Papel del polimorfismo TOMM40'523 'en el riesgo de enfermedad y la edad de inicio de los síntomas en dos cohortes independientes de enfermedad de Parkinson

Abstracto

La función mitocondrial anormal es un proceso clave en la patogénesis de la enfermedad de Parkinson (EP). La proteína formadora de poros central TOM40 de la mitocondria está codificada por la translocasa del gen homólogo 40 de la membrana mitocondrial externa (TOMM40). La repetición poli-T '523' altamente variante está asociada con el deterioro cognitivo relacionado con la edad y la edad de inicio de la enfermedad de Alzheimer, pero aún no se ha dilucidado si desempeña un papel en la modificación del riesgo o el curso clínico de la EP. La longitud del alelo TOMM40 '523' se determinó en 634 personas con EP y 422 controles sanos de una cohorte australiana y la cohorte de la Iniciativa de Marcadores de Progresión de Parkinson (PPMI), utilizando la reacción en cadena de la polimerasa o el análisis de secuenciación del genoma completo. Las frecuencias de genotipos y alelos de TOMM40 '523' y APOE ε no difirieron significativamente entre las cohortes. Los análisis revelaron que los grupos de alelos TOMM40 '523' no estaban asociados con el riesgo de enfermedad al considerar el genotipo APOE ε. Los análisis de regresión revelaron que el genotipo TOMM40 S/S se asoció con una edad de inicio de los síntomas significativamente más tardía en la cohorte de EP de PPMI, pero no después de la corrección de las covariables o en la cohorte australiana. Si bien la variación en el polimorfismo TOMM40 '523' no se asoció con el riesgo de EP, la posibilidad de que pueda ser un factor modificador de la edad de inicio de los síntomas justifica una mayor investigación en otras poblaciones de EP.

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Introducción

La enfermedad de Parkinson (EP) se conoce cada vez más como un trastorno neurodegenerativo multifacético con una presentación y una progresión de los síntomas heterogénea y onerosa. El funcionamiento mitocondrial anormal o deficiente está ampliamente implicado como un proceso clave en la muerte neuronal selectiva y la patogénesis de la EP. La disfunción mitocondrial, que resulta en una pérdida de la eficiencia de la cadena de transporte de electrones (ETC) o una disminución en la capacidad de síntesis de ATP, parece provocar la muerte de las células dopaminérgicas a través de varios mecanismos, incluida la generación de especies reactivas de oxígeno (ROS), producción de ATP deteriorada y calcio interrumpido homeostasis El papel fundamental de la disfunción mitocondrial en la EP está respaldado por varias toxinas que causan parkinsonismo, mutaciones genéticas e inserciones de retrotransposones, que alteran específicamente la función mitocondrial. Los conocimientos de estas toxinas y mutaciones implican que la disfunción mitocondrial en la patogenia de la EP puede surgir de una amplia gama de procesos biológicos, como alteraciones bioenergéticas, mutaciones del ADN nuclear y mitocondrial, fusión y fisión alteradas, mitofagia defectuosa, morfología y tamaño anormales. Por ejemplo, una causa importante de la disfunción mitocondrial en la EP es la inhibición del complejo mitocondrial I, un defecto de ETC que conduce a estrés oxidativo severo y muerte celular dopaminérgica mediada por ROS y caspasa. En particular, el último deterioro es una característica patológica importante de la EP inducida por mutaciones en los genes de la quinasa 1 inducida por PTEN familiar (PINK1), alfa-sinucleína (SNCA) y Daisuke-Junko-1 (DJ-1). o la toxina 1-metil-4-fenil-1,2,3,6- tetrahidropiridina (MPTP). Por lo tanto, se cree que la disfunción mitocondrial causa estrés y degeneración neuronal, lo que da como resultado esta enfermedad neurodegenerativa, la EP.

El gen de la translocasa de la membrana mitocondrial externa 40 homólogos (TOMM40) codifica la subunidad formadora de poros (TOM40) de los canales de transporte de proteínas en la membrana externa mitocondrial, desempeñando así un papel fundamental en el funcionamiento mitocondrial. La proteína TOM40 facilita la importación de aproximadamente 1500 proteínas y péptidos sintetizados externamente a la mitocondria y desempeña un papel clave en la ruta de degradación de la mitofagia. Se cree que TOM40 alterado o con un funcionamiento anormal, mediado por cambios genéticos o expresión atípica de proteínas, contribuye a la disfunción mitocondrial y la acumulación de proteínas en la enfermedad de Alzheimer (EA) y la EP. Esto puede ocurrir a través de diferentes mecanismos: (1) deterioro de la importación mitocondrial, que puede evitar que las proteínas y los péptidos esenciales alcancen sus objetivos mitocondriales designados, o permitir que las proteínas mutantes y no deseadas se agreguen en las mitocondrias; o (2) alteración de la mitofagia, que puede permitir la acumulación de mitocondrias dañadas y que funcionan mal. Dada la evidencia de disfunción mitocondrial en la EP, las variantes genéticas que afectan la expresión de TOMM40 pueden tener efectos modificadores del riesgo y de la enfermedad.

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Aguas abajo de TOMM40 está la apolipoproteína E (APOE), que se encuentra en una región de fuerte desequilibrio de ligamiento (LD), o asociación no aleatoria, con la variación de TOMM40. Aunque sigue siendo incierto el grado en que las variantes comunes en TOMM40 pueden tener efectos independientes de APOE sobre el riesgo de enfermedad o efectos modificadores de la enfermedad, los polimorfismos en TOMM40 se han asociado de forma independiente con una gama de enfermedades neurodegenerativas principalmente basadas en la cognición, que incluyen EA, demencia frontotemporal, y demencia con cuerpos de Lewy, así como envejecimiento no patológico. Una de estas variantes está situada en el intrón 6 de TOMM40 y es un homopolímero de nucleótidos repetidos de timina (T) conocido como rs10524523 o '523'. La variante '523' es polimórfica, con longitudes que varían de 11 a 39 residuos T en caucásicos. Para categorizar y describir mejor esta diversa variante estructural, se han establecido previamente tres grupos alélicos para el homopolímero, según el número de residuos T constituyentes: 'Corto' (S, T menor o igual a 19), 'Largo' (L , 20 Menor o igual a T Menor o igual a 29) y 'Muy largo' (T Mayor o igual a 30). Aunque los efectos funcionales de la variación '523' son en su mayoría desconocidos, se cree que el aumento de la longitud de la repetición poli-T aumenta la expresión de TOMM40. Por lo tanto, el efecto de la variante TOMM40 '523' y los niveles alterados de proteína TOM40 pueden contribuir a la disfunción mitocondrial en la EP. Si bien una gran cantidad de estudios publicados informan roles contradictorios de las diversas longitudes variantes de TOMM40 '523' en AD y poblaciones que envejecen, solo ha habido dos estudios previos dentro de cohortes de PD con hallazgos diferentes. El primero fue un estudio de una cohorte polaca de EP relativamente grande que no encontró asociaciones significativas entre TOMM40 '523' y el riesgo de EP o la edad de inicio. Posteriormente, se notificó una sobrerrepresentación significativa del genotipo L/VL '523' en una cohorte sueca de EP en comparación con controles sanos, aunque cabe señalar que estos hallazgos aún no se han publicado en su totalidad. Por lo tanto, con hallazgos contradictorios en estas dos cohortes europeas, se requiere más investigación en otras poblaciones.

Debido al papel esencial de TOMM40 en la importación mitocondrial y la mitofagia, ambas posibles fuentes de disfunción mitocondrial que causan la EP, la variante '523' en TOMM40 es, por lo tanto, un factor de riesgo potencial y un modificador de la enfermedad en la EP. Este estudio investigó la distribución de los alelos '523' y su asociación con el riesgo de enfermedad y la edad de aparición de los síntomas en dos cohortes independientes de EP, una australiana y otra internacional (la Iniciativa de Marcadores de Progresión de Parkinson, PPMI), utilizando secuenciación del genoma completo y basada en PCR. enfoques.

Discusión

El estudio actual tuvo como objetivo investigar la variante estructural TOMM40 '523' como un posible factor de riesgo de EP y modificador de la edad de inicio de los síntomas. La distribución de alelos poli-T '523' no varió entre PwP y controles sanos, o en las dos cohortes independientes examinadas. Vale la pena señalar la similitud en la distribución alélica '523' entre las cohortes PPMI y australianas, ya que este estudio utilizó dos enfoques diferentes en la llamada de la variante TOMM40 '523', estableciendo un ensayo basado en PCR y WGS para usar en la Cohortes de Australia y PPMI, respectivamente. El desarrollo de ensayos para la variante TOMM40 '523' generalmente se considera difícil, ya que las variantes poli-T son difíciles de secuenciar. A pesar de la optimización dentro de este estudio, se observó tartamudeo de PCR en el ensayo basado en PCR similar a los informes anteriores, que es una complicación estándar cuando se amplifican secuencias genómicas repetitivas y destaca la necesidad de una mayor optimización del ensayo. En comparación, las llamadas desde archivos WGS revelaron una distribución similar a la informada anteriormente. Si bien se ha presentado que tiene menos desafíos en optimización y secuenciación, llamar a las variantes '523' fue un proceso arduo y el estudio antes mencionado ha declarado que la correlación entre la llamada '523' por WGS y los métodos basados ​​en PCR disminuye con el tamaño creciente de el alelo '523'.

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Luego, el presente estudio examinó si la variante TOMM40 '523' está implicada en el riesgo de EP y no encontró asociación entre el transporte de variantes alélicas y el riesgo de desarrollar EP. Cuando se agruparon, las frecuencias genotípicas y alélicas parecían ser similares entre los controles y las PwP en ambas cohortes independientes y cuando se combinaron las cohortes. Esto concuerda con trabajos previos en una cohorte polaca de EP que no mostró asociación de alelos, genotipos o haplotipos '523' con el riesgo de EP o la edad de aparición de los síntomas. Por el contrario, en una población sueca, se observó una mayor frecuencia del genotipo L/VL en pacientes con EP en comparación con los controles, aunque estos hallazgos aún no se han publicado en su totalidad. Dado que estos estudios se realizaron en diferentes grupos étnicos y que las frecuencias del alelo '523' son específicas de la etnia, los hallazgos contradictorios en los estudios hasta la fecha pueden indicar que '523' es un factor de riesgo en algunas poblaciones, pero no en otras. Como este es solo el tercer estudio que investiga el papel de TOMM40 '523' en el riesgo de EP, se deben realizar más estudios en otras poblaciones étnicamente diversas.

Dado que se cree que la implicación mitocondrial en la EP es un contribuyente clave a la disfunción y degeneración neuronal, es posible que una variante genética que module la función mitocondrial pueda modificar la edad de aparición de los síntomas. Además, la EA y la EP comparten varias características clínicas, patológicas y moleculares, incluida la acumulación de proteínas tóxicas y la disfunción mitocondrial en forma de defectos de la cadena respiratoria, estrés oxidativo, daño del ADN mitocondrial y anomalías morfológicas. Estudios previos han implicado la longitud de TOMM40 '523' en la edad de inicio de la EA, particularmente en portadores del alelo APOE ε3, pero existen hallazgos mixtos. Por ejemplo, aunque Roses et al. informaron que las longitudes de alelo '523' más largas se asociaron con el riesgo de AD y una edad de inicio más temprana, los hallazgos iniciales no se replicaron en otras poblaciones. Tales hallazgos variados pueden ser el resultado de metodologías variadas y consideraciones variadas de la influencia del locus APOE ε, que está bien establecido como el predictor genético más fuerte de AD. La mayoría de los estudios hasta la fecha no informan ninguna asociación de la variación de APOE ε con la susceptibilidad a la EP, como también fue el caso en el estudio actual. Si bien los presentes hallazgos no mostraron ninguna evidencia positiva de efectos interactivos entre los genotipos TOMM40 '523' y APOE ε sobre el riesgo de EP, sí sugieren que los dos loci pueden tener pequeños efectos independientes y opuestos para determinar la edad de aparición de los síntomas. Si bien los análisis de regresión iniciales en la cohorte PPMI mostraron que la edad de inicio se retrasó significativamente debido al genotipo S/S '523', esto no se repitió después de la corrección de las covariables ni en la cohorte australiana. Sin embargo, esta diferencia puede deberse a un efecto específico del país o de la geografía, como se ha visto en otros estudios genéticos. Vale la pena señalar que solo un estudio anterior ha examinado esta asociación, aunque no está claro si este estudio completó un análisis riguroso de los efectos interactivos de TOMM40 y APOE, como se realizó en el estudio actual. Como tal, se requiere un análisis más profundo en cohortes de PD más grandes para determinar la importancia de los presentes hallazgos.

Actualmente, los efectos funcionales de la variación en la longitud del alelo '523' son poco conocidos debido a la escasez de investigación en esta área. Si bien varios estudios han sugerido que el alelo VL aumenta la expresión de ARNm de TOMM40 y el alelo S reprime la expresión, otros no han encontrado diferencias significativas en los niveles de ARNm entre las variantes S y VL. Un estudio reciente demostró que la sobreexpresión de TOMM40 in vitro se asoció con mayores potenciales de membrana mitocondrial, frecuencias respiratorias, capacidades respiratorias adicionales, niveles de ATP, resistencia a beta amiloide y absorción de proteínas. Por otro lado, otro estudio observó una correlación entre los déficits de proteína TOM40 y el aumento del estrés oxidativo, la reducción de la producción de ATP y las concentraciones anormales de proteína del complejo I en los cerebros de pacientes con EP y modelos murinos que sobreexpresan alfa-sinucleína. En el estado actual de la literatura, se requiere una mayor aclaración de las consecuencias biológicas de la expresión de TOMM40 regulada hacia arriba o hacia abajo para dar una idea de su papel potencial en el riesgo de EP y la modificación de la enfermedad.

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Conclusión

En general, este estudio tuvo como objetivo investigar el riesgo y el papel modificador de la enfermedad de la variante TOMM40 '523' en dos cohortes de PD independientes. TOMM40 desempeña un papel esencial en la importación mitocondrial y la mitofagia, y el polimorfismo '523' se ha asociado con la edad de inicio de la EA y con el deterioro cognitivo relacionado con la edad. Si bien este estudio aclara que TOMM40 '523' no es en sí mismo un predictor del riesgo de EP, plantea la posibilidad de que, como en la EA, pueda ser un marcador genético para la edad de inicio de los síntomas en la EP. Si bien no son concluyentes, nuestros hallazgos en la gran cohorte internacional de PPMI sugieren que ser portador del genotipo S/S '523' puede ser protector en términos de retrasar la edad de aparición de los síntomas y puede justificar una mayor investigación en otras poblaciones. Es importante destacar que el efecto de la portación conjunta del alelo APOE ε4, que parece tener un efecto opuesto sobre la edad de inicio, debe considerarse en estudios futuros. Aunque no es significativo en la modulación del riesgo de EP, los estudios futuros deben considerar el posible papel de TOMM40 '523' como determinante de la edad de inicio de los síntomas y la trayectoria de los síntomas. Dado que recientemente se llevó a cabo un ensayo clínico de fase 3 de un tratamiento para la prevención y el retraso del inicio de la EA en el que participaron participantes estratificados por TOMM40 '523'46, los hallazgos informados aquí son dignos de mención y pueden permitir el diseño de estudios centrados en los síntomas en la EP para mejoras muy necesarias en los resultados y la atención de los pacientes.

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Megan C. Bakeberg 1,2, Madison E. Hoes 1, Anastazja M.Gorecki 1,3, FrancesTheunissen 1,4, Abigail L. Pfaf 1,4, Jade E. Kenna 1,2, Kai Plunkett 1, Sulev Kõks 1 ,4, P.AnthonyAkkari 1,2,4, Frank L. Mastaglia 1,2,4 y Ryan S.Anderton 1,2,5.

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