ola mundial de infección a finales de 2021, pero a principios de 2022 había sido reemplazado por BA.2. En abril de 2022, se reconocieron otros sublinajes de BA, BA.4 y BA.5, y, a partir de septiembre de 2022, BA.5 ha impulsado una nueva ola de Omicron a nivel internacional43. Los linajes de Omicron muestran una relación compleja entre sí, que probablemente incluyó múltiples eventos de recombinación intra-COV antes de la detección43,44. Por ejemplo, BA.4 y BA.5 contienen extremos 5' casi idénticos del genoma hasta el gen M, pero muestran una gran divergencia después de este punto, lo que sugiere un evento de recombinación reciente. De manera similar, BA.3 podría ser la progenie recombinante de los virus ancestrales BA.1 y BA.244. En la figura se muestran los orígenes filogenéticos hipotéticos del complejo Omicron que muestran un patrón potencial de recombinación entre los sublinajes BA.1, BA.2, BA.3, BA.4 y BA.5. Los nombres de las proteínas indican puntos de interrupción potenciales aproximados (~).

El 'complejo' de Omicron, que comprende los distintos sublinajes BA.1, BA.2, BA.3, BA.4 y BA.5 (Cuadro 1), es capaz de infectar a personas vacunadas y previamente infectadas, lo que plantea el desafío de la selección de la secuencia de vacunas y las vacunas universales en el primer plano de los debates sobre estrategias de control del SARS-CoV-2. Con más de 15 mutaciones en el dominio de unión al receptor de pico (RBD) y una serie de deleciones y sustituciones antigénicas en el dominio amino terminal (NTD)43,44, BA.1, BA.2, BA.4 y BA.5 son muy mal neutralizado con vacunas de primera generación y con anticuerpos derivados de la infección previa a Omicron (Fig. 1). Además, se ha demostrado que se escapa a la gran mayoría de los anticuerpos monoclonales terapéuticos actuales; Actualmente, se ha informado que solo bebtelovimab, un anticuerpo monoclonal dirigido al RBD de la proteína de pico, conserva su eficacia contra todas las variantes del SARS-CoV-231,33,34,38,45–50. Este gran "cambio" antigénico ha llevado a algunos a proponer que los linajes Omicron deberían considerarse una cepa o serotipo separado en comparación con los linajes anteriores a Omicron51,52. Es importante destacar que la magnitud de este cambio antigénico se refleja en los datos sobre la eficacia de las vacunas en el mundo real contra infecciones y enfermedades sintomáticas41,53–57. Se requieren dosis de refuerzo para mantener la eficacia de la vacuna contra Omicron, que se reduce a medida que disminuyen los títulos de anticuerpos41,55. De hecho, la eficacia de la vacuna contra enfermedades graves de Omicron se mantuvo alta 4 meses después de una dosis de refuerzo y luego disminuyó rápidamente, aunque la reducción fue menos rápida que la observada después de la vacunación primaria58. Debido a la corta duración de la inmunidad protectora contra la infección por Omicron con las vacunas actuales, muchos fabricantes de vacunas y académicos se están centrando en vacunas de segunda generación, como refuerzos monovalentes o bivalentes específicos de Omicron59 (que se están implementando actualmente), administración nasal de vacunas a estimular una mayor inmunidad de las mucosas60 o enfoques de vacunas universales61. Al igual que los coronavirus humanos estacionales, el grado en que la inmunidad adquirida a largo plazo puede prevenir la reinfección por el SARS-CoV-2 es limitado debido a una combinación de disminución de anticuerpos y deriva antigénica del virus: la adquisición incremental de mutaciones que permiten la inmunidad. evasión62,63. Además de los cambios graduales en la antigenicidad, la evolución del virus durante las infecciones persistentes ha permitido que el SARS-CoV-2 acumule múltiples mutaciones en el contexto de una o varias infecciones a largo plazo, lo que contribuye a eventos de cambio antigénico cuando estas variantes desaparecen. para infectar a otros (Cuadro 1).

Cuadro 2

Recombinantes del SARS-CoV-2

Cuando dos virus de ARN coinfectan la misma célula dentro de un individuo, existe una alta probabilidad durante la replicación del genoma de que la polimerasa cambie de una plantilla de secuencia del genoma al genoma heterólogo. Esto da como resultado un virus recombinante con parte de su genoma de un "padre" y la secuencia genómica restante del otro (ver la figura, parte a). Se han identificado varios linajes recombinantes en diferentes ubicaciones y designados por el sistema de clasificación PANGO desde 2020 (ref.10), identificables por el prefijo de linaje 'X-'. Los recombinantes se han identificado sin ambigüedades cuando variantes genéticamente distintas, como dos variantes preocupantes, han cocirculado transitoriamente y han dado lugar a coinfecciones. Por ejemplo, el primer linaje recombinante asignado, XA, era un recombinante entre Alpha (B.1.1.7) y el linaje que circulaba anteriormente en el Reino Unido, B.1.177 (ref. 202). XC era un recombinante entre Alpha y Delta encontrado en Japón203. Desde principios de 2022, el número de recombinantes identificados aumentó rápidamente, lo que probablemente se debió a los altos niveles de cocirculación entre Delta y BA.1, o BA.1 y BA.2, en muchos países en un momento de eliminación gradual. de las restricciones de COVID-19. Otra explicación es una mayor confianza en la identificación de recombinantes, debido a una mayor divergencia de secuencia entre los genomas de Delta, BA.1 y BA.2. Un ejemplo de recombinante es XD, un recombinante Delta × BA.1 encontrado por primera vez en enero de 2022 en Francia204. XD tiene dos puntos de interrupción del genoma, con una columna vertebral y parte del dominio amino terminal de la proteína de pico de Delta y el resto de la proteína de pico de BA.1 (consulte la figura, parte b). Funcionalmente, se ha demostrado que XD tiene un fenotipo de patogenicidad intermedia entre BA.1 y Delta en ratones transgénicos que expresan la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) humana bajo el control del promotor de queratina 18, lo que provoca una pérdida de peso moderada, lo que sugiere parte del diferencial. Mapa de fenotipo de patogenicidad en roedores de Delta y BA.1 fuera de la proteína de pico204. Un segundo recombinante notable en el Reino Unido es el XE recombinante BA.1 × BA.2, que se detectó por primera vez en Inglaterra el 19 de enero de 2022. Antes de que BA.5 lo superara, XE constaba de más de 2500 genomas, en su mayoría del Reino Unido. , y los datos preliminares sugieren un modesto aumento en la tasa de crecimiento en comparación con BA.2 (ref. 205).

El FCS en la aparición de variantes del SARS-CoV-2

En comparación con otros arbovirus conocidos, una característica única del SARS CoV-2 es la presencia de un FCS dentro de su proteína de pico que puede ser escindido por furina. No obstante, los FCS están presentes en muchos otros coronavirus beta de los subgéneros Embecovirus y Merbecovirus, como el coronavirus humano OC43, el coronavirus humano HKU1 y el coronavirus del síndrome respiratorio de Oriente Medio (Fig. 2a). Se ha demostrado que el FCS del SARS-CoV-2 es vital para la replicación óptima del virus en las células de las vías respiratorias humanas64, la transmisibilidad19,21 y la patogenicidad65. La furina, una proteasa del huésped, es más abundante en el aparato de Golgi, lo que permite la escisión durante el transporte del virus a la superficie celular66. Sin embargo, ahora está claro que el FCS de las primeras variantes del SARS-CoV-2 era subóptimo y la furina no lo escindía de manera eficiente19,24,65. Curiosamente, una de las funciones descritas para la mutación de sustitución temprana, la espiga D614G, fue la escisión de la espiga ligeramente mejorada (revisada en detalle anteriormente). Varias variantes posteriores del SARS-CoV-2 albergan mutaciones adyacentes al FCS, que aumentan la cantidad de residuos de aminoácidos básicos, el sitio de reconocimiento conocido de la furina; por ejemplo, Alpha, Mu y Omicron contienen la mutación FCS P681H44,67,68, que se prevé que aumente la actividad de escisión. Además, una mutación diferente en la misma posición, P681R, mejora la replicación y patogenicidad del Delta VOC23,30,69 (Fig. 2b). Es de destacar que Omicron contiene P681H, así como la mutación adicional N679K44, que en conjunto dan como resultado un FCS optimizado19,23–25,32,70. Sin embargo, es importante destacar que la optimización del sitio furin por sí sola no mejora la transmisibilidad o replicación del SARS-CoV-2 y podría ser perjudicial para la transmisión eficiente del virus27, lo que indica que se requieren mutaciones adicionales observadas en estas variantes para una replicación y transmisibilidad optimizadas. El mecanismo exacto por el cual las mutaciones observadas en FCS mejoran la escisión de furina sigue siendo un tema de debate. Aunque existe evidencia bastante sólida de que P681R mejora directamente la participación de la furina y la escisión del sitio S1-S219,24,69, la consecuencia funcional de P681H71 es menos clara. Desde el punto de vista mecánico, probablemente sea relevante que la posición T678 de la proteína de pico, ubicada cerca del residuo P681, pueda modificarse postraduccionalmente con un sitio de glicosilación ligado a O-74. Se sabe que las prolinas posteriores promueven la glicosilación ligada a O; por lo tanto, una explicación alternativa podría ser que la eliminación de P681, en lugar de la adición de histidina per se, conduce a la pérdida del sitio de glicosilación potencialmente obstructivo de la furina y a la mejora asociada de la escisión. Los conocimientos recientes sobre la biología de Omicron han cuestionado la hipótesis de que mejorar la división de las espigas es esencial para aumentar la transmisión viral. Todos los linajes de Omicron contienen P681H y N679K43,44, que solos o juntos mejoran la escisión del sitio S1-S2 en la proteína de pico de tipo salvaje 32,70. Sin embargo, en el contexto de la proteína de pico Omicron completa, la evidencia de tal escisión mejorada es menos clara, y algunos estudios encuentran que la unión S1-S2 parece estar peor escindida que en COV anteriores50,75, mientras que otros muestran una eficiencia de escisión comparable a la de Delta32,76,77. Independientemente del fenotipo de escisión, muchos grupos han descrito cómo Omicron puede utilizar de manera eficiente una vía de entrada celular alternativa. De hecho, mientras que los VOC anteriores, como Delta, dependen en gran medida del cebado por fusión mediante la proteasa transmembrana serina 2 (TMPRSS2) en la superficie celular, Omicron también puede cebarse eficientemente mediante proteasas endosómicas, como las catepsinas, de una manera similar al SARS- CoV31,32,50,75,76,78,79. Se supone que este mecanismo alternativo es en parte responsable de la reducción de la gravedad de Omicron, al menos en modelos de roedores32,75,78,80,81, debido a una menor fusogenicidad y un tropismo tisular potencialmente alterado, con un sesgo hacia la infección del tracto respiratorio superior. sobre el tracto respiratorio inferior. Varios estudios han sugerido mecanismos moleculares para esta fusogenicidad reducida y ruta de entrada alterada, incluidas mutaciones en la espiga RBD de Omicron31,82, H655Y83 o mutaciones en el dominio S231,32,76, específicamente N969K32, aunque es discutible si este rasgo se conserva. en todos los linajes de Omicron32,84. No obstante, los linajes de Omicron continúan mostrando una alta transmisibilidad, al menos equivalente a la de Delta85,86, lo que implica un posible desacoplamiento entre la eficiencia de la escisión de furina y la fusogenicidad y sus contribuciones a la transmisibilidad del virus. Más allá del sitio S1-S2, los betacoronavirus también requieren la escisión de un segundo sitio de escisión de proteasa, conocido como sitio S2'. Después de la escisión del sitio S1-S2 y la unión del receptor afín, el sitio S2' queda expuesto en el dominio S2 de la proteína de pico87. La escisión de S2 'libera directamente el péptido de fusión, lo que conduce a la fusión de la membrana del virus y el huésped88-90. Para la entrada del SARS-CoV-2 en las células de las vías respiratorias, este sitio se escinde preferentemente mediante serina proteasas del huésped, como TMPRSS2, pero, alternativamente, se puede escindir mediante catepsinas endoliosomales19,91. Varios artículos recientes han sugerido que la variación en el NTD del SARS-CoV-2, particularmente mediante la remodelación de bucles externos mediante la adquisición de deleciones o inserciones, puede influir alostéricamente tanto en la escisión S1-S2 como en la escisión S2', y por lo tanto, fusión92–94. En general, la relación entre el uso de proteasas, la eficiencia de escisión S1-S2, el tropismo, la patogenicidad y la transmisibilidad del SARS CoV-2 es muy compleja y, en ocasiones, los resultados entre los estudios han sido inconsistentes. Por lo tanto, es necesario seguir trabajando para cerrar estas brechas de conocimiento y comprender completamente este sistema.

cistanche tubulosa-mejora el sistema inmunológico

Otras proteínas estructurales y no estructurales e infectividad.

Varios estudios recientes han investigado las consecuencias de mutaciones en proteínas estructurales distintas de la proteína de pico, incluidas las proteínas de membrana (M), envoltura (E) y nucleocápside (N). El linaje B.1.1 está definido por un par de sustituciones en la proteína N: R203K y G204R. Las variantes derivadas de B.1.1 (como Alpha, Gamma y Omicron) heredaron las mismas mutaciones, mientras que Delta y Beta evolucionaron independientemente R203M y T205I, respectivamente, con propiedades funcionales convergentes. Específicamente, se ha demostrado que estas mutaciones aumentan la infectividad viral95–97, aunque el mecanismo de acción exacto sigue siendo controvertido. Por un lado, los datos de un ensayo basado en partículas similares a virus95 sugirieron que estas mutaciones aumentan directamente la formación de partículas virales, mientras que otro informe sugirió un papel de la fosforilación de la proteína N que permite escapar de la restricción por parte de la quinasa GSK3 (ref. 97 ). Una explicación alternativa es que las mutaciones R203K y G204R introducen un nuevo sitio de regulación transcripcional en el medio del gen N, lo que permite la expresión de una forma truncada de la proteína N (denominada 'N*' o 'N.iORF3'), que podría mejorar la infectividad del virus mediante un mayor antagonismo del interferón98,99. Curiosamente, hay varios ejemplos adicionales de linajes de SARS-CoV-2 que desarrollan nuevas secuencias de sitios de regulación transcripcional que podrían dar como resultado la expresión de productos proteicos truncados, ya sea dentro o fuera del marco, sobre todo en proteínas no estructurales 16. (NSP16)98.

Además de la proteína N, las mutaciones en las proteínas M y E también se han implicado en la modulación de la infectividad del SARS-CoV-2. Se ha demostrado que las sustituciones en las proteínas M y E de BA.1 (Omicron) reducen la entrada celular de partículas similares a virus, aunque estas mutaciones se compensan con sustituciones adicionales en las proteínas S y N100. Las proteínas E del coronavirus tienen varias funciones, una de las cuales es actuar como canal catiónico, potencialmente dentro del retículo endoplásmico (RE) y los compartimentos de Golgi para regular múltiples etapas del ciclo de vida viral101. Se ha demostrado que la mutación T9I encontrada en la proteína Omicron E atenúa la actividad de este canal iónico in vitro102, aunque sus consecuencias funcionales no están claras. Aunque ORF1ab constituye dos tercios del genoma del SARS-CoV-2, sigue siendo la región donde menos se comprende el impacto de las mutaciones variantes. Una excepción es una eliminación en las posiciones 106 a 108 dentro de NSP6, una mutación que se conserva en todos los VOC excepto Delta. NSP6 es una proteína transmembrana de múltiples pasos asociada con la formación del orgánulo de replicación del coronavirus, la estructura membranosa derivada del RE que se produce durante la infección y proporciona un compartimento para la replicación del ARN viral protegido de la inmunidad innata103. Un estudio reciente demostró que NSP6 forma homodímeros y media en la formación de un 'RE con cremallera': canales membranosos estrechos y exclusivos que conectan 'vesículas de doble membrana', que son el sitio principal de replicación del genoma viral103. Se descubrió que la eliminación 106-108 en NSP6 mejora específicamente la formación de este RE con cremallera, lo que indica una posible adaptación específica del huésped. El mecanismo exacto de esta mejora aún no se ha dilucidado, aunque los autores del estudio postularon que la eliminación elimina un supuesto sitio de glicosilación ligado a O. En la actualidad, no está claro por qué nunca se observó que Delta y varias otras variantes hubieran obtenido esta adaptación a pesar de la facilidad con la que puede ocurrir esta eliminación. Más allá de las proteínas estructurales y ORF1ab, existe evidencia muy limitada que muestra cambios adaptativos en las proteínas accesorias, que se tratan más adelante en esta revisión. Desafortunadamente, la caracterización experimental de mutaciones sin picos y cualquier adaptación asociada a los humanos en las variantes del SARS-CoV-2 sigue estando muy por detrás de la de la proteína de pico. Esto se debe a una serie de factores, incluida la ubicuidad de la tecnología de pseudovirus utilizada para estudiar fenotipos de picos en comparación con la complejidad técnica de la genética inversa (generalmente necesaria para estudios virológicos de mutaciones sin picos) y la escasez de sistemas in vitro para investigar mutaciones sin picos. -proteínas de pico. Del trabajo actual se desprende claramente que las adaptaciones sin picos contribuyen en gran medida a la aptitud y patogenicidad del virus, y el desarrollo continuo de sistemas para estudiar estas regiones es vital para la investigación en curso.

Respuestas de células T y escape antigénico.

Las células T son una parte importante de la respuesta inmune adaptativa a la infección por SARS-CoV-2, observándose una profunda respuesta de células T CD4+ y de células T CD8+ en la mayoría de las personas infectadas104. Varios estudios sugieren un papel importante de la inmunidad de las células T en la protección contra la COVID grave-19, aunque es probable que esto sea más matizado y complejo que el correlato bien caracterizado de la protección contra la infección de las respuestas de anticuerpos neutralizantes105,106. Aunque es probable que las respuestas de las células T auxiliares CD4+ sean muy importantes para la generación de anticuerpos, la importancia de las células T para reducir la gravedad de la enfermedad podría ser relativamente más importante en escenarios en los que las respuestas de los anticuerpos neutralizantes están disminuidas o aún no son detectables. La inducción temprana de células T específicas del SARS-CoV-2-se observa con más frecuencia en infecciones leves que en infecciones graves107, y las células T CD8+pueden ser particularmente importantes para reducir los resultados graves en pacientes con deficiencia de células B108. Además, se moviliza una respuesta de células T CD8+ completamente funcional 1 semana después de la primera dosis de la vacuna de ARNm BNT162b2 (Pfizer-BioNTech), en un momento en que los anticuerpos neutralizantes no se inducen completamente, lo que plantea la posibilidad de que la vacuna temprana La protección inducida puede depender principalmente de las células T109.

Figura 1|Propiedades de las sustituciones o eliminaciones de aminoácidos en variantes preocupantes seleccionadas del SARS-CoV-2

Dado el papel integral de las células T en la inmunidad del SARS-CoV-2, existe la posibilidad de que la presión selectiva conduzca al escape de las células T, aunque actualmente se desconoce hasta qué punto las mutaciones del SARS-CoV-2 afectan a las células T. mal entendido. Las respuestas funcionales de las células T están dirigidas contra múltiples proteínas virales, y la magnitud de la respuesta se correlaciona con los niveles de expresión de las proteínas virales. Dominan las respuestas a la proteína de pico, la proteína N y la proteína M, y también se observan respuestas apreciables contra ORF3a y las proteínas no estructurales NSP3 y NSP12 (ref. 110). A medida que la respuesta de las células T se dirige a los epítopos de todo el genoma del SARS-CoV-2, las huellas del escape de las células T se distribuyen más ampliamente que los cambios impulsados ​​por los anticuerpos, que se concentran dentro de los epítopos dominantes de la proteína de pico (Fig. 3). . Pocos estudios han documentado la evolución intrahuésped dentro de los epítopos de las células T, lo que serviría como evidencia directa del escape de las células T. Se observaron mutaciones dentro de los epítopos CD8+ en la proteína N (M322I y L331F), la proteína M (L90F) y la proteína de pico (L270F) dentro de variantes minoritarias en un estudio durante infecciones agudas, lo que resultó en la pérdida de epítopos específicos. respuestas111. Las infecciones prolongadas por SARS-CoV-2 en huéspedes inmunocomprometidos pueden ofrecer mayores oportunidades para que las células T escapen, similar a los ejemplos ampliamente descritos en la infección por VIH-1112. Se ha informado de la aparición de la mutación NSP3 T504P que resulta en la pérdida de una respuesta del epítopo CD8+ en múltiples individuos con deficiencia inmune humoral alterada pero respuestas de células T conservadas en el contexto de una infección crónica por SARS-CoV-2113. 114. Estos hallazgos se limitan a unos pocos casos, lo que demuestra la necesidad de realizar más estudios de cohortes prospectivos que evalúen sistemáticamente el riesgo de escape de células T en determinadas poblaciones de pacientes. Varias mutaciones en los epítopos de células T CD8+ de la proteína N y ORF3a inmunodominante que dan como resultado una pérdida completa de reconocimiento han surgido de forma independiente en múltiples linajes de SARS-CoV-2115. Entre ellas se encuentra la proteína N P13L, presente en Omicron dentro de un epítopo CD8+ restringido B*27:05. Dada la hipótesis de que los COV surgen en infecciones crónicas, es tentador especular que la presencia de P13L en el COV de Omicron refleja la selección debida a la presión de las células T durante la infección crónica, además de la constelación de mutaciones de pico que probablemente son impulsadas por la presión de los anticuerpos. . El L452R que se encuentra en las proteínas de pico variantes Delta, Epsilon, Kappa y BA.4/BA.5 produce la pérdida de una respuesta A*24:02-CD restringida8+116. La sustitución del pico P272L ha surgido en múltiples linajes en todo el mundo y conduce a la pérdida de un epítopo CD8+ restringido a HLA A*02:01 dominante117. Es incierto el papel que desempeñan las células T en el impulso de este cambio, además de la evasión de anticuerpos y la mayor afinidad de unión de la ECA. Otras mutaciones de pico en COV que se han asociado con la pérdida de respuestas CD4+ específicas incluyen L18F, D80A y D215G en Beta, y D1118H en Alpha118,119. Actualmente se desconoce hasta qué punto estas observaciones también representan efectos incidentales sobre las respuestas de las células T con mutaciones impulsadas por otras presiones. A pesar de la pérdida de estas respuestas específicas, varios estudios muestran que la respuesta general de las células T inducida por infecciones y vacunas de primera generación se conserva frente a la mayoría de los COV105,118-120. Incluso las mutaciones extensas en la proteína de pico Omicron dan como resultado solo una reducción modesta de menos del 30 % en las respuestas totales de CD4+ y CD8+, con una considerable variabilidad interindividual119,120. La mayoría de las respuestas del epítopo CD4+ de pico de alta frecuencia se centran en regiones discretas del NTD, el extremo carboxi y las regiones de la proteína de fusión, y muy pocas en el RBD110. No hay puntos críticos claros de epítopos CD8+110. Por lo tanto, las mutaciones concentradas en el pico RBD y NTD que se encuentran en muchos COV y que se cree que están impulsadas por la evasión de anticuerpos y el aumento de la afinidad de unión de ACE2-podrían tener un impacto limitado en la respuesta general de las células T. Por lo tanto, la mayoría de los epítopos de células T se conservan en diferentes COV, y es probable que esto contribuya a la eficacia conservada de la vacuna contra la hospitalización y la muerte con Omicron observada después de una segunda dosis y después de una tercera dosis en comparación con ninguna vacunación121. La otra razón clave del modesto impacto de las variantes en la inmunidad de las células T es la amplitud de la respuesta generada, cada una de las cuales genera respuestas a entre 30 y 40 epítopos después de la infección110. A nivel poblacional, también existe una heterogeneidad mucho mayor en la respuesta de las células T que en la inmunidad de anticuerpos debido a varios polimorfismos presentes en los genes HLA humanos. Sin embargo, a nivel individual, se han informado reducciones significativas en las respuestas de CD8+ específicas de picos a Omicron en ~15 % de los donantes convalecientes y vacunados117, y otro estudio observó una pérdida de CD{{88} de más del 50 %. } Respuestas de células T y células T CD8+ en ~20% de los individuos analizados122. Aunque la generalización de estos resultados está limitada por los tamaños de muestra pequeños y la distribución de HLA de las poblaciones estudiadas, resalta el impacto potencial de los COV en las respuestas de las células T en ciertos individuos que tienen inmunidad específica de picos generada solo a través de la vacunación. Parece probable que la evasión de anticuerpos y una mayor transmisibilidad sigan siendo mayores impulsores de la aparición de COV que un escape significativo de células T. Es difícil predecir si veremos una pérdida lenta y secuencial de epítopos CD8+ con el tiempo, similar a la adaptación a largo plazo en la influenza H3N297. El escape de las células T puede ocurrir a través de varios mecanismos98. Los cambios de aminoácidos dentro de los epítopos o las regiones flanqueantes pueden alterar el procesamiento de antígenos, y los cambios en los residuos de anclaje pueden interferir con la unión del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) a los epítopos123. Ambos mecanismos pueden provocar una pérdida irreversible de la capacidad de respuesta de las células T a un epítopo particular. Los cambios que alteran la unión del receptor de células T al complejo péptido-MHC pueden, por el contrario, provocar un escape parcial o completo. Este último escenario también podría superarse mediante respuestas de novo de las células T utilizando repertorios alternativos de receptores de células T, como se describió anteriormente en la infección por VIH124.

Además del posible escape de las células T, el SARS-CoV-2, como muchos otros virus, regula directamente a la baja la expresión del MHC clase I (MHC-I) en las células infectadas para evadir el reconocimiento de las células T, mejor descrito para la proteína accesoria ORF8 ( referencias 125,126). También se ha informado que ORF7a (así como ORF3a y ORF6 (refs. 127,128)) regulan negativamente el MHC-I (refs. 128,129), aunque no está claro si se trata de un efecto específico o simplemente el resultado de una fragmentación no específica del Golgi130. Trabajos recientes han demostrado que las sustituciones comunes observadas en los VOC no alteran la capacidad de ORF8 para suprimir la expresión de MHC-I, excepto un codón de parada prematuro en el aminoácido 27 en Alfa, lo que resulta en la expresión de una forma truncada y no funcional de ORF8. (referencias 126,131). A pesar del truncamiento de ORF8, en el contexto de la infección, Alpha todavía regula negativamente la expresión de MHC-I, lo que implica que esta variante, o posiblemente el SARS-CoV-2 en términos más generales, ha desarrollado mecanismos redundantes para inhibir esta vía126.

Figura 2|Sitio de escisión de Furin y éxito de la variante.

Inmunidad innata y variantes del SARS-CoV-2

La inmunidad innata es una parte integral de la defensa del huésped contra los patógenos, con un papel clave en el control viral temprano y el ajuste de las respuestas inmunes adaptativas. Las respuestas inmunes innatas son particularmente críticas contra virus nuevos, como los patógenos zoonóticos, para los cuales generalmente no existe inmunidad adaptativa preexistente. Es sorprendente que los nuevos virus zoonóticos sean eficaces para propagarse entre humanos a través del antagonismo efectivo de las defensas innatas del huésped, a pesar de la reciente replicación y transmisión exitosas en una especie huésped lejanamente relacionada, con su sistema inmunológico innato típicamente divergente. Una consecuencia de la solidez del sistema inmunológico innato humano es que la proporción de virus zoonóticos que causan pandemias es extremadamente baja, y las propiedades que evolucionaron en las especies reservorios del SARS-CoV-2, específicamente el tropismo generalista del huésped ( que incluía a humanos) junto con la adquisición de su FCS en la proteína de pico, posiblemente en una especie huésped intermedia, fueron características críticas para iniciar la pandemia de COVID-19. Cabe señalar que el virus relacionado del SARS, el SARS-CoV, no se estableció en la población humana, a pesar de ser también altamente transmisible, y su erradicación se atribuye a una propagación menos asintomática en comparación con el SARS-CoV-2, lo que facilita su identificación. infecciones. Es importante destacar que, a medida que surgieron los COV del SARS-CoV-2, quedó claro que están adquiriendo adaptaciones para infectar a los humanos de manera más eficiente, y esto se debe en parte a través de una mayor evasión inmune innata. De hecho, Alpha133,134 y los COV más recientes77,135,136 han desarrollado una sensibilidad reducida a los interferones, lo que concuerda con que esta es una presión selectiva clave para la transmisión de virus en humanos. Sorprendentemente, en lugar de adaptarse para antagonizar específicamente las proteínas humanas, los sublinajes Alpha y Omicron BA.4 y BA.5 lo han logrado en parte regulando positivamente la expresión de la inmunidad innata que suprime las proteínas virales, particularmente la proteína ORF6 (ref. 77). ORF6 inhibe el transporte nuclear de factores de transcripción, incluidos STAT1 e IRF3 (ref. 137), que controlan la expresión de proteínas antivirales y mediadores proinflamatorios solubles. Alpha también ha mejorado la expresión de ORF9b (que inhibe la señalización aguas abajo de la detección de ARN138) y la proteína N (que secuestra el ARN viral para prevenir la activación de los mecanismos de detección98), así como la expresión de novo de N*/N.iORF3, el aminoterminal forma truncada de la proteína N, que muestra cierto antagonismo con el interferón pero se expresa en niveles bajos98. Es probable que los niveles elevados de estas proteínas sean el resultado de mutaciones en regiones reguladoras que modulan la síntesis de ARN subgenómico y la expresión de proteínas. Esto resalta la importancia de los cambios fuera de la proteína de pico para determinar las propiedades de los COV, particularmente en las regiones reguladoras. Fundamentalmente, las mutaciones en la secuencia Kozak de la proteína N que se espera que influyan en la expresión de la proteína Alfa N y la proteína superpuesta ORF9b también aparecen en los COV dominantes Delta y Omicron, pero aún no se ha determinado su impacto total sobre el antagonismo inmunológico innato en estos COV. . La relación entre el SARS-CoV-2 y la inmunidad innata es muy compleja. Por ejemplo, el antagonista viral ORF9b parece estar regulado negativamente mediante la fosforilación por las quinasas del huésped, lo que sugiere que su inhibición inmune innata podría desactivarse en algún momento durante la infección, tal vez una vez que se desencadenan las respuestas del huésped en las células infectadas133. Un mecanismo de cambio inflamatorio de este tipo, que esencialmente regula las respuestas del huésped a la infección, podría impulsar la sintomatología y la posterior propagación viral al alterar la activación celular.

Se ha sugerido que al menos 15 proteínas del SARS-CoV-2 contribuyen al antagonismo de las respuestas innatas hasta la fecha (revisado en detalle en otro lugar139,140). Por lo general, estas proteínas se han identificado mediante pruebas de detección en las que la proteína de interés del SARS-CoV-2 se expresa durante una respuesta inmune innata in vitro simulada y se evalúa su capacidad para antagonizar la respuesta. Estos experimentos no suelen proporcionar información mecanicista, pero son eficaces para descubrir nuevas funciones proteicas. Varios de los COV exhiben cambios de aminoácidos en muchas de las proteínas implicadas como antagonistas innatos del sistema inmunológico, incluidas NSP1, NSP3, NSP6, ORF3a, ORF6, ORF7b, ORF8 y la proteína N. En la mayoría de los casos aún no se ha establecido si estas mutaciones codificantes reflejan adaptaciones para antagonizar mejor la inmunidad innata humana.

Además, la contribución de estas proteínas al fenotipo VOC no se comprende bien, ya que esto requiere la generación minuciosa de mutantes isogénicos utilizando genética inversa y la evaluación de su impacto en la replicación, la producción de interferón y la sensibilidad. Además de reducir la inducción de interferón, los COV Alpha y Omicron son más resistentes a la inhibición por sus efectos antivirales126,133-135,141. La mejor descripción de esto es que está relacionado con adaptaciones de picos que reducen la sensibilidad a los factores de restricción transmembrana inducidos por interferón (IFITM)76,134,142. El efecto exacto de las proteínas IFITM durante la replicación del SARS-CoV-2 es controvertido; algunos estudios muestran que las proteínas IFITM inhiben la entrada celular del SARS-CoV-2, de manera similar a la influenza19,76,134,142, mientras que otros sugieren que en algunos contextos mejoran la infección, de una manera similar a la descrita para OC43 y HKU1 (refs. 76,134,143-145). Es probable que la función exacta de las proteínas IFITM sea específica del contexto, como la vía de entrada particular utilizada por un virus particular en un tipo o línea celular determinada, el uso de virus vivos frente a pseudovirus y el nivel de proteína IFITM expresada. Los miembros de la familia IFITM son pequeñas proteínas transmembrana estimuladas por interferón que están asociadas con diferentes membranas celulares; El IFITM1 humano generalmente está asociado con las membranas de la superficie celular, mientras que el IFITM2 y el IFITM3 están más localizados en los endosomas tardíos y tempranos, respectivamente76,146. El mecanismo exacto por el cual las proteínas IFITM impactan la entrada viral no está completamente resuelto, pero se cree que está implicada la inhibición de la fusión de glicoproteínas virales con las membranas del huésped147,148. Se ha demostrado que varios COV tienen diferentes grados de sensibilidad a la inhibición o mejora de la proteína IFITM, muy a menudo asociados con vías de entrada específicas o fenotipos de escisión de furina. Por ejemplo, Omicron, que es más eficiente en la entrada endosómica que las variantes tempranas y otros COV, parece mostrar una mayor inhibición (o en algunos casos una mejora) por parte de las proteínas endosómicas IFITM, aunque esto parece depender en gran medida del sistema celular utilizado32. 76.145. Esto posiblemente se deba a que Omicron tuvo que comprometer la evasión innata debido a la evitación de la inmunidad adaptativa, particularmente en el contexto de picos de anticuerpos inducidos por la vacuna, o a que tuvo que adaptarse para usar proteínas IFITM como cofactores para la entrada. Aún no está claro cómo el antagonismo potenciado de la inmunidad innata podría influir en la transmisión del virus. Nuestra hipótesis es que la capacidad del SARS-CoV-2 para propagarse eficientemente está fuertemente relacionada con su capacidad para evadir y antagonizar las respuestas inmunes innatas en las primeras células que encuentran el virus en las vías respiratorias. De hecho, se espera que la eficiencia de los eventos de infección influya en la propagación viral a través de las vías respiratorias y, por lo tanto, en la probabilidad de sembrar una infección productiva. Se ha demostrado que las respuestas al interferón tipo I son importantes para determinar la eficacia y el resultado de la infección para otros virus, y se han caracterizado bien para la infección lentiviral de macacos149.

Finalmente, el hecho de que en la actualidad cada COV haya evolucionado independientemente de un virus ancestral que circuló al principio de la pandemia significa que cada COV ha seguido una vía mutacional diferente para adquirir adaptaciones distintas a los humanos. Como consecuencia, los COV, o incluso otras variantes del SARS-CoV-2, podrían potencialmente recombinarse para unir adaptaciones codificadas de forma independiente y, por tanto, ventajas fenotípicas de diferentes genomas variantes (Cuadro 2).

Figura 3|Impacto potencial de las variantes del SARS-CoV-2 en las respuestas de las células T y la inmunidad innata.

Distancia antigénica para determinar la transmisión y la aptitud.

La inmunidad de la población en constante cambio crea un panorama dinámico de aptitud para las variantes del virus porque su aptitud depende tanto de la inmunidad adquirida como de su conjunto de mutaciones únicas. Aunque complejidades como la amplitud y duración de la inmunidad son consideraciones importantes150,151, el número acumulado de humanos expuestos al SARS-CoV-2, a través de infección y/o vacunación, da como resultado una población mucho menos susceptible a la mayoría de los virus circulantes ( y pasadas) variantes con un número cada vez menor de huéspedes inmunológicamente ingenuos y totalmente susceptibles (Fig. 4). Al principio de la pandemia de COVID-19, cuando la fracción de huéspedes ingenuos era mayor, hubo poco beneficio evolutivo de la novedad antigénica en relación con las variantes de tipo salvaje. En cambio, la selección favoreció variantes capaces de maximizar el éxito reproductivo mediante la adaptación de características biológicas intrínsecas, como el cambio conformacional en la proteína de pico causado por D614G, la mutación definitoria del linaje B.1 de PANGO o el fenotipo mejorado de escisión de furina junto con una mayor unión a ACE2. exhibido por Alpha27,29. A medida que aumentaba la inmunidad en la población huésped, la novedad antigénica de una variante desempeñaba un papel cada vez más importante en su éxito reproductivo, en relación con los cambios biológicos intrínsecos152. Posteriormente, Delta VOC se volvió dominante a nivel mundial, desplazando a variantes anteriores en países con poblaciones parcialmente inmunes con una cobertura de vacunación de moderada a alta23,153. Los datos de neutralización del virus indicaron un escape inmunológico moderado de los anticuerpos neutralizantes por parte del COV Delta23,37–39, y los datos de efectividad de la vacuna indicaron que la novedad antigénica no fue el principal impulsor del aumento de la transmisibilidad40–42,154,155, lo que indica que la alta aptitud de Delta fue más bien el resultado de factores intrínsecos. Propiedades virales como la optimización de la escisión de furina espiga22,23,69. En comparación con variantes anteriores, Omicron mostró un grado sin precedentes de novedad antigénica31,33,34, posiblemente comparable a un evento de cambio antigénico similar a la gripe51. El "cambio" aquí, la acumulación de mutaciones que contribuyen a la distancia antigénica, probablemente ocurre, al menos en parte, en el contexto de infección crónica o infecciones crónicas (Cuadro 1). Una comparación de la dinámica de transmisión dentro de hogares vacunados y no vacunados ha indicado que el escape inmunológico fue un componente crítico del aumento de la transmisibilidad de Omicron (BA.1) en relación con Delta durante su período de cocirculación86.

Figura 4|Variantes, vacunas, infecciones y muertes dominantes del SARS-CoV-2 desde principios de 2020 en el Reino Unido

El sublinaje BA.2 de Omicron ha demostrado ser aún más capaz de infectar tanto a individuos vacunados como no vacunados, potencialmente impulsado por propiedades de evasión inmune similares a las de BA.1 pero con una mayor transmisibilidad intrínseca156. Más recientemente, BA.4, BA.5, BA.2.75 y sus sublinajes han mostrado no solo una evasión de inmunidad aún mayor que las variantes anteriores a Omicron, sino también un escape de la inmunidad generada por una infección previa con Omicron, particularmente BA.1 (refs. 46). –49,157–159). Esto se ha atribuido en gran medida a mutaciones en posiciones de RBD antigénicamente potentes, particularmente L452R y F486V en el ejemplo de BA.4/BA.5 (ref. 160). Aunque puede seguir existiendo potencial para una mayor optimización del SARS-CoV-2 para la transmisión entre humanos, ahora parece probable que la novedad antigénica y la evasión inmune de las variantes emergentes sean el principal determinante de la aptitud de las variantes y del éxito evolutivo en el futuro. . En consecuencia, comprender las complejidades de la protección cruzada entre variantes es una importante prioridad de investigación.

Gravedad relativa de las variantes del SARS-CoV-2

Es imperativo comprender cómo podría evolucionar la virulencia de las variantes del SARS-CoV-2 en respuesta a las cambiantes presiones de selección. La virulencia del patógeno, junto con la inmunidad, la susceptibilidad individual, la predisposición a la enfermedad y otros factores del huésped, contribuye de manera importante a la gravedad de la enfermedad y se define en la literatura evolutiva como el aumento de la morbilidad y la mortalidad de los individuos debido a la infección. La virulencia no necesariamente disminuye con el tiempo en la población huésped; más bien, los datos de los modelos generalmente muestran un equilibrio entre la tasa de transmisión y la virulencia161,162. Sin embargo, la previsibilidad de la evolución de la virulencia se complica por varios mecanismos, incluida la competencia dentro del huésped, el cambio de las rutas de transmisión y el tropismo, y las interacciones con el sistema inmunológico. Por ejemplo, las ondas epidémicas repetidas, características de un patógeno que evoluciona antigénicamente, pueden seleccionar una mayor virulencia del patógeno163. Evaluar la virulencia relativa de las variantes del SARS-CoV-2 a través de la gravedad de la enfermedad en humanos es un desafío debido al estado inmunológico cambiante y a los avances en las intervenciones médicas a lo largo de la pandemia, aunque es posible comparar la gravedad de la enfermedad de las variantes que infectaron a los mismos. población en un período determinado164. Este enfoque sugiere una inconsistencia en la dirección del cambio en la gravedad de la enfermedad entre las variantes sucesivamente dominantes del SARS-CoV-2: las variantes exitosas exhibieron una mayor gravedad de la enfermedad cuando Alpha reemplazó a B.1.177 y Delta reemplazó a Alpha, lo que se correlaciona con cambios relativos en transmisibilidad164. Por el contrario, Omicron mostró una gravedad reducida de la enfermedad en el período en el que coexistió con Delta, una disminución que parece reflejar una combinación compleja de factores que incluyen tasas de infección más altas en aquellos con algún grado de infección previa y una virulencia intrínsecamente menor164. 168. Las explicaciones propuestas para la menor gravedad de la enfermedad de las infecciones por Omicron incluyen una fusogenicidad reducida de la proteína de pico, lo que lleva a un menor daño tisular, y un tropismo alterado restringido más al tracto respiratorio superior (debido al uso alterado de TMPRSS2)32,75,78,79. Estos estudios previos compararon la virulencia de variantes existentes en una misma población, aunque no pudieron determinar la virulencia 'intrínseca' de variantes no superpuestas que circularon en poblaciones con diferentes estados inmunológicos, como Alpha y Omicron. Dado que el estado inmunológico de un individuo influye en la gravedad de los síntomas además de en la probabilidad de infección, la "distancia" antigénica entre la exposición pasada y una variante divergente tiene el potencial de facilitar la aparición de la enfermedad en un individuo que de otro modo estaría protegido, lo que representa el potencial de divergencia entre el potencial inherente de causar daño y la virulencia real en personas infectadas.

Cuadro 3

Fitness y antigenicidad.

La aptitud darwiniana209, generalmente denominada simplemente "aptitud", es distinta de la aptitud replicativa: la capacidad de un virus para producir progenie infecciosa, medida experimentalmente en cultivos de células, en cultivos de tejidos o dentro de huéspedes individuales210,211. Por el contrario, la definición más amplia de aptitud es el éxito reproductivo, por lo que depende en gran medida del contexto y a menudo varía con el tiempo y entre lugares. La aptitud de una determinada variante del coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2) dependerá del perfil inmunológico cambiante de la población huésped en la que circula, y el éxito de una variante individual es relativo a la propiedades de variantes competitivas dentro de la población de virus y procesos de muestreo estocásticos. A medida que aumenta la inmunidad en la población huésped, las condiciones pueden dar como resultado que una variante que antes era altamente transmisible, como en una población inmune ingenua, ahora sea menos apta en relación con variantes más evolucionadas (Fig. 4b). Aunque la transmisibilidad intrínseca se basa únicamente en las propiedades biológicas del virus, la transmisibilidad real depende de estas propiedades en el contexto de la inmunidad de la población, incluida la interacción de la inmunidad del huésped por exposiciones pasadas, la antigenicidad variante y los efectos estocásticos. Además, aunque es posible que las variantes difieran en su antigenicidad relativa (el nivel de respuesta inmune que estimulan), la variación en el grado de similitud antigénica con otras variantes suele tener un mayor impacto. A medida que aumenta la inmunidad en la población huésped, la distancia antigénica de una variante a las variantes que circulaban previamente puede determinar su capacidad para infectar, replicarse dentro y propagarse entre huéspedes. Por lo tanto, la evolución de la novedad antigénica se convierte en el determinante crítico del éxito y la aptitud reproductiva de las variantes.

Un enfoque complementario para medir la gravedad de las variantes del SARS-CoV-2 implica el uso de modelos animales (revisados ​​con más profundidad anteriormente, los modelos animales han incluido roedores ingenuos, como ratones transgénicos que expresan ACE2 humano bajo el control del promotor de queratina 18 ( expresada abundantemente en células epiteliales170) o hámsteres, cuyas proteínas ACE2 expresadas de forma nativa son utilizadas eficientemente por todos los VOC actuales del SARS-CoV-232,171. La patogenicidad en estos modelos de roedores se mide más comúnmente en función del porcentaje de pérdida de peso, a veces junto con el uso de curvas de supervivencia y medidas de la función pulmonar, los modelos han recapitulado en gran medida datos de gravedad equivalentes de estudios epidemiológicos en humanos, como que Delta es más patógeno que variantes anteriores y Omicron es menos patógeno que Delta32,69,75,173,174. varias limitaciones, como lo ejemplifica la evidencia epidemiológica reciente de Hong Kong que sugiere que el sublinaje BA.2 de Omicron muestra una gravedad de la enfermedad similar a la de las variantes de la primera ola175, mientras que los modelos de roedores generalmente muestran que Omicron es menos grave que las variantes anteriores32,75,173,174,176. Esta inconsistencia podría explicarse potencialmente por la adaptación en curso del SARS-CoV-2 a los huéspedes humanos, lo que resulta en una adaptación concomitante lejos de los roedores y otros modelos animales32,80,177,178. La gravedad de la enfermedad tras la infección por SARS-CoV-2 se correlaciona con varios factores de riesgo, incluida la edad avanzada, morbilidades clínicas masculinas como la obesidad y la inmunodeficiencia, y varios marcadores inflamatorios179. Como se analizó en otra parte, varios estudios genéticos recientes se han centrado en características que podrían explicar por qué algunas personas son más susceptibles a las infecciones por SARS-CoV-2 y otras desarrollan síntomas más graves. Sin embargo, existe una necesidad urgente de combinar estos hallazgos con datos de variantes e intervenciones específicas (es decir, vacunas, fármacos y anticuerpos monoclonales y monoclonales) que podrían afectar directamente los fenotipos observados179. Además, aunque los resultados más comunes y fácilmente mensurables de las infecciones agudas son la hospitalización o la muerte, los resultados que son más difíciles de medir también difieren ampliamente entre las variantes, como la sintomatología primaria181 o el síndrome de COVID-19 posagudo, aunque probablemente estos También difieren mucho según el estado inmunológico previo.

cistanche tubulosa-mejora el sistema inmunológico

Conclusión

El SARS-CoV-2 ha estado circulando durante 3 años entre la población humana, infectando a cientos de millones de personas. Sin embargo, sigue siendo un virus humano relativamente nuevo que continúa evolucionando y adquiriendo adaptaciones a su nueva especie huésped. Conjuntos de datos sin precedentes sobre la secuencia del genoma del SARS-CoV-2 generados a nivel mundial han revelado evidencia de mutaciones beneficiosas que surgen en experimentos de laboratorio guiados en tiempo real para comprender mejor las propiedades intrínsecas de las interacciones entre el virus y el huésped. Aunque tenemos esta extraordinaria comprensión de la biología del SARS-CoV-2, la aptitud del virus es muy dinámica y la capacidad del SARS-CoV-2 para infectar, replicarse y propagarsed entre la población humana ha dependido explícitamente sobre el contexto inmunológico específico en diferentes períodos de la pandemia. En la actualidad, Omicron es dominante en todo el mundo y las infecciones están impulsadas por los sublinajes emergentes BA.2 y BA.5. Aunque nuestra comprensión del SARS-CoV-2 está mejorando, la evolución del virus es inherentemente impredecible y un escenario futuro probable es la aparición de un nuevo COV que sea antigénica y, potencialmente, fenotípicamente distinto de las primeras formas de Omicron. Al mismo tiempo, la inmunidad de la población contra el SARS-CoV-2 continúa acumulándose y bien podría compensarse en el caso de que surja una variante futura con mayor gravedad, lo que conduciría a una enfermedad aguda más leve. Todos los progenitores de los VOC han evolucionado a partir de un virus ancestral anterior al VOC presente durante la primera ola de la pandemia, tomando vías diferentes pero a menudo convergentes para infectar y propagarse de manera más eficiente entre los humanos y resistir los anticuerpos, la inmunidad impulsada por las células T y la inmunidad. inmunidad innata. Las adaptaciones necesarias, como hemos comentado a lo largo de esta revisión, son una combinación de cambios en el huésped a través de las propiedades intrínsecas del virus y el escape de la inmunidad innata o adaptativa (Cuadro 3). La hipótesis predominante es que las variantes se originan a partir de infecciones crónicas en individuos inmunocomprometidos, en los que el virus es capaz de establecer una infección persistente debido a una función inmune deteriorada67. Esta función explica el cambio radical de evolución aparentemente rápida observado antes de la aparición de nuevas variantes67,183,184. Sin embargo, cabe señalar que las variantes futuras probablemente se derivarán directamente de COV anteriores o contemporáneos, ejemplificados más recientemente por la avalancha de variantes Omicron de "segunda generación" derivadas de BA.2, como BA.2.75, BJ.1, y BA.2.,10.4 (ref. 185). Si bien la recombinación intralinaje sirve como una oportunidad para que el virus obtenga adaptaciones aditivas y ventajas fenotípicas a partir de variantes circulantes relacionadas lejanamente, antes de la aparición de XBB, los recombinantes han ejercido solo un impacto menor en el curso de la pandemia en la actualidad (Cuadro 2). Además, aunque actualmente hay pruebas muy limitadas del establecimiento de una circulación y evolución a largo plazo en especies animales reservorio, se necesita una vigilancia intensiva y activa de las especies susceptibles, ya que se están documentando zoonosis inversa4,5,186. Hay muchos países con baja capacidad de secuenciación o lugares con una buena vigilancia previa que están disminuyendo o eliminando gradualmente la secuenciación por completo. Esto es problemático ya que la falta de vigilancia genómica significará que las variantes futuras se detectarán mucho más tarde o podrían estar circulando en niveles bajos antes de su eventual detección. Por lo tanto, existe la necesidad de una cobertura de vigilancia amplia y equitativa para detectar rápidamente nuevos COV potenciales entre estos individuos y comunidades antes de que se propaguen más ampliamente.

Referencias

1. Organización Mundial de la Salud. https://www.who.int/news/item/05-05-2022-14.9-millones de muertes-excesivas-fueron-asociadas-con-la-covid-19-pandemia-en{{11 }}y-2021 OMS (2022).

2. Gorbalenya, AE et al. La especie Coronavirus relacionado con el síndrome respiratorio agudo severo: clasificando 2019-nCoV y denominándolo SARS-CoV-2. Nat. Microbiol. 5, 536–544 (2020).

3. Peacock, TP, Penrice-Randal, R., Hiscox, JA & Barclay, WS SARS-CoV-2 un año de evidencia de una adaptación viral en curso. J. General Virol. https://doi.org/10.1099/jgv.0.001584 (2021).

4. Lu, L. y col. Adaptación, propagación y transmisión del SARS-CoV-2 en visones de granja y humanos asociados en los Países Bajos. Nat. Comunitario. 12, 6802 (2021).

5. Marqués, AD et al. Múltiples introducciones de variantes alfa y delta del SARS-CoV-2 en venados de cola blanca en Pensilvania. mBio 13, e02101-22 (2022).

6. Hale, VL y cols. Infección por SARS-CoV-2 en venados de cola blanca en libertad. Naturaleza 602, 481–486 (2022).

7. Bashor, L. et al. La evolución del SARS-CoV-2 en animales sugiere mecanismos para una rápida selección de variantes. Proc. Acad. Nacional. Ciencia. Estados Unidos 118, e2105253118 (2021).

8. MacLean, OA, Orton, RJ, Singer, JB y Robertson, DL No hay evidencia de tipos distintos en la evolución del SARS-CoV-2. Evolución del virus. https://doi.org/10.1093/ve/veaa034 (2020).

9. Volz, E. et al. Evaluación de los efectos de la mutación de pico D614G del SARS-CoV-2 sobre la transmisibilidad y la patogenicidad. Celda 184, 64–75.e11 (2021).

10. O'Toole, Á., Pybus, OG, Abram, ME, Kelly, EJ y Rambaut, A. Designación y asignación del linaje Pango utilizando secuencias de nucleótidos del gen pico del SARS-CoV-2. Genoma de BMC. 23,

11. 121–121 (2022). Harvey, WT y cols. Variantes del SARS-CoV-2, mutaciones de pico y escape inmunológico. Nat. Rev. Microbiol. 19, 409–424 (2021).

12. Woolhouse, ME, Taylor, LH y Haydon, DT Biología poblacional de patógenos de múltiples huéspedes. Ciencia 292, 1109-1112 (2001). 13. Parrish, CR y cols. Transmisión de virus entre especies y aparición de nuevas enfermedades epidémicas. Microbiol. Mol. Biol. Rev. 72, 457–470 (2008).

14. MacLean, OA y cols. La selección natural en la evolución del SARS-CoV-2 en murciélagos creó un virus generalista y un patógeno humano altamente capaz. PLoS Biol. 19, e3001115 (2021).

15. Conceicao, C. et al. La proteína de pico del SARS-CoV-2 tiene un amplio tropismo por las proteínas ACE2 de los mamíferos. PLoS Biol. 18, e3001016 (2020).

16. Delaune, D. et al. Un nuevo coronavirus relacionado con el SARS-CoV-2 en murciélagos de Camboya. Nat. Comunitario. 12, 6563 (2021).

17. Lin, XD y cols. Amplia diversidad de coronavirus en murciélagos de China. Virología 507, 1–10 (2017).

18. Starr, TN y cols. La unión de ACE2 es un rasgo ancestral y evolutivo de los arbovirus. Naturaleza 603, 913–918 (2022).

19. Pavo real, TP et al. El sitio de escisión de furina en la proteína de pico del SARS-CoV-2 es necesario para la transmisión en hurones. Nat. Microbiol. 6, 899–909 (2021).

20. Hofmann, M. et al. La entrada a las células del SARS-CoV-2 depende de ACE2 y TMPRSS2 y está bloqueada por un inhibidor de proteasa clínicamente probado. Celda 181, 271–280.e8 (2020).

21. Zhu, Y. et al. Una prueba CRISPR de todo el genoma identifica los factores del huésped que regulan la entrada del SARS-CoV-2. Nat. Comunitario. 12, 961 (2021).

22. Pavo real, TP et al. Las variantes del SARS-CoV-2 asociadas con infecciones en la India, B.1.617, muestran una mejor escisión de picos por parte de furina. Preimpresión en bioRxiv https://doi.org/10.1101/2021.05.28.446163 (2021).

23. Mlcochova, P. et al. SARS-CoV-2 B.1.617.2 Replicación de la variante Delta y evasión inmunitaria. Naturaleza 599, 114-119 (2021).

24. Lubinski, B. et al. Activación de escisión de la proteína Spike en el contexto de la mutación P681R del SARS-CoV-2: un análisis de su primera aparición en el linaje A.23.1 identificado en Uganda. Microbiol. Espectro. 10, e0151422 (2022).

25. Brown, JC y cols. El aumento de la transmisión del linaje B.1.1.7 del SARS-CoV-2 (VOC 2020212/01) no se explica por una ventaja replicativa en las células primarias de las vías respiratorias ni por el escape de anticuerpos. Preimpresión en bioRxiv https://doi.org/10.1101/2021.02.24.432576 (2021).

26. Starr, TN y cols. La exploración mutacional profunda del dominio de unión al receptor del SARS-CoV-2 revela limitaciones en el plegamiento y la unión de ACE2. Celda 182, 1295–1310.e20 (2020).

27. Liu, Y. et al. La sustitución del pico N501Y mejora la infección y la transmisión del SARS-CoV-2. Naturaleza 602, 294–299 (2022).

28. Campbell, F. y otros. Aumento de la transmisibilidad y propagación global de las variantes preocupantes del SARS-CoV-2 a partir de junio de 2021. Eurosurveillance 26, 2100509 (2021).

29. Davies, NG y cols. Transmisibilidad estimada e impacto del linaje B.1.1.7 del SARS-CoV-2 en Inglaterra. Ciencia 372, eabg3055 (2021).

30. Liu, Y. et al. La mutación Delta Spike P681R mejora la aptitud del SARS-CoV-2 sobre la variante Alfa. Rep. Celular 39, 110829 (2022).

31. Willett, BJ y cols. SARS-CoV-2 Omicron es una variante de escape inmunológico con una vía de entrada celular alterada. Nat. Microbiol. https://doi.org/10.1038/s41564-022-01143-7 (2022).

32. Pavo real, TP et al. La vía de entrada alterada y la distancia antigénica de la variante Omicron del SARS-CoV-2 se asignan a dominios separados de la proteína de pico. Preimpresión en bioRxiv https://doi.org/10.1101/2021.12.31.474653 (2022).

33. Cao, Y. et al. Omicron escapa a la mayoría de los anticuerpos neutralizantes del SARS-CoV-2 existentes. Naturaleza 602, 657–663 (2022).

34. Zhou, J. et al. Infecciones irruptivas de Omicron en hámsteres vacunados o previamente infectados. Preimpresión en bioRxiv https://doi.org/10.1101/2022.05.20.492779 (2022).

35. Thomson, CE y cols. Las variantes circulantes del pico N439K del SARS-CoV-2 mantienen la aptitud física al tiempo que evaden la inmunidad mediada por anticuerpos. Celda 184, 1171–1187.e20 (2021).

36. Hsieh, C.-L. et al. Diseño basado en estructuras de picos de SARS-CoV-2 estabilizados por prefusión. Ciencia 369, 1501-1505 (2020).

37. García-Beltrán, WF et al. Múltiples variantes del SARS-CoV-2 escapan a la neutralización mediante la inmunidad humoral inducida por la vacuna. Celda 184, 2372–2383.e9 (2021).

38. Newman, J. y otros. Actividad de anticuerpos neutralizantes contra 21 variantes del SARS-CoV-2 en adultos mayores vacunados con BNT162b2. Nat. Microbiol. 7, 1180–1188 (2022).

39. Davis, C. y otros. Neutralización reducida de la variante preocupante Delta (B.1.617.2) SARS-CoV-2 después de la vacunación. Patógeno PLoS. 17, e1010022 (2021).

40. López Bernal, J. et al. Efectividad de las vacunas Covid-19 contra la variante B.1.617.2 (Delta). N. inglés. J. Med. 385, 585–594 (2021).

41. Andrews, N. y otros. Efectividad de la vacuna Covid-19 contra la variante Omicron (B.1.1.529). N. inglés. J. Med. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2119451 (2022).

42. Abu-Raddad, LJ, Chemaitelly, H. & Butt, AA Efectividad de la vacuna BNT162b2 Covid-19 contra las variantes B.1.1.7 y B.1.351. N. inglés. J. Med. 385, 187–189 (2021).

43. Tegally, H. et al. La aparición de los linajes BA.4 y BA.5 del SARS-CoV-2 Omicron en Sudáfrica. Nat. Medicina. https://doi.org/10.1038/s41591-022-01911-2 (2022).

44. Viana, R. et al. Rápida expansión epidémica de la variante Omicron del SARS-CoV-2 en el sur de África. Naturaleza https://doi.org/10.1038/s41586-022-04411-y (2022).

45. Cele, S. et al. Omicron escapa amplia pero incompletamente a la neutralización de Pfizer BNT162b2. Naturaleza 602, 654–656 (2022).

46. ​​Willett, BJ y cols. Propiedades antigénicas distintas de los linajes BA.4 y BA.5 de Omicron del SARS-CoV-2. Preimpresión en bioRxiv https://doi.org/10.1101/2022.05.25.493397 (2022).

47. Tuekprakhon, A. et al. Escape de anticuerpos de SARS-CoV-2 Omicron BA.4 y BA.5 de la vacuna y el suero BA.1. Celular https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.06.005 (2022).

48. Cao, Y. et al. BA.2.12.1, BA.4 y BA.5 escapan a los anticuerpos provocados por la infección por Omicron. Naturaleza https://doi.org/10.1038/s41586-022-04980-y (2022).

49. Khan, K. y otros. Omicron BA.4/BA.5 escapa a la inmunidad neutralizante provocada por la infección BA.1. Nat. Comunitario. 13, 4686 (2022).

50. Meng, B. et al. El uso alterado de TMPRSS2 por SARS-CoV-2 Omicron afecta el tropismo y la fusogenicidad. Naturaleza https://doi.org/10.1038/s41586-022-04474-x (2022).

51. Simon-Loriere, E. y Schwartz, O. ¿Hacia los serotipos del SARS-CoV-2? Nat. Rev. Microbiol. 20, 187–188 (2022).

52. van der Straten, K. et al. La cartografía antigénica que utiliza sueros de variantes de infecciones preocupantes del SARS-CoV-2 confirmadas por secuencia revela divergencia antigénica de Omicron. Inmunidad https://doi.org/10.1016/j.immuni.2022.07.018 (2022).

53. Accorsi, EK et al. Asociación entre 3 dosis de vacuna mRNA COVID-19 e infección sintomática causada por las variantes Omicron y Delta del SARS-CoV-2. JAMA 327, 639–651 (2022).

54. Kherabi, Y., Launay, O. & Luong Nguyen, LB Vacunas COVID-19 contra la variante Omicron: datos del mundo real sobre su eficacia. Virus 14, 2086 (2022).

55. Kirsebom, FCM et al. Eficacia de la vacuna COVID-19 contra la variante omicron (BA.2) en Inglaterra. Infección por lanceta. Dis. https://doi.org/10.1016/S1473-3099(22)00309-7 (2022).

56. Ferdinands, JM et al. Disminución de la 2-dosis y la 3-efectividad de la dosis de las vacunas de ARNm contra la COVID-19-asociadas a los encuentros en el departamento de emergencias y de atención de urgencia y a las hospitalizaciones entre adultos durante los períodos de predominio de las variantes Delta y Omicron - VISION Network, 10 estados , agosto 2021-enero de 2022. MMWR Morb. Mortal. Representante semanal 71, 255–263 (2022).

57. Collie, S., Champion, J., Moultrie, H., Bekker, L.-G. & Gray, G. Efectividad de la vacuna BNT162b2 contra la variante Omicron en Sudáfrica. N. inglés. J. Med. 386, 494–496 (2021).

58. Higdon, MM et al. Duración de la eficacia de la vacunación contra el COVID-19 causada por la variante ómicrón. Infección por lanceta. Dis. 22, 1114-1116 (2022).

59. Fang, Z. et al. Vacunación con ARNm específico de Omicron sola y como refuerzo heterólogo contra el SARS-CoV-2. Nat. Comunitario. 13, 3250 (2022). 60. Alu, A. y col. Vacunas intranasales COVID-19: del banco a la cama. eBioMedicina 76, 103841 (2022).

61. Dolgin, E. La cartera de vacunas contra el coronavirus toma forma. Nat. Rev. Descubrimiento de Drogas. 21, 324–326 (2022).

62. Eguía, RT et al. Un coronavirus humano evoluciona antigénicamente para escapar de la inmunidad de los anticuerpos. Patógeno PLoS. 17, e1009453 (2021).

63. Edridge, AWD y cols. La inmunidad protectora estacional contra el coronavirus es de corta duración. Nat. Medicina. 26, 1691–1693 (2020).

64. Hofmann, M., Kleine-Weber, H. & Pöhlmann, S. Un sitio de escisión multibásico en la proteína de pico del SARS-CoV-2 es esencial para la infección de las células pulmonares humanas. Mol. Celda 78, 779–784.e5 (2020).

65. Johnson, BA y otros. La pérdida del sitio de escisión de la furina atenúa la patogénesis del SARS-CoV-2. Naturaleza 591, 293–299 (2021).

66. Misumi, Y. et al. Expresión funcional de furina que demuestra su localización intracelular y actividad endoproteasa para el procesamiento de proalbúmina y complemento pro-C3. J. Biol. Química. 266, 16954–16959 (1991).