Un examen de los estimuladores móviles de la médula espinal en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson
Apr 24, 2023
Abstracto
En modelos animales de la enfermedad de Parkinson (EP), la estimulación de la médula espinal (SCS) exhibe efectos neuroprotectores. Los avances recientes en la tecnología SCS, sobre todo los estimuladores móviles, permiten omitir las limitaciones convencionales de SCS, como el tiempo de estimulación limitado y los movimientos restringidos de los animales, lo que ofrece posibles vías para mejorar la traducción clínica a los pacientes con EP.
Se demostró que pequeños dispositivos que podían administrar SCS continuo a ratas parkinsonianas que se movían libremente mejoraban significativamente el comportamiento, preservaban las neuronas y las fibras en la sustancia negra/cuerpo estriado, reducían la infiltración de microglía y aumentaban el área de laminina positiva de la corteza cerebral. A través de posibles mecanismos antiinflamatorios y angiogénicos, se ha demostrado que existen beneficios conductuales e histológicos para SCS continuo de manera dependiente del tiempo. Esta revisión discutirá los beneficios de esta tecnología y se centrará en las limitaciones de los modelos animales actuales.
Palabras clave: 6 hidroxidopamina, estimulación eléctrica, neuroinflamación, neuroprotección, enfermedad de Parkinson
Introducción
La enfermedad de Parkinson (EP) se manifiesta en el sistema nigroestriatal como una enfermedad neurodegenerativa crónica que surge de la destrucción de las neuronas dopaminérgicas (DA). La bradicinesia, la rigidez, los temblores en reposo y la inestabilidad postural son los signos cardinales de la EP. El tratamiento de primera línea para la EP es el tratamiento con levodopa. Sin embargo, el tratamiento farmacológico a largo plazo a menudo produce eventos adversos, como discinesia y fluctuaciones motoras.
Estimulación cerebral profunda para la enfermedad de Parkinson
La estimulación cerebral profunda (DBS) en pacientes con EP avanzada mejora significativamente los síntomas motores. La DBS puede aumentar el BDNF en los modelos animales de EP y puede prevenir la pérdida de neuronas DA en la sustancia negra pars compacta (SNc).[1‑3] La DBS, sin embargo, implica un procedimiento quirúrgico invasivo que daña el tejido cerebral e implica una implante de un dispositivo estimulador.
Se calcula que el riesgo de hemorragia intracraneal en la DBS oscila entre 0,8 % y 2,8 %.[4‑8] Además, la eficacia de la DBS tiende a ser beneficiosa solo en casos de fluctuaciones motoras que responden a la terapia con levodopa, por lo que solo una cantidad limitada de pacientes con PD son elegibles para DBS.
Estimulación de la médula espinal
La estimulación de la médula espinal en el tratamiento del dolor neuropático intratable muestra un sólido historial de éxito y protección. Si bien no se dirige directamente a las áreas lesionadas, se ha demostrado que la estimulación eléctrica de los nervios periféricos, como la estimulación del nervio facial, tiene beneficios terapéuticos para la isquemia a través de la vasodilatación.[9]
Si bien las lesiones neurológicas son las complicaciones más graves de la estimulación de la médula espinal (SCS, por sus siglas en inglés), tienen una incidencia baja con una tasa de 0,6 % .[10] En modelos animales de EP, la SCS reduce los defectos motores y protege las neuronas dopaminérgicas en el neoestriado.[11,12] La estimulación eléctrica de la médula espinal, particularmente a bajas frecuencias, otorgó beneficios terapéuticos al aumentar la neuroplasticidad en los modelos de EP.[13] En pacientes con EP avanzada con lumbago y dolor en las piernas, la SCS tiene efectos beneficiosos sobre el control motor, lo que incluye una mejora del equilibrio, la estabilidad de la postura y la marcha.[14]
Modelos animales de estimulación de la médula espinal
En modelos animales de EP, la estimulación eléctrica de la médula espinal es una modalidad exitosa de tratamiento. Sin embargo, los problemas técnicos limitan los modelos animales de SCS, como los tiempos de estimulación breves (no más de 1 ha por día) y la mínima libertad de movimiento permitida de los animales (es decir, debido a la anestesia).[1‑3,12,15‑17] Con Con el avance de los pequeños estimuladores móviles, ahora es posible tratar a las ratas parkinsonianas que se mueven libremente con estimulación cerebral profunda sostenida.[18,19]
Estas limitaciones de los modelos animales SCS preclínicos pueden superarse en la traducción a un entorno clínico mediante la reutilización de pequeños estimuladores DBS móviles preexistentes para su uso en SCS. En un estudio reciente, se desarrollaron pequeños dispositivos móviles para SCS continuo en ratas parkinsonianas que se movían libremente.[20] La investigación demostró tanto una administración eficaz de SCS mediante un pequeño dispositivo móvil como una dependencia temporal de los efectos neuroprotectores de ratas con EP.
Ambos grupos de ratas tratadas con SCS normalmente tuvieron un rendimiento mejorado tanto en las pruebas de sesgo contralateral como de rotación de metanfetamina; sin embargo, el grupo de estimulación de 24 horas exhibió mejores efectos terapéuticos que el grupo de estimulación de 8 horas. En comparación con las ratas del grupo de control, tanto el cuerpo estriado lesionado como la SNc exhibieron una disminución significativa de células microgliales con el régimen SCS continuo más largo.
Pequeños dispositivos móviles para la estimulación continua de la médula espinal
Las máquinas SCS tradicionales han permitido un control mínimo de los parámetros para la estimulación y han restringido en gran medida el movimiento de los animales. Los dispositivos SCS actuales consisten en un estimulador eléctrico grande y un electrodo que se implanta en animales con cables. [1‑3,12,21‑23] La adhesión a largo plazo de los cables a la piel puede causar erosión o infección en los animales.
Además, la libre circulación de animales está muy restringida por el uso regular de anestesia mientras se suministra SCS.[12] Es probable que el aspecto intrusivo del procedimiento SCS actual cambie los resultados experimentales. La duración y el momento de la estimulación eléctrica siguen estando limitados a los SCS tradicionales, dado el gran tamaño de los estimuladores, las conexiones cableadas entre el estimulador y los electrodos, el uso de anestesia y las operaciones invasivas.
Las limitaciones tecnológicas de las máquinas SCS actuales se pueden sortear mediante un estimulador eléctrico móvil compacto. Ya se ha demostrado que un sistema de este tipo es eficaz para DBS en animales con PD y ahora también se ha desarrollado un dispositivo móvil SCS continuo y liviano. de las condiciones de estimulación, y una estimulación sólida y estable en animales con PD durante al menos 2 semanas [Figura 12].
Es de destacar que la señalización de Bluetooth controló de manera eficiente los parámetros de estimulación. Ampliar el uso del pequeño dispositivo móvil utilizado originalmente en DBS a SCS, que a través de un electrodo implantado epiduralmente logra un procedimiento y una modalidad menos invasivos que las áreas profundas del cerebro (p. ej., tálamo, núcleo subtalámico y globo pálido).
Es factible que SCS se utilice para responder en tiempo real y de manera graduada al estado de enfermedad único de un individuo a través de un sistema de estimulación de circuito cerrado que contiene tanto funciones de estimulación como de recepción. Dados los avances técnicos en la reducción de tamaño y la comunicación inalámbrica, es posible que un sistema SCS portátil de este tipo esté disponible en breve.
Resultados terapéuticos mejorados en animales con enfermedad de Parkinson con estimulación prolongada de la médula espinal
Aunque se han informado animales con EP en los efectos neuroprotectores de SCS, la condición óptima para la estimulación eléctrica sigue siendo incierta. Parámetros como el ancho del pulso (400‑1.000 µs), la frecuencia (300–333 Hz) y la duración de la estimulación (30 min dos veces a la semana, para un 4,5 % –30 min a la vez cada semana durante 5 semanas) para la estimulación eléctrica efectiva en ratas, todos varían ampliamente.[16,23]
Las condiciones ideales para la ráfaga corta SCS se han identificado previamente de la siguiente manera: ancho de pulso, 100 µs; frecuencia, 2, 50 y 100 Hz; y duración de la estimulación, 1 hora durante 16 días consecutivos.[12] Para el enfoque "continuo" de SCS, la frecuencia ideal se ha identificado como 50 Hz. Sobre la base de dos grupos con una duración de estimulación de 8 h frente a 24 h, también se ha encontrado la dependencia del tiempo de SCS.
Si bien la mejora del comportamiento, la supervivencia de las neuronas nigrales positivas para TH y el nivel de angiogénesis no difirieron entre los grupos de estimulación de 8 y 24 horas, el SCS más largo retuvo más fibras TH del cuerpo estriado que el tratamiento SCS más corto y exhibió un mayor grado de efecto antiinflamatorio. La disminución de la activación de las células microgliales por la terapia SCS sostenida indica que la neuroinflamación perjudicial gradual puede acompañar a la enfermedad de Parkinson, lo que requiere un tratamiento sostenido para aislar las vías de muerte celular de manera eficaz.[20]
Efectos antiinflamatorios de la estimulación de la médula espinal
La neurodegeneración de la EP se manifiesta en parte como una neuroinflamación crónica caracterizada por células microgliales activadas en el cuerpo estriado y el SNc.[24] En el caso de ratas Sprague-Dawley normales, la estimulación eléctrica puede modular la neuroinflamación; la terapia DBS reduce significativamente la microglía activada alrededor de los electrodos.[25]
En modelos animales de lesión por reperfusión isquémica de la médula espinal, los estudios han demostrado que el tratamiento con SCS también estimula las respuestas antiinflamatorias y reduce la activación microglial a través de la regulación a la baja de la vía ERK1/2, un mecanismo de señalización respaldado por estudios sobre el dolor.[26‑31] Los investigadores continúan encontró que después de la administración intraestriatal de 6-hidroxidopamina (6-OHDA) en el grupo de estimulación de 24 horas, SCS disminuyó el número de células de microglía a través de efectos antiinflamatorios probablemente ejercidos a través de vías de señalización desde la columna dorsal-lemnisco medial, propagándose en el SNc y cuerpo estriado.[20] El estudio de este sistema de señalización antiinflamatoria requiere más pruebas electrofisiológicas.
La estimulación de la médula espinal mejora la angiogénesis
La SCS cervical de baja frecuencia mejora el flujo cerebral en el cerebro y dura al menos 15 minutos después de que se interrumpe la SCS.[32‑34] Sin embargo, no ha habido informes previos que correlacionen los cambios vasculoestructurales de los vasos sanguíneos cerebrales y la SCS. Los investigadores encontraron que SCS aumentó las áreas positivas para laminina dentro de las áreas lesionadas de la corteza cerebral.[20]
Estos hallazgos indican que el trasplante intraestriatal en ratas con EP de células secretoras del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) encapsulado mejora la angiogénesis.[35] En el caso de ratas PD que reciben SCS esporádico (1 h/día 7 días consecutivos), estos resultados son paralelos a la regulación positiva de VEGF en un cuerpo estriado lesionado.[12]
El hecho de que SCS module factores de crecimiento únicos asociados con la vasculatura implica una conexión entre la estimulación eléctrica y la secreción de factores de crecimiento, lo que puede mediar el aumento observado en la región vascular positiva para laminina de las ratas con EP tratadas con SCS en la corteza cerebral.[36‑ 40]
Aplicación clínica de la estimulación de la médula espinal en el futuro para la enfermedad de Parkinson
En la patogenia de la EP, la neuroinflamación puede incluir procesos neurodegenerativos de múltiples frentes, como la inflamación y la regulación a la baja del factor neurotrófico.[12,35,41-43] En otras enfermedades neurológicas, como el accidente cerebrovascular, la lesión cerebral traumática, la enfermedad de Huntington y la lesión de los nervios periféricos, esta neurodegeneración, caracterizada por inflamación aberrante y niveles reducidos de factor neurotrófico, se manifiesta como una vía de muerte celular secundaria clave que puede ser un objetivo terapéutico potencialmente potente.[44‑48]
El potencial de SCS para limitar estas vías secundarias de muerte celular debe investigarse más a fondo para obtener información sobre la optimización de los resultados terapéuticos y la comprensión del mecanismo de la estimulación eléctrica. En pacientes con EP avanzada, DBS proporciona una terapia importante para los síntomas motores. En comparación con DBS, SCS es menos invasivo en el sentido de que el procedimiento evita que el cerebro tenga que manipularse quirúrgicamente.
En la reducción de los déficits motores característicos de la EP, esta SCS mínimamente invasiva puede tener tanto éxito como la DBS. De hecho, en los titíes PD, SCS alivia los déficits motores.[21] Sin embargo, a pesar de los resultados prometedores en animales, un informe de caso reveló que SCS en dos pacientes con EP no logró aliviar la acinesia ni restaurar la locomoción, lo que plantea dudas sobre la eficacia en humanos.[49] Con base en la información disponible, los beneficios terapéuticos de esta estimulación eléctrica mínimamente invasiva deben mejorarse mediante la optimización de SCS mediante el uso de estimulación continua proporcionada por un pequeño estimulador móvil.
Limitaciones
El estudio que examinó los estimuladores SCS móviles utilizó la forma PD de ratas inducidas con 6‑OHDA para el análisis.[20] Los beneficios clave de este modelo son la simplicidad de desarrollar la lesión que induce la pérdida de fibras dopaminérgicas del cuerpo estriado y las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra; sin embargo, existe un inconveniente clave de este modelo, ya que no se parece a la patología normal de la EP, que es un desarrollo gradual de la degeneración de las neuronas dopaminérgicas nigroestriatales a través de la degradación de la alfa-sinucleína.
Se deben investigar otros modelos de PD de neurodegeneración y alfa-sinucleinopatía para evaluar más a fondo el valor terapéutico del SCS. Los efectos neuroprotectores de la SCS continua se examinaron con el objetivo de que la duración del tratamiento fuera un factor clave. La terapia se inició poco después de la creación de lesiones de 6‑OHDA, que pueden no ser aplicables en el entorno clínico, ya que los signos de la EP no se presentan hasta que se agota al menos el 80 % de las neuronas dopaminérgicas.[20] Lo más probable es que la investigación adicional en esta área implique probar SCS en un modelo de DP de última etapa.
Otro inconveniente es que se requerirá más investigación para dilucidar la función terapéutica de SCS. La investigación mostró que los potenciales angiogénicos desencadenaron efectos neuroprotectores, pero si los efectos neuroprotectores de SCS durante la fase presintomática se mantienen durante la fase sintomática requiere una revisión adicional. En el futuro, los cambios de comportamiento posteriores a la interrupción del SCS pueden descubrir los mecanismos de acción sobre los síntomas de la EP, así como los efectos duraderos del SCS.
Conclusión
Los pequeños estimuladores móviles pueden proporcionar SCS continuo y, de manera dependiente del tiempo, ejercer efectos neuroprotectores en ratas con EP. SCS atenúa los déficits histológicos y de comportamiento asociados con los síntomas de la enfermedad de Parkinson inducida por 6-OHDA, probablemente mitigando la activación de la microglía y al mismo tiempo fortaleciendo la angiogénesis.
A través de una mayor comprensión de la interacción a través de la estimulación eléctrica, la neurodegeneración y la reconstrucción neuronal, el sistema de estimulador móvil para SCS continuo proporciona una utilidad significativa como un instrumento valioso para la ciencia básica y también como una modalidad terapéutica potencialmente útil para la EP.
el mecanismo de Cistanche previene la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson
Cistanche es una hierba medicinal china tradicional que se ha utilizado durante siglos para mejorar la salud física y mental. Investigaciones recientes han sugerido que Cistanche puede tener efectos neuroprotectores que podrían prevenir la enfermedad de Alzheimer y Parkinson.
Un mecanismo por el cual Cistanche podría prevenir estas enfermedades neurodegenerativas es a través de su capacidad para aumentar los niveles del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) en el cerebro. BDNF es una proteína que juega un papel importante en el crecimiento y la supervivencia de las neuronas. En la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson, hay una disminución de los niveles de BDNF, lo que se asocia con la progresión de la enfermedad. Se ha descubierto que Cistanche aumenta los niveles de BDNF, lo que puede ayudar a proteger las neuronas del daño y promover su supervivencia.
Cistanche también contiene compuestos antioxidantes y antiinflamatorios que podrían ayudar a proteger el cerebro. El estrés oxidativo y la inflamación son dos procesos que intervienen en el desarrollo de las enfermedades de Alzheimer y Parkinson. Los compuestos antioxidantes y antiinflamatorios que se encuentran en Cistanche pueden ayudar a reducir estos procesos, protegiendo el cerebro del daño.
Finalmente, Cistanche puede tener un efecto protector sobre las mitocondrias en las neuronas. Las mitocondrias son los orgánulos productores de energía en las células, incluidas las neuronas. La disfunción en las mitocondrias se ha implicado en el desarrollo de enfermedades neurodegenerativas. Se ha descubierto que Cistanche mejora la función mitocondrial, lo que podría ayudar a proteger las neuronas del daño.
En general, los mecanismos por los que Cistanche podría prevenir la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson probablemente sean multifacéticos e impliquen aumentar los niveles de BDNF, reducir el estrés oxidativo y la inflamación, y mejorar la función mitocondrial.
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