Revisión de posibles biomarcadores de inflamación y lesión renal en la enfermedad renal diabética Ⅱ

4.4 | Biomarcadores y progresión de la DKD.

La relación de los biomarcadores con respecto a laProgresión y patogénesis de la DKD.aún no se ha caracterizado completamente y representa un área de investigación activa.28 Pocos estudios han intentado dilucidar la asociación temporal de biomarcadores condisminución de la función renal. En el estudio de Baker et al.,85 Se observó que los niveles de biomarcadores inflamatorios, incluido TNFR-1, aumentaban con el tiempo a medida que aumentaba la edad, así como en aquellos que desarrollaron resultados renales de eGFR.<60 ml/min y macroalbuminuria. De manera similar, hemos demostrado un aumento en la concentración de TNFR-1 en paralelo con una disminución de la eGFR durante 8 años entre participantes con una disminución de la eGFR de>3,5 ml/min/1,73 m2 /año con TFGe final de<60 ml/min/1,73 m2 .142 Se ha informado que este aumento en los niveles de biomarcadores con el tiempo precede a los cambios en la albuminuria y se presta para su uso en etapas tempranas.de DKD. Por ejemplo, en un estudio reciente de Colombo et al,86 Se encontró que los biomarcadores séricos, incluidos TNFR-1 y KIM-1, estaban elevados en participantes con eGFR inicial normal antes de un aumento en la albuminuria entre aquellos que posteriormente progresaron a eGFR.<30 ml/min/1,73 m2 durante el seguimiento. Por lo tanto, parece haber un papel potencial para los biomarcadores endetectar la disminución de la función renalantes del inicio de la albuminuria. Además, existe un conocimiento limitado sobre si los altos niveles de biomarcadores séricos observados en la ERC son consecuencia de una mayor producción o una reducción del aclaramiento renal defunción renal comprometida. En la reciente publicación de Niewczas et al.70 Se observó un aumento de la excreción urinaria de proteínas KRIS entre aquellos con riesgo de ESKD, lo que destaca que es poco probable que los niveles elevados de estos marcadores sean resultado demala función renal, sino más bien de exceso de producción. Esto podría resultar útil en eldetección de la función renaldisminución en personas con diabetes.

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Los hallazgos de esta revisión también parecen indicar una posible relación temporal de los biomarcadores con la disminución de la función renal. Por ejemplo, los TNFR demostraron una asociación más fuerte con ESKD y una asociación inconsistente con criterios de valoración sustitutos, mientras que KIM-1 y B2M demostraron una asociación más sólida con criterios de valoración sustitutos que con ESKD. Esto podría sugerir la posible regulación positiva de los TNFR enetapas posteriores de la lesión renaly su papel como marcadores tardíos de la progresión de la enfermedad. Alternativamente, KIM-1 y B2M pueden ser más adecuados como marcadores del deterioro temprano de la función renal.

4.5|Posibles biomarcadores de inflamación y lesión renal en DKD

Para determinar los biomarcadores con mayor potencial en la ERC, es necesario considerar varios factores, uno de ellos implica la forma en que se clasifican los participantes dentro de los estudios transversales. La mayoría de los estudios han estratificado a los participantes en etapas de albuminuria como marcadores de DKD, a saber, microalbuminuria y/o macroalbuminuria.40–42,44,51– 57,59,63,64,105,106,108–111,113–116,119–124,127,129,130 ​​Sin embargo, el uso de albuminuria es polémico dado que la progresión en la etapa albuminúrica no es un prerrequisito necesario para el desarrollo de DKD.4,14 Por lo tanto, los biomarcadores asociados con la albuminuria no capturan la DKD progresiva sin albuminuria. Además, la albu minuria no es un marcador específico de ND y puede ser causada por otras afecciones, como hipertensión, insuficiencia cardíaca, infecciones del tracto urinario y una dieta rica en proteínas.32 Esto tiene ramificaciones en estudios con criterios de exclusión mal definidos. . Además, la tendencia de la microalbuminuria a fluctuar también significa que los biomarcadores asociados con este resultado pueden no ser confiables.14,17 En el estudio de 2019 de Niewczas et al.70, la albuminuria no se consideró un factor de riesgo sino más bien una fase intermedia en el proceso de la enfermedad. destacando el cambio gradual desde su uso como punto final. No obstante, un metanálisis reciente que incluyó estudios observacionales informó una asociación consistente de cambios en la albuminuria con el riesgo de ESKD, lo que respalda su utilidad en ensayos clínicos.69

Pocos estudios transversales han distribuido a los sujetos basándose en la TFGe,48,50,60,62 mientras que pocos han utilizado tanto la TFGe como la albuminuria.46,107,112,117,128 Esto enfatiza la necesidad de realizar más estudios de biomarcadores para investigar la asociación tanto con la TFGe como con la albuminuria.143 Se debe tener cuidado todavía se deben tomar al interpretar la TFGe, que carece de precisión y es propensa a una clasificación errónea.18,32

Otro factor importante es la elección de los criterios de valoración utilizados en los estudios. Por ejemplo, los biomarcadores asociados con la albu minuria progresiva pueden diferir de aquellos con una disminución de la TFGe, como en el estudio de Roy et al.80 y Bjornstad et al.134 (Tablas 4 y 7). Además, se observaron diferentes asociaciones de biomarcadores con la pendiente de la TFGe y la ESKD, por ejemplo en el estudio de Agarwal et al.89 (Tabla 5). Por lo tanto, la elección de los criterios de valoración puede ser potencialmente un factor de confusión, ya que los biomarcadores favorecen ciertos criterios de valoración.89

Otra consideración tiene que ver con la duración de los estudios. Baker et al.85 evaluaron los biomarcadores en dos momentos: 3 años y 10 años. No se observó asociación de biomarcadores a los 3 años para desarrollar macroalbuminuria; sin embargo, a los 10 años, TNFR2, E-selectina y el inhibidor del activador del plasminógeno-1 (PAI-1) se asociaron significativamente, HR acumulativo > 1,15, p < 0,05.85 implica que el tiempo de seguimiento puede influir en los resultados del estudio. La confiabilidad de la estadística C/AUROC es otro factor limitante. Es posible que una mejora o una estadística C alta no siempre se traduzca en utilidad clínica y aún no está claro qué constituye una estadística C aceptable.99

En general, la asociación de los TNFR con la DKD se ha validado en múltiples estudios que involucran ambos tipos de diabetes y diversos orígenes poblacionales. Los estudios de TNFR también involucraron tamaños de muestra adecuados y utilizaron una variedad de criterios de valoración. Por lo tanto, cuando se tienen en cuenta los siguientes factores: criterios de valoración renales, validación, tamaño de la muestra, tiempo de seguimiento y estadística C, los TNFR emergen como el candidato a biomarcador inflamatorio más potente. En términos de biomarcadores de lesión renal, la investigación parece centrarse en los biomarcadores de lesión tubular, en particular KIM-1, B2M y NGAL. Sin embargo, como se desprende de la discusión, los hallazgos han sido en gran medida contradictorios, lo que destaca la necesidad de una mayor validación, especialmente con criterios de valoración clínicos y en personas con diabetes tipo 1.

4.6|¿Biomarcadores únicos o múltiples?

There are opposing views in the literature with regard to the utility of a single biomarker or panel of biomarkers in predicting DKD. Pena et al.88 reported enhanced predictive ability of multiple biomarkers representing distinct pathways of DKD pathogenesis in a cohort of T2D. This was despite individual markers displaying no significant association with kidney function decline implying potential for synergy between groups of markers.88 Another study reported improved prediction of multiple biomarkers for the outcome of declining eGFR slope at various levels of eGFR, R2 of >15%.92 En este estudio, la mayoría de los biomarcadores individuales hicieron sólo una contribución modesta, R2 <5%. Por lo tanto, la utilidad y el rendimiento de múltiples biomarcadores parecen prometedores y parecen ser la dirección de futuras investigaciones, especialmente dado el avance en proteómica y metabolómica que produce grandes conjuntos de datos.21 Además, dada la naturaleza compleja y multifactorial de la ERC, múltiples biomarcadores que representan diferentes aspectos del proceso de la enfermedad pueden acercarse a capturar el modelo biológico de un individuo, permitiendo una mayor capacidad predictiva.24 Sin embargo, existe una cuestión de costo, acceso y disponibilidad que son determinantes cruciales a considerar para la aplicación clínica en la actualidad.6,95 De hecho, un biomarcador simple, confiable, barato y preciso es muy deseable y tiene más probabilidades de ser aceptado para uso clínico.6 El estudio de Colombo et al.95 no reveló diferencias entre un panel más grande de biomarcadores en comparación con solo dos biomarcadores séricos. a saber, KIM‐1 y B2M para predecir los resultados renales en la diabetes. Además, los estudios que han investigado múltiples biomarcadores también han informado una asociación significativa con solo unos pocos biomarcadores, por ejemplo, los estudios de Agarwal et al.89 Roy et al.80 y otra publicación reciente de Colombo et al.96 (Tablas 4 y 5). . Por lo tanto, aunque múltiples biomarcadores pueden proporcionar una predicción más precisa de la ERD, los biomarcadores individuales pueden ser más prácticos para su uso clínico.

4.7|Otros biomarcadores

La investigación de biomarcadores está creciendo rápidamente y también se han implicado muchos otros marcadores relacionados con las consecuencias posteriores de la respuesta inflamatoria, como especies reactivas de oxígeno (ROS), infiltrados de células inflamatorias, activación del inflamasoma y componentes/factores celulares intracelulares, como marcadores genéticos, iones y lipídicos. en DKD.144-150 La discusión de estos marcadores y su asociación con DKD está más allá del alcance de esta revisión.

En los últimos años, han surgido estudios que destacan la creciente importancia de estos marcadores en el desarrollo de lesión renal en la diabetes. En un estudio de 2016 realizado por Yuan et al.144, se encontró en la ERD un aumento en la expresión del inflamasoma NLRC4, así como de macrófagos y vías de señalización intracelular de MAP quinasa y NF-kappaB. Además, los cambios oxidativos en las proteínas se demostraron en el estudio de 2019 realizado por Almogbel et al.148 que analizó la carbonilación de proteínas en la EDR. El estrés oxidativo es un mecanismo bien conocido en la patogénesis de la ERC

Con respecto a los marcadores de ácido nucleico, un metanálisis de 2018 realizado por Gholaminejad et al149 identificó cinco miARN asociados con la EDR a partir de 53 estudios de miARN seleccionados para el análisis. Más recientemente, Fayed et al.151 encontraron que los niveles urinarios de ARNm de las proteínas de lesión de los podocitos (nefrina, podocina y podocalixina) se correlacionan con la albuminuria y la creatinina sérica. En el estudio de Mori et al.152, se encontró que los polimorfismos de un solo nucleótido en el gen que codifica la enzima proteína 11-beta hidroxiesteroide deshidrogenasa 1 estaban asociados con un mayor riesgo de DKD en la cohorte con diabetes Tipo 1. La creciente relevancia de los marcadores lipídicos ha propiciado el surgimiento de la lipidómica, una rama de la metabolómica que se centra en el estudio de los lípidos y sus derivados147. En cuanto a los marcadores iónicos, en 2017, Bherwani et al.150 encontraron que la hipomagnesemia se asociaba con aumento de la prevalencia de ERC. Araki et al.153 encontraron que la excreción elevada de K+ en la orina se asocia con una disminución lenta de la función renal en la diabetes tipo 2. Más recientemente, estudios sobre la progresión deenfermedad renal crónicahan descubierto que los niveles bajos de NaCl como consecuencia de la acidosis metabólica son un predictor de deterioro renal en 4 años.154

En resumen, la abundancia de marcadores que existen actualmente y los que se descubrirán en el futuro refleja la complejidad siempre cambiante de la ERC e ilustra el desafío de identificar un biomarcador confiable.

4.8|Conclusión

En conclusión, después de tener en cuenta factores como el tamaño de la muestra, la validación y los criterios de valoración de los biomarcadores inflamatorios, los TNFR demostraron el mayor potencial como marcadores de DKD. Con respecto alesión renalComo biomarcadores, los candidatos potenciales son KIM‐1, B2M y NGAL, aunque se necesitan más estudios para validar su desempeño. Los estudios transversales futuros deben tener como objetivo considerar el uso de la TFGe y la albuminuria como resultados predefinidos al reclutar participantes, ya que parece haber una falta de estudios que los utilicen. Por último, a la hora de decidir la utilidad clínica, en la actualidad puede preferirse un solo panel de biomarcadores en lugar de un panel de múltiples, ya que pueden ser igual de fiables, rentables, más fáciles de acceder, recopilar y potencialmente más sencillos de interpretar. Los biomarcadores fuera del alcance de esta revisión (ARN, ROS, lípidos, iones y metabolitos) también merecen consideración para su utilidad como marcadores en la ERC.

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