MGluR del grupo I en la terapia y el diagnóstico de la enfermedad de Parkinson: enfoque en el subtipo MGluR5, parte 1

Abstracto

Se ha demostrado que los receptores de glutamato metabotrópicos (mGluR; miembros de los receptores acoplados a proteína G de clase C) modulan la neurotransmisión excitatoria, regulan los niveles extracelulares de glutamato presinápticos y modulan los canales de iones postsinápticos en las espinas dendríticas. Se descubrió que los mGluR activan innumerables vías de señalización para regular la formación de sinapsis, la potenciación a largo plazo, la autofagia, la apoptosis, la necroptosis y la liberación de citoquinas proinflamatorias. Un patrón de expresión notorio de mGluRs ha sido evidente en varias enfermedades neurodegenerativas, incluyendo la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington y la esquizofrenia. Entre los varios mGluR, mGluR5 es uno de los tipos más investigados de objetivos terapéuticos prospectivos considerados y herramientas de diagnóstico potenciales en enfermedades neurodegenerativas y trastornos neuropsiquiátricos. Investigaciones recientes mostraron que los radioligandos mGluR5 podrían ser una herramienta potencial para evaluar la progresión de la enfermedad neurodegenerativa y rastrear las propiedades cinéticas de los fármacos respectivos. Este artículo proporciona información sobre los mGluR del grupo I, específicamente mGluR5, en la progresión y la posible terapia para la EP.

Palabras clave

señalización de glutamato; receptores metabotrópicos de glutamato; receptores acoplados a proteína C G; enfermedades neurodegenerativas; Tomografía de emisión de positrones; radioligandos;Beneficios de la cistanche.

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Introducción

El glutamato, el neurotransmisor excitatorio más importante del sistema nervioso central (SNC) de los mamíferos, tiene un papel fundamental en el desarrollo de la memoria y la plasticidad sináptica. Sin embargo, la hiperactivación del glutamato podría preceder y/o exagerar la patología de la enfermedad neurodegenerativa [1,2]. Hay dos receptores de glutamato distintos, a saber, los receptores de glutamato ionotrópicos (iGluRs) y los receptores de glutamato metabotrópicos (mGluRs). A diferencia de los iGluR, que son canales iónicos controlados por ligandos que promueven rápidamente la neurotransmisión excitatoria [3], los mGluR promueven el desacoplamiento de la proteína G. Los mGluR desacoplan las proteínas G - G y aumentan el nivel de segundo mensajero intracelular mediado por G o la regulación de los canales iónicos mediada por G y estimulan vías no canónicas [4,5]. Los mGluR pertenecen a la clase c de receptores acoplados a proteína G (GPCR) y, hasta el momento, se han identificado ocho subtipos. Estos subtipos se dividen a su vez en tres subcategorías según los fenotipos y la señalización intracelular [6–8]. El grupo I consta de mGluR1 y mGluR5 que se acoplan a las proteínas G q/11 G, promoviendo el Ca2 intracelular más el eflujo [9,10]. el grupo II contiene mGluR2 y mGluR3; y mGluR4, mGluR6, mGluR7 y mGluR8 pertenecen al grupo III mGluRs [8]. Los mGluR del grupo II y III regulan negativamente la adenilil ciclasa a través de G i, y pueden inhibir la liberación de glutamato o ácido -aminobutírico (GABA) a través de la acción de los autorreceptores [11].

La enfermedad de Parkinson (EP), la segunda enfermedad neurodegenerativa más prevalente, se caracteriza por la manifestación de discapacidad motora y no motora, y esta enfermedad neurodegenerativa crónica progresiva afecta principalmente a personas adultas mayores, pero también puede afectar a personas más jóvenes. La creciente evidencia sugiere que el glutamato y la dopamina regulan la neurotransmisión en los sistemas nigroestriatal, mesocortical y mesolímbico [1–4]. Sin embargo, se ha demostrado que esta señalización mutua afecta notablemente a la EP [5], donde el aumento de la expresión de mGluR condujo al envenenamiento de las neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra [6]. El aumento de la liberación de glutamato, en la condición patológica, debido a la alteración de la recaptación de glutamato en la membrana presináptica, aumenta la concentración de glutamato extracelular. La liberación excesiva de glutamato podría aumentar la concentración de Na+ y Ca2+, y eso podría inducir directamente la muerte de las células neuronales y la neurodegeneración en la EP. Además, la microglía activada y los astrocitos reactivos pueden exacerbar la afección al aumentar el gran volumen de glutamato liberado.

Pruebas considerables indican que la inhibición farmacológica por antagonistas glutamatérgicos o la modulación alostérica negativa de los mGluR del grupo 1 protegen las neuronas dopaminérgicas y mejoran la discinesia en modelos animales de EP [12–14]. Apuntar específicamente a mGluR5 podría mejorar el deterioro motor y/o cognitivo. Estos estudios sugieren que las anomalías en la expresión de mGluR del grupo 1 podrían tener una conexión patológica con la progresión o exageración de la EP; por lo tanto, los receptores de glutamato son objetivos interesantes para el diseño de nuevos fármacos.

La evaluación de pacientes con EP y cerebros de animales ha informado una regulación positiva de la expresión de mGluR5, que está proporcionalmente relacionada con los niveles elevados de agregación de -sinucleína (S) [15], un sello bien conocido de la EP. Por el contrario, algunos estudios han informado que S se une selectivamente a mGluR5, no a mGluR3, en su región N-terminal y estimula la neuroinflamación mediada por microglía [16]. Se han realizado pequeños ensayos en un solo sitio de un radiofármaco altamente específico de mGluR5 en la enfermedad de Parkinson para aclarar la conexión patológica; sin embargo, el resultado es complicado o no concluyente [17,18]. Esta revisión analiza los hallazgos más recientes sobre mGluR5 en la progresión de la EP, destacando su importancia en el diseño de terapias novedosas y el diagnóstico de la EP.

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Localización de mGluR del grupo I en el cerebro

Los miembros del grupo I mGluR están muy extendidos por todo el cerebro. mGluR1 se expresa en gran medida en las neuronas de la corteza cerebelosa, el bulbo olfatorio, el tabique lateral, el globo pálido, el núcleo entopeduncular, el pálido ventral, el núcleo preóptico magnocelular y los núcleos talámicos [19–21]. mGluR5 se expresa principalmente en el telencéfalo, específicamente en la corteza cerebral, el hipocampo, el subículo, el bulbo olfatorio, el cuerpo estriado, el núcleo accumbens y el núcleo septal lateral [22-24]. Se pudo observar una alta expresión de mGluR5 en el asta dorsal superficial de la médula espinal [8]. En la región CA3 del hipocampo, el cerebelo, el bulbo olfatorio y el tálamo, se ha observado que mGluR1 se expresa mucho, mientras que mGluR5 tiene una expresión alta en las regiones CA1 y CA3 del hipocampo, la corteza, el cuerpo estriado y el bulbo olfatorio [25] . Un estudio comparativo que utilizó cerebros de ratas y monos mostró que se encontró una expresión de mGluR1 de alta densidad en la membrana plasmática, mientras que una gran cantidad de mGluR5 se expresó en el compartimento intracelular de la sustancia negra. Los mGluR del grupo I unidos a la membrana plasmática son principalmente extrasinápticos o se expresan en el cuerpo principal de las sinapsis simétricas, GABAérgicas y estriatonigral en ratas y monos [21].

Ambos receptores han mostrado variaciones específicas de subtipo en su localización y expresión durante el desarrollo del cerebro [26,27]. Por ejemplo, la expresión de mGluR1 aumenta gradualmente tanto en el hipocampo como en el neocórtex durante la fase de desarrollo [26]. En la corteza, la expresión de mGluR5a alcanza un pico durante la segunda semana posnatal y cae posteriormente [26], mientras que el nivel de ARNm de mGluR5b aumenta posnatalmente, y este subtipo se expresa predominantemente en adultos [28].

El patrón de activación y expresión de los mGluR del grupo I podría tener un papel regulador en varios aspectos de la neurogénesis y la sinaptogénesis durante la fase de desarrollo de la corteza [28,29]. Un patrón de distribución de los mGluR del grupo I en una región del cerebro se relaciona con sus distintas funciones. El análisis microscópico de mGluR1 y mGluR5 mostró que están localizados fuera de las membranas postsinápticas en el anillo perisináptico alrededor de las uniones sinápticas [30]. Los mGluR del grupo I también están presentes en las células periféricas fuera del cerebro y regulan la señalización nociceptiva y el dolor inflamatorio [31].

En términos de especificidad celular, aunque la mayoría de los mGluR se expresan en las células neuronales, excepcionalmente, mGluR3 y mGluR5 se han expresado en las células gliales de todo el cerebro. Sin embargo, la variación genotípica celular sería la razón de la diferencia en la expresión de mGluRs en diferentes tipos celulares. Para aclarar este contexto y establecer una base de datos de la intensidad de expresión de mGluRs en diferentes tipos de células en la corteza, Zhang et al. (2014) [32] realizaron un transcriptoma de alta resolución usando RNA-Seq de neuronas purificadas, astrocitos, microglía y varios estados de maduración de oligodendrocitos de la corteza de ratón. Ese estudio indica que mGluR1 se expresa principalmente en las neuronas, mientras que mGluR5 tiene una expresión más intensa en los astrocitos que en las neuronas de la corteza.

Señalización de mGluRs del grupo I en el cerebro

Señalización básica de los mGluR del grupo I

Ambos miembros del grupo I mGluR contienen un dominio extracelular para la unión del ligando natural y un dominio de siete transmembranas (7TM) para la unión del modulador alostérico sintético. El sitio de unión del ligando mGluR1 tiene una estructura cristalina que separa dos dominios globulares por una región bisagra y expresa la forma activa o en reposo de los receptores abriéndose o cerrándose, respectivamente, en ausencia de un ligando [33]. Las estructuras cristalinas de mGluR1 y mGluR50 humanos del dominio 7TM aislado han sido bien estudiadas [34,35]. Curiosamente, estos estudios estructurales encontraron que el mGluR1 tiene una confirmación de horquilla grande en la posición del segundo bucle extracelular, como los GPCR de clase A. Otra observación interesante fue que la región transmembrana de mGluR1 podría formar un dímero por interacciones TM1-TM1 y estas interacciones son estabilizadas por moléculas de colesterol [34].

Se ha informado que la activación del grupo I mGluR induce innumerables respuestas oscilatorias de distintas frecuencias en gran parte debido a un solo residuo de aminoácido en el dominio de acoplamiento de proteína G de mGluR1 (D854) y mGluR5 (T840) [25]. Además, el contenido de lípidos de la membrana plasmática podría influir en la actividad de los mGluR del grupo I. Se ha visto que ambos miembros de este grupo están presentes en membranas con un entorno aumentado con lípidos [36,37]. Sin embargo, ninguno de estos receptores se ha visto asociado con las balsas ricas en lípidos, lo que sugiere que la asociación podría ser transitoria. Un estudio informó que esta asociación entre la balsa lipídica y mGluR1 depende del contenido de colesterol de la membrana y podría mejorarse mediante la unión del agonista [38]. El TM5 y el tercer bucle intracelular del receptor tienen un motivo de unión al colesterol que aumenta los niveles de colesterol en la membrana, mejorando la activación del receptor mediada por agonistas. Sin embargo, el agotamiento en el nivel de colesterol inhibe la activación de la señalización de la quinasa regulada por señalización extracelular (ERK) dependiente de mGluR1- [25,38]. Estos datos indican asociación y regulación positiva de la activación de señalización de mGluR del grupo I por las balsas lipídicas y el colesterol de membrana.

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Los mGluR del grupo I se acoplan positivamente a la proteína G G q/11, que aguas abajo estimula la fosfolipasa C 1 (PLC 1) y activa el diacilglicerol (DAG) y el inositol-1,4,5-trifosfato (IP3). Los receptores IP3 (IP3R) desencadenan entonces la liberación de Ca2 plus intracelular [8], mientras que el DAG en la membrana plasmática, junto con el Ca2 plus extracelular, activa la proteína quinasa C (PKC) y activa la fosfolipasa D (PLD), la fosfolipasa A2 (PLA2) , y las vías de la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK) [39]. La activación de PKC a través de mGluR5 también puede estimular NMDAR [40]. Sin embargo, la activación de la calcineurina dependiente del receptor N-metil-D-aspartato (NMDAR), una fosfatasa dependiente del canal Ca2 plus, revierte la desensibilización mediada por PKC de mGluR5 [41]. Además, mGluR1 puede regular al alza la cascada de NMDAR en las neuronas corticales a través de la activación de la tirosina quinasa rica en prolina (Pyk2) dependiente de Ca2 plus, calmodulina y Src [42]. Además, las interacciones de la proteína Homer mediadas por mGluR1/5- también son significativas. Homer puede fosforilar IP3 y activar los receptores de rianodina y las proteínas Shank, que forman parte del complejo proteico NMDAR [43,44]. El acoplamiento de las proteínas Homer y mGluR1/5 también activa Akt mediante la participación de la fosfoinositida 3-quinasa (PI3K), la quinasa dependiente de fosfoinositida (PDK1) y el potenciador de PI3K (PIKE), lo que conduce a la neuroprotección (Figura 1) [45 ,46]. Aunque los mGluR del grupo I se unen a G q/11, la sobreexpresión de estos receptores también mostró acoplamiento con G s y G i/o. De manera similar, se ha demostrado que mGluR1a se acopla a G i/o, lo que conduce a la estimulación de AMPc en células de ovario de hámster chino (CHO) sobreexpresadas [47]. Este ejemplo sugiere que los mGluR del grupo I podrían acoplarse a una variedad de proteínas G, y su comprensión podría revelar mecanismos de receptores endógenos en forma nativa, lo que podría conducir a la comprensión de estos mecanismos de receptores también in vivo.

Además, un mGluR del grupo I también modula la cascada de señalización de ERK a través de la liberación de Ca2 plus estimulada por IP3-, proteínas Homer y Pyk2 [48,49]. La activación de ERK es importante para la modulación del crecimiento celular, la diferenciación y la supervivencia, así como el incremento de factores neurotróficos como el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) [50], lo que indica que la neuroprotección mediada por mGluR del grupo I podría depender de la activación de señalización ERK. Sin embargo, como se discutió anteriormente, mGluR5 se expresa más en las células gliales que en las neuronas, específicamente en los astrocitos (Figura 2), donde forman complejos con IP3 y aumentan el Ca2+ intracelular para facilitar la liberación de glutamato y contribuir a la apoptosis de los astrocitos. 51–54]. Los estudios también encontraron que la activación de mGluR5 en astrocitos corticales e hipocampales puede estimular las vías de MAPK y la señalización de PLD [55,56]. La activación selectiva de mGluR5 por un agonista inhibe la activación microglial y la neuroinflamación y neurotoxicidad asociadas a través de la vía de transducción de señales G q [57].

Grupo I mGluR Desensibilización y tráfico

Muchos GPCR se desensibilizan mediante la activación de la vía del segundo mensajero para proteger a los receptores de una sobreestimulación prolongada. La desensibilización resulta del desacoplamiento de un GPCR específico de la respectiva proteína G involucrada. Se han evaluado varios mecanismos de desensibilización de GPCR, y las observaciones sugieren que el proceso depende de varios factores, incluido el tipo de receptor, el tipo de ligando y el tipo de sistema [59–61]. La fosforilación juega un papel crucial en alguna desensibilización de GPPCR; la fosforilación lleva al receptor a unirse a proteínas adaptadoras, como -arrestina, que interfiere con el acoplamiento de la proteína G y conduce a la generación de la vía del segundo mensajero [59]. Para otros, la endocitosis juega un papel crucial en la desensibilización [61].

Hasta ahora se han probado varias desensibilizaciones dependientes de quinasa de los mGluR del grupo I, y se ha visto que la PKC es importante en la desensibilización mediada por agonistas de los mGluR del grupo I. Por ejemplo, la fosforilación de mGluR1a por PKC conduce a la desensibilización del receptor [62]. Curiosamente, se ha demostrado que la activación de PKC afecta la vía mGluR1 acoplada a Gq, pero no afecta el acoplamiento del receptor a la vía cAMP. Estos datos indican una desensibilización selectiva de mGluR1 a través de la activación de PKC [10]. La desensibilización de mGluR5 ha sido bien estudiada en lugar de mGluR1. La presencia de varios residuos de serina/treonina en mGluR5 probablemente esté involucrada en el proceso de desensibilización mediado por PKC. mGluR5 tiene un sitio de unión a calmodulina, y en el estado basal, la calmodulina interactúa con mGluR5 en la región de los sitios de residuos de aminoácidos S881 y S890 del receptor, y se ha demostrado que la PKC fosforila estos dos sitios de unión [63]. A diferencia de la inhibición mediada por PKC de la unión de calmodulina a mGluR5 a través de la fosforilación, la calmodulina puede inhibir la fosforilación del receptor dependiente de PKC [64]. Estos datos sugieren que la fosforilación dependiente de PKC y la unión a calmodulina se equilibran entre sí. PKA, otra proteína quinasa dependiente de segundo mensajero, muestra el efecto opuesto en el proceso de desensibilización de mGluR del grupo I. La activación de la PKA da como resultado la disociación de las proteínas adaptadoras del C-terminal del receptor y conduce a la inhibición de la endocitosis del receptor y la desensibilización dependiente de agonistas de mGluR1 [62]. Para muchas desensibilizaciones de GPCR, las quinasas receptoras acopladas a proteína G (GRK) juegan un papel crucial. La fosforilación de residuos específicos del receptor mediada por GRK da como resultado la unión de -arrestina que desacopla al receptor de las respectivas proteínas G [59-61]. Varios estudios han sugerido que las GRK podrían regular la desensibilización de ambos miembros del grupo I mGluR cuando se expresan heterólogamente en células HEK293 y neuronas primarias [65-67]. GRK2 ha estado involucrado en el proceso de desensibilización de mGluR1 y mGluR5, que parece ser independiente de la fosforilación [66,68]. Por el contrario, GRK4 ha demostrado la desensibilización selectiva de mGluR1 en las neuronas de Purkinje del cerebelo, pero no de mGluR5 [67]; del mismo modo, GRK5 afecta el recambio de Purkinje mediado por mGluR1-[69]. Dado que los GRK normalmente no se limitan a su especificidad de sustrato, ha sido un desafío encontrar una modificación residual mediada por GRK en los mGluR del grupo I.

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Shofiul Azam 1,† , Md. Jakaria 1,2,†, JoonSoo Kim 1, Jaeyong Ahn 1, In-Su Kim 3* y Dong-Kug Choi 1,3,*

1 Departamento de Ciencias de la Vida Aplicadas, Escuela de Graduados, Programa BK21, Universidad de Konkuk, Chungju 27478, Corea; shofiul_azam@hotmail.com (SA); md.jakaria@florey.edu.au (MJ); kgfdkr@gmail.com (JK); neverland072@kku.ac.kr (JA)

2 Melbourne Dementia Research Centre, The Florey Institute of Neuroscience and Mental Health, The University of Melbourne, Parkville, VIC 3052, Australia

3 Departamento de Biotecnología, Facultad de Ciencias Biomédicas y de la Salud, Instituto de Investigación de Enfermedades Inflamatorias (RID), Universidad de Konkuk, Chungju 27478, Corea

* Correspondencia: kis5497@hanmail.net (I.-SK); choidk@kku.ac.kr (D.-KC); Tel.: más 82-43-840-3905 (I.-SK); más 82-43-840-3610 (D.-KC); Fax: más 82-43-840-3872 (D.-KC)

† Estos autores contribuyeron igualmente a este trabajo.