Efectos colaterales y mortalidad de los receptores de trasplantes de riñón durante la pandemia de COVID-19 Ⅰ

Abstracto

Antecedentes Los efectos colaterales y las consecuencias de la pandemia de la enfermedad por coronavirus 19 (COVID-19) en los receptores de trasplantes de riñón siguen siendo ampliamente desconocidos.

Métodos Este estudio de cohorte retrospectivo examinó los cambios en las tasas de admisión, la incidencia de enfermedades que condujeron a la hospitalización, los procedimientos hospitalarios y la medicación de mantenimiento en receptores de trasplantes de riñón a largo plazo con injertos funcionales durante la pandemia temprana de COVID-19 en Alemania. Los datos se derivaron de una base de datos de seguros médicos a nivel nacional. El análisis se realizó del 15 de marzo al 30 de septiembre y se compararon los años 2019 y 2020. Los efectos sobre la mortalidad y los eventos adversos del aloinjerto se compararon con los efectos atribuidos a la COVID-19-.

Resultados Se incluyeron en el análisis final un total de 7.725 pacientes. Las admisiones disminuyeron en 202{{10}} un 17 %, con la caída principal durante un 3-mes de bloqueo (–31 %), pero sin un repunte posterior. Las incidencias de hospitalización no aumentaron para ninguna entidad patológica investigada, mientras que se observaron tendencias decrecientes para las infecciones pulmonares y urogenitales no relacionadas con la COVID-19 (índice de tasas de incidencia 0.8, IC del 95 %, {{23} }.62 a 1.{{30}}3, y 0.82, IC 95%, 0.65 a 1.04, respectivamente). Las estancias hospitalarias no relacionadas con COVID-19 fueron 0,6 días más cortas (P50,03) y no se complicaron con un aumento de las tasas de diálisis, ventilación o tratamiento de cuidados intensivos. La mortalidad intrahospitalaria y 90-diaria se mantuvo estable. La incidencia de COVID-19 grave que requirió hospitalización fue de 0,09 por 1.000 días-paciente y la mortalidad hospitalaria fue del 9 %. Un tercio (31%) de los pacientes con medicación inhibidora de la calcineurina y sin estar hospitalizados por COVID-19 redujeron las dosis en al menos un 25%, lo que se asoció con un mayor riesgo de rechazo del aloinjerto (índice de riesgo ajustado 1,29, IC del 95%). , 1,02 a 1,63). La COVID-19 causó el 17 % de todas las muertes, pero no tuvo una asociación significativa con el rechazo de aloinjertos. La mortalidad por todas las causas se mantuvo estable (tasa de incidencia 1,15; IC del 95 %: 0,91 a 1,46), también cuando se restringió el análisis a pacientes sin COVID o tratados de forma ambulatoria (0,97; IC del 95 %: 0,76 a 1,25). ).

Conclusión A pesar de los importantes efectos colaterales, la mortalidad se mantuvo sin cambios durante los inicios de la pandemia de COVID-19. Reducciones temporales considerables de los ingresos son seguras, mientras que la reducción de la inmunosupresión da lugar a un mayor riesgo de rechazo del aloinjerto.

Introducción

Desde que surgió a principios de 2020, la enfermedad por coronavirus 19 (COVID-19) ha dado lugar a una pandemia continua que ha afectado drásticamente la atención médica en todo el mundo (1). Debido a la naturaleza contagiosa del coronavirus tipo 2 del síndrome respiratorio agudo grave (SARS-CoV-2), se han producido millones de infecciones con muchas muertes. Esto ha llevado a adaptaciones de la vida tanto de los individuos como de la sociedad para reducir la transmisión viral y prevenir cursos graves de enfermedades (2,3). Tanto el COVID-19 como estas adaptaciones han influido dramáticamente en la atención médica. Los estudios sobre la población general han demostrado que los ingresos hospitalarios por entidades patológicas distintas de la COVID-19 y el canje de medicamentos de mantenimiento disminuyeron considerablemente durante la pandemia (4–7). Además, las admisiones hospitalarias mostraron un mayor tiempo desde los síntomas hasta la puerta y tasas de procedimiento reducidas (8). Los datos indican un exceso de tasa de mortalidad a nivel poblacional durante la pandemia, que se atribuye no solo a la COVID-19 sino también a muertes no relacionadas con la COVID-19-, lo que justifica efectos colaterales fatales (9).

Los receptores de trasplantes de riñón parecen ser especialmente vulnerables, con una mayor mortalidad relacionada con la COVID-19-en comparación con la población general (10). Por lo tanto, muchos centros de trasplantes han desarrollado protocolos para proteger a los receptores o candidatos a trasplantes de riñón al suspender los programas de trasplantes de seres vivos, reducir el contacto médico con riesgo de infección o posponer procedimientos electivos (11,12). Además, surgieron ideas para reducir la inmunosupresión en pacientes con riesgo o contacto con COVID-19 (13). Dada la elevada carga de comorbilidad en los receptores de trasplantes de riñón, estas ideas y adaptaciones también podrían causar daños. La drástica reducción de los ingresos por enfermedades cardiovasculares observada en la población general suscita especial preocupación, teniendo en cuenta el alto riesgo cardiovascular de los receptores de trasplantes de riñón (14,15). Sin embargo, aún se desconocen los efectos colaterales de la pandemia de COVID-19 en los receptores de trasplantes de riñón. Una comparación de las consecuencias colaterales y relacionadas con la COVID-19-es crucial para equilibrar la protección de la transmisión y mantener una atención médica específica. Esto se aplica tanto a futuras pandemias como a posibles futuras oleadas de COVID-19. Este estudio investiga la hipótesis de cambios colaterales relevantes en la atención médica de los receptores de trasplantes de riñón a largo plazo durante la pandemia de COVID-19. El efecto de estos cambios se compara con los efectos relacionados con el SARS-CoV-2-.

Materiales y métodos

Diseño del estudio y recopilación de datos.

Este estudio de cohorte retrospectivo se compone de datos anónimos de reclamaciones administrativas a nivel nacional de los fondos locales de atención sanitaria alemanes (Allgemeine Ortskrankenkassen [AOK]). La AOK es la caja de enfermedad más grande de Alemania y asegura al 32% de la población nacional (16). La membresía está abierta a toda la población sin condiciones de situación laboral, ingresos, edad o comorbilidades (17). Aunque las personas aseguradas en la AOK constituyen una proporción importante de la población general alemana, probablemente su estado de salud general sea ligeramente inferior (18). Según la ley, los datos sobre los tratamientos hospitalarios, incluidas las fechas, los diagnósticos y los procedimientos, deben comunicarse a las cajas de enfermedad. Los tratamientos y recetas ambulatorias deben informarse para solicitar el reembolso. Más allá de las reclamaciones, los datos básicos consisten en edad, sexo, estado del seguro y día de muerte. Los diagnósticos se codifican según la décima revisión de la Clasificación Internacional de Enfermedades (CIE-10) Modificación alemana, y los procedimientos se codifican según la Clasificación Internacional de Procedimientos en Medicina, la "Operationen- und Prozedurenschläussel" (OPS ). Los tratamientos ambulatorios reembolsables están definidos por el "Einheitlicher Bewertungsmassstab" (EBM) y la prescripción ambulatoria por el índice ATC/DDD de la Organización Mundial de la Salud 2019/2020 (modificación alemana). El comité de ética local del € Arztekammer Hamburg aprobó este estudio (WF-022/21).

Población de estudio

La población del estudio estuvo compuesta por adultos receptores de trasplantes de riñón a largo plazo con injertos funcionales. Esta población fue elegida para investigar a pacientes en una situación estable post-trasplante sin fluctuaciones naturales en la atención médica. Por lo tanto, se incluyeron pacientes con 18 años de edad el 1 de enero de 2017, que recibieron un trasplante de riñón después de 1998 y al menos 1 año antes del período de estudio (OPS 5–555 y ICD Z94.0 después del 1 de enero de 2017). ). Se excluyeron los pacientes con pérdida del injerto y dependencia de rediálisis definida como tratamiento de diálisis dentro de los 6 meses anteriores al período de estudio (OPS 8–853, 8–854, 8–855, 8–857, EBM 40823–40828 o recargo 13602, 13610 , 13611). Para garantizar una comparación adecuada y una situación postrasplante estable, estos criterios se aplicaron dinámicamente antes de los períodos investigados en 2019 y 2020, respectivamente. Los pacientes que no estaban asegurados continuamente en la AOK desde el 1 de enero de 2017 fueron excluidos para garantizar la integridad de los datos.

Período de estudio e incidencias de COVID-19

El período de estudio comenzó el 15 de marzo de 2019 y finalizó el 30 de septiembre de 2020. La primera infección por SARS-CoV-2 en Alemania se informó el 27 de febrero de 2020, seguida de incidencias de COVID-19 en rápido aumento ( 19). A mediados de marzo, los gobiernos federal y estatal de Alemania publicaron directrices que restringen los contactos sociales, lo que llevó a un bloqueo a nivel nacional (20, 21). Se instó a los hospitales a mantener la capacidad para la atención de pacientes con COVID-19 y posponer los procedimientos electivos (21). Debido a la disminución de la incidencia, las restricciones sociales y médicas se relajaron gradualmente durante junio, seguido de un período de baja incidencia hasta finales de septiembre (19). Por lo tanto, investigamos el período desde el 15 de marzo de 2020 en adelante en comparación con el año anterior y dividimos este período en dos fases: la fase de bloqueo del 15 de marzo al 15 de junio y la fase posterior al bloqueo del 16 de junio al 30 de septiembre.

Medidas de resultado

Para la descripción inicial, informamos la edad, el sexo y las comorbilidades evaluadas mediante una combinación de diagnósticos y prescripciones ambulatorias en el año calendario anterior (22). Las estancias hospitalarias sólo se contabilizaron si las fechas de ingreso y alta estaban dentro del período de estudio. Como los pacientes podrían haber tenido varias estancias hospitalarias debido al traslado entre hospitales, contamos los pacientes con estancias hospitalarias completas adyacentes como una incidencia. Las incidencias de enfermedades seleccionadas que condujeron a la hospitalización se evaluaron utilizando los códigos de diagnóstico principales de la CIE-10 (Tabla complementaria 1). Para los tratamientos hospitalarios, mostramos la duración de la estancia hospitalaria, los procedimientos según los códigos OPS (Tabla complementaria 1), los días de ventilación, la mortalidad hospitalaria y la mortalidad dentro de los 90 días posteriores al ingreso. Los cambios en la medicación de mantenimiento evaluados mediante códigos ATC de recetas canjeadas (Tabla complementaria 1) se investigaron mediante tasas de prescripción y cambios de dosis. La prescripción se analizó comparando las tasas de pacientes con un reembolso correspondiente, y las alteraciones de dosis se calcularon mediante cambios en las dosis diarias definidas (DDD) entre pacientes con al menos una prescripción del fármaco investigado. Además, presentamos las tasas de mortalidad por todas las causas durante el período de estudio.

Análisis estadístico

Se informan recuentos y porcentajes para variables categóricas y medias y DE, y medianas y rangos intercuartílicos (IQR) para variables continuas. Los ingresos hospitalarios se analizaron según el total de ingresos por semana. Además, informamos las tasas de admisiones hospitalarias, medicamentos canjeados para pacientes ambulatorios y mortalidad por todas las causas. Las incidencias de entidades de enfermedades incidentes seleccionadas que conducen a hospitalización y COVID hospitalizado-19 se presentan como índices de tasas de incidencia (TIR). Para el análisis de las tendencias entre 2019 y 2020, se utilizaron los índices de tasas con intervalos de confianza del 95 % (IC del 95 %) de admisiones hospitalarias, medicamentos ambulatorios canjeados y mortalidad por todas las causas y la TIR con IC del 95 % de las entidades patológicas investigadas que condujeron a la hospitalización. comparados utilizando modelos de regresión de Poisson. Se aplicó un estimador robusto de varianza tipo sándwich según Huber y White para tener en cuenta la posible sobredispersión.

Las características de las estancias hospitalarias entre los períodos investigados y las características de los pacientes con o sin COVID{{0}} se compararon mediante una prueba de chi-cuadrado univariante para variables categóricas y se corrigieron mediante la prueba exacta de Fisher para números menores a cinco. Se utilizó la prueba t para variables continuas con distribución normal y la prueba U de Mann-Whitney para variables continuas con distribución no normal. Se utilizaron modelos de regresión de Cox para calcular los índices de riesgo ajustados y no ajustados para los rechazos de aloinjertos de pacientes con una reducción del 25% en esteroides, inhibidores de la calcineurina (ICN) o ambos. Los análisis se realizaron utilizando Stata v16.0 (StataCorp, College Station, TX).

Resultados

Características iniciales y tasas de admisión Identificamos 9.739 pacientes que recibieron un trasplante de riñón al menos 12 meses antes del período de estudio. Excluimos a 1941 pacientes debido a diálisis en los 6 meses anteriores y a 73 debido a datos incompletos (Figura 1 complementaria). Se investigaron un total de 7725 pacientes. La población de estudio estuvo compuesta por un 38% de mujeres y tuvo una edad media de 56,1 años (Tabla 1). Las comorbilidades más frecuentes fueron hipertensión (85%), enfermedad arterial coronaria (24%), diabetes (20%) y obesidad (19%). Entre los períodos investigados de 2019 y 2020, 883 pacientes fallecieron o perdieron la función del injerto, y se incluyeron adicionalmente 661 pacientes por haber recibido un trasplante al menos 12 meses antes.

Del 15 de marzo al 30 de septiembre de 2020, hubo 3063 admisiones en 1.455.137 días-paciente en comparación con 380{{26 }} admisiones dentro de 1.494.353 días-paciente en el período correspondiente en 2019 (relación de tasas 0.83, IC del 95 %: 0,77 a 0,89; Figura 1). La investigación del total de admisiones semanales mostró que las hospitalizaciones disminuyeron durante las primeras 12 semanas de observación y se igualaron durante el período restante. También se observó una tendencia general hacia la disminución de las admisiones en los meses de verano. La distribución correspondió bien a las subfases definidas y se tradujo en una proporción de tasas de admisiones de 0,69 (IC del 95 %: 0,63 a 0,75) en la fase de encierro y de 0,97 (IC del 95 %: 0,90 a 1,05) en la fase posterior al encierro en comparación con 2019. (Figura 1).

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Características de las hospitalizaciones

Se investigaron las características de las estancias hospitalarias de todas las admisiones no relacionadas con la COVID-19 para analizar los efectos colaterales (Tabla 2). La duración de la estancia hospitalaria fue ligeramente más corta durante la pandemia que el año anterior (–0.6 días, P50.03). No hubo diferencias en diálisis (5,3% en 2019 versus 6,1% en 2020), ventilación (1,3% versus 1,3% para ventilación no invasiva y 1,8% versus 1,7% para ventilación invasiva) o tratamientos de cuidados intensivos (1,1% versus 0,9%). Esto se aplicó igualmente a las fases de confinamiento y posteriores al confinamiento. La mortalidad intrahospitalaria (2,2% frente a 2,7%) y 90-día (5,0% frente a 5,6%) también se mantuvo sin cambios durante la pandemia.

Las hospitalizaciones con COVID-19 tuvieron una duración media de 15,8 días. Las tasas hospitalarias de ventilación invasiva y diálisis fueron cada una del 11% (Figura 2 complementaria). La mortalidad intrahospitalaria y 90-diaria de los pacientes ingresados ​​con COVID-19 fue del 9 % y el 12 %, respectivamente

Incidencia de entidades patológicas que conducen a la hospitalización

Hospitalizaciones por enfermedades infecciosas no relacionadas con COVID-19, como pulmonar (TIR 0.8, IC 95 %, 0.62 a 1.03) y urogenital. infecciones (TIR 0.82, IC 95%, 0.65 a 1.{{20}}4), mostraron una tendencia decreciente durante la pandemia (Tabla 3). Para las enfermedades cardiovasculares y los rechazos de aloinjertos, esta tendencia se limitó a la fase de bloqueo, mientras que las tasas de incidencia general se mantuvieron prácticamente constantes (TIR 0.91, IC del 95 %, 0.75 a 1,12 para las enfermedades cardiovasculares: TIR 0.95, IC del 95 %, 0,82 a 1,10 para rechazos de aloinjertos). Ninguna de las enfermedades mostró un aumento después del período de bloqueo. La TIR de los hospitalizados por COVID-19 fue de 0,09 por 1.000 días-paciente durante el período total (129 pacientes) y de 0,12 en la fase de bloqueo (85 pacientes). En 16 pacientes, la COVID-19 y el rechazo del aloinjerto se produjeron durante la misma estancia hospitalaria, pero no hubo ningún paciente en el que una enfermedad hospitalizada por la COVID-19 precediera un ingreso por un rechazo del aloinjerto.

Cambios en la medicación de mantenimiento

Para la evaluación de los efectos colaterales de la medicación de mantenimiento, los análisis de fármacos se limitaron a pacientes sin COVID grave y hospitalizados-19. Las tasas de recetas canjeadas no disminuyeron para ninguno de los medicamentos cardiovasculares o inmunosupresores investigados durante la pandemia. La tasa de pacientes con tratamiento con estatinas y belatacept aumentó ligeramente en 2020 (TIR 1,05, IC del 95 %: 1,02 a 1,08 para estatinas; TIR 1,39, IC del 95 %: 1,07 a 1,81 para belatacept; Tabla 4).

El análisis de la dosificación de los fármacos mostró una reducción predominante de los fármacos inmunosupresores, mientras que las dosis de los fármacos cardiovasculares se mantuvieron estables (Tabla 4). La reducción de la dosis fue más distintiva para los ICN y los esteroides. La DDD de tacrolimus y la ciclosporina se redujeron cada una en un 5 % (–4,8 DDD, P50.001 y –3,9 DDD, P50.02, respectivamente) y la DDD de esteroides en un 3 % (–2,4 DDD, P<0,001). Estas disminuciones fueron impulsadas por una proporción considerable de pacientes que redujeron los esteroides (25% de los pacientes con al menos una receta) o ICN (31%) en al menos un 25%. Estos pacientes tenían un mayor riesgo de rechazo del aloinjerto en comparación con los pacientes con una reducción de dosis del 25 % (cociente de riesgo [HR] 1,31, IC del 95 %: 1,02 a 1,67 para la reducción de esteroides; HR 1,37, IC del 95 %: 1,09 a 1,63 para ICN; y HR 1,40, IC del 95%, 1,11 a 1,75 para ambos; Figura 2). Incluso después del ajuste por edad, tiempo transcurrido desde el trasplante, rechazo de aloinjerto en el año anterior y el inmunosupresor no investigado, se observaron reducciones del ICN (HR 1,29, IC del 95 %: 1,02 a 1,63) y de esteroides e ICN (HR 1,32, IC del 95 %: 1,02 a 1,63). , 1,05 a 1,66) se asociaron significativamente con un mayor riesgo de rechazo del aloinjerto. Para los esteroides después del ajuste, esta asociación solo mostró una tendencia no significativa (HR 1,21; IC del 95 %, 0,94 a 1,55).

Mortalidad e infecciones por COVID-19

En total, hubo 132 muertes en 2019 y 142 en 2020. Esto se traduce en tasas de mortalidad por todas las causas casi iguales para el período total (TIR 1,15, IC del 95%, 0,91 a 1,46) y para las fases del confinamiento (TIR 1,11, IC del 95%, 0,78 a 1,57) y posteriores al confinamiento (TIR 1,11, IC 95%, 0,80 a 1,53) en comparación con el año anterior (Figura 3). Al restringir el análisis a pacientes sin infecciones leves por SRAS-CoV-2 o tratadas de forma ambulatoria, la mortalidad en todos los períodos investigados mostró una tendencia marginal decreciente, pero no difirió significativamente del análisis que incluyó a pacientes hospitalizados con COVID-19 o del año anterior. De las 142 muertes en 2020, 24 (17%) correspondieron a pacientes hospitalizados con COVID-19. Los pacientes hospitalizados con infecciones por SARS-CoV-2 eran mayores y más propensos a tener diabetes, enfermedad de las arterias coronarias, enfermedad hepática crónica o enfermedad pulmonar obstructiva crónica (Tabla complementaria 2). El uso de esteroides en la medicación de mantenimiento también se asoció con la hospitalización con COVID-19, mientras que la terapia con micofenolato fue menos frecuente entre estos pacientes (Tabla complementaria 2).

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