MGluR del grupo I en la terapia y el diagnóstico de la enfermedad de Parkinson: enfoque en el subtipo MGluR5, parte 2

Grupo I mGluRs en la enfermedad de Parkinson

Alteraciones en la Señalización Básica

Los mGluR del grupo I tienen roles y funciones distintos en el cerebro, que no han sido bien caracterizados, específicamente en patologías como la EP. La tomografía por emisión de positrones (PET) de un estriado de rata con EP crónica mostró un aumento transitorio de la expresión de mGluR1, pero no de mGluR5, que disminuyó drásticamente con la progresión de la enfermedad [70]. Además, los cambios dinámicos en mGluR1 durante la progresión de la enfermedad se correlacionan con la regulación a la baja del transportador de dopamina estriatal, lo que indica una correlación con una disminución patológica en la actividad motora general. La evidencia sugiere que la neurotransmisión mediada por mGluR5-aumenta la EP y conduce a discinesia inducida por levodopa (L-DOPA); LID podría ser el resultado de una plasticidad neuronal aberrante relacionada con la dopamina en las sinapsis corticostriatales de glutamato en el estrato [71].

Se ha visto que el potencial de unión del receptor mGluR5 disminuye en el caudado-putamen (CP) bilateral, la corteza motora ipsilateral y la corteza somatosensorial, eventualmente en la patología de PD y LID. Sin embargo, las ratas con EP inducida por 6-OHDA no mostraron ninguna alteración significativa en el potencial de unión de mGluR5 en esas regiones tras el tratamiento con L-DOPA [18]. El tratamiento con L-DOPA aumentó sustancialmente la captación de mGluR5 en la corteza motora contralateral y la corteza somatosensorial y se ha encontrado una relación positiva con el movimiento involuntario anormal. Sin embargo, la regulación aguda de mGluR5 en los astrocitos corticales provoca Ca oscilatorio^{2 más}y liberación sináptica de neurotransmisores. Ciertos cambios en la señalización de Ca2 plus podrían provocar una interacción entre los receptores mGluR5 y NMDA; ha sido evidente en el hipocampo de rata que mGluR5 mejoró la fosforilación de NR2B [72]. Esta evidencia sugiere que la modulación alostérica negativa de mGluR5 o cualquiera de los mGluR del grupo I puede proporcionar un alivio sintomático en la enfermedad de Parkinson mediante la reducción de la sobreestimulación de los núcleos de los ganglios basales.

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Interacción con -sinucleína

La agregación de especies S oligoméricas, la disfunción sináptica y la subsiguiente muerte de las células neuronales son la característica fisiopatológica clave de la sinucleinopatía, incluida la PD, que se conoce, pero el mecanismo molecular preciso o la naturaleza de la toxicidad durante la agregación no están claros. Los estudios recientes relacionados con la EP se concentran en los oligómeros S solubles extracelulares debido a su papel crítico en la patogénesis y progresión de la EP. Ahora se supone que S se libera y se propaga entre las neuronas de forma similar a un prión [73], por lo que diferentes especies de S (monómeros, multímeros, oligómeros y fibrillas) obtienen acceso al espacio extracelular y su acción postsináptica altera la comunicación neuronal. y plasticidad. En concordancia con esta hipótesis, un estudio reciente mostró que la PrPC desempeña el papel de unión a la superficie celular asociada con agregados de proteínas ricas en láminas [16,74,75], precisamente S oligomérico soluble a través de la activación de NMDAR, provocada por mGluR5 [73]. Las especies oligoméricas de S interactúan con PrPC a través de mGluR5, activan la quinasa de la familia de tirosina quinasa Src (SFK) y NMDAR2B, y causan disfunción sináptica [73]. Por lo tanto, el bloqueo de la fosforilación de NMDAR mediada por mGluR5-podría rescatarlos de las sinucleinopatías al armonizar las funciones sinápticas y cognitivas.

Por el contrario, la modulación selectiva de la degradación de mGluR5 y su señalización intracelular mostró protección contra la neurotoxicidad S en microglia. mGluR5, pero no mGluR3, se une selectivamente a S en la región N-terminal. Esta interacción promueve la degradación lisosomal de mGluR5 y anula la neuroinflamación mediada por S. El tratamiento con el agonista CHPG de mGluR5, no con el antagonista MTEP, los rescató de la activación microglial inducida por S y la liberación de citoquinas al reducir el factor nuclear κB (p65) y la activación del TNF [16, 76] (Figura 3). Aunque aún queda por asegurar que la activación o desactivación de mGluR5 en células o regiones cerebrales específicas podría proteger la citotoxicidad neuronal, se confirma que el complejo mGluR5- S tiene un papel crucial en la patología de la EP y la disociación de este complejo podría modificar la patogenicidad.

Modulación de la señalización apoptótica

Como revisamos en la sección anterior, la transducción de señales de mGluR del grupo I tiene un papel diverso en la neurogénesis, la proliferación, diferenciación y protección de células progenitoras neurales. Por el contrario, el bloqueo tanto genético como farmacológico de los mGluR del grupo I afecta negativamente el crecimiento y la supervivencia de las células progenitoras corticales, del hipocampo y del cuerpo estriado [77]. La activación de mGluR5 también promovió la supervivencia de las células granulares del cerebelo [78] y aumentó la liberación de derivados de la proteína precursora de amiloide soluble (APP) de la corteza y el hipocampo que protegen de la neurotoxicidad en la EA [79].

Aunque la activación de mGluR5 ha sido importante para la supervivencia y proliferación neuronal, la sobreactivación de la transmisión glutamatérgica promueve la pérdida neuronal dopaminérgica. Por lo tanto, la modulación selectiva de este neurotransmisor excitatorio se ha propuesto como un objetivo prometedor en la EP. Como mGluR5 está ampliamente distribuido en los ganglios basales, se ha demostrado que el antagonismo selectivo de este receptor por MPEP/MTEP o moduladores alostéricos negativos (NAM) promueve la neuroprotección en la EP [80]. Se descubrió que la modulación selectiva de los mGluR del grupo I inhibía la pérdida neuronal dopaminérgica inducida por tóxicos o estrés ambiental a través de la modulación de la fosforilación de PI3K y JNK [81]. La modulación específica de mGluR5 a través del ligando asociado al regulador de la conductancia transmembrana (CAL) de la fibrosis quística podría prevenir la apoptosis neuronal inducida por rotenona en la EP a través de la fosforilación de AKT y ERK1/2 [80]. Estos estudios sugieren que la modulación selectiva, pero no el bloqueo, de los mGluR del grupo I podría proteger de la muerte celular apoptótica en la EP. En consecuencia, un estudio confirmó que la inactivación de mGluR5 inhibía las muertes astrocíticas inducidas por la privación de oxígeno-glucosa, pero no protegía de la muerte celular necrótica [82]. En respuesta a la privación de oxígeno-glucosa, mGluR5 estimula G q/11 y activa PLC corriente abajo, que interactúa con IP3. Esta interacción da como resultado un mayor nivel de Ca2 intracelular más la liberación y la muerte celular. Para proteger de la muerte celular apoptótica mediada por mGluR5-, el bloqueo de mGluR5 por el antagonista selectivo MPEP/MTEP mostró suficiente protección contra la muerte celular apoptótica de los astrocitos corticales [81]. La regulación al alza de mGluR5 regula selectivamente la apoptosis a través de PLC y aumenta el Ca2+ intracelular. Además, apuntar a la activación de mGluR5 y la interacción mGluR5-Homer podría contrarrestar este escenario al modular la liberación intracelular de Ca2 plus y la apoptosis astrocítica.

Principalmente, la inhibición de la activación de la caspasa previene la apoptosis celular; sin embargo, recientemente se ha visto que la inhibición de la apoptosis dependiente de caspasa desplaza la vía de muerte celular programada hacia la necrosis [83]. La necrosis es una forma no regulada de muerte celular caracterizada por la inflamación y la disrupción de las células [84]. Sin embargo, la versión regulada de la necrosis es la necroptosis, regulada por un estímulo específico como la quinasa RIP1 o MLKL. Aunque aún no se ha establecido la relación entre la activación o inhibición del receptor metabotrópico de glutamato y la necrosis, la activación de los grupos II/III de mGluR mostró neuroprotección a través de la inhibición de la necroptosis [85]. Tanto el agonista ortostático como el PAM de mGluR II/III modularon la activación de la caspasa-3, redujeron los núcleos necróticos y regularon al alza la fosforilación de ERK1/2 pro-supervivencia MPP más las células dopaminérgicas SH-SY5Y diferenciadas tratadas de un modelo de EP. La inhibición del grupo I y la estimulación del grupo II/III podrían ser beneficiosas para mejorar los síntomas motores en la EP y reducir la neurodegeneración dopaminérgica en la sustancia negra [86,87]. Por lo tanto, se especula que el mGluR del grupo I juega algún papel en la necroptosis, que aún no se ha evaluado.

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Neuroimagen de mGluRs del grupo I para diagnóstico y desarrollo terapéutico

La progresión de la EP fluctúa significativamente la expresión del receptor de glutamato. Por lo tanto, un marcador mGluR del grupo I específico podría generar imágenes de la progresión de etapa a etapa de la EP, lo que podría ayudar con el desarrollo de terapias. Por ejemplo, imágenes de tomografía por emisión de positrones (PET) longitudinal usando [11C]ITDM (N-[4-[6-(isopropilamina) pirimidina-4-il]-1,{{ 8}}tiazol- 2-il]-N-metil-4-[11C]metilbenzamida) y (E)-[11C]ABP688 [3-(6-metilpiridina{{ 19}} yletinil)-ciclohexano-2-enona-(E)-0-[11C] metiloxima] ligandos para mGluR1 y mGluR5, respectivamente, mostraron cambios drásticos en los valores de potencial de unión no desplazable (BPND) estriatal de ambos receptores con progresión de la EP [70]. El análisis de los valores de BPND estriatal para ambos receptores reveló que mGluR1, no mGluR5, aumenta temporalmente al inicio temprano de los síntomas de la EP y disminuye con la progresión patológica de la enfermedad. Además, esta disminución de mGluR1 estriatal se asocia con actividades motoras generales deterioradas. Sin embargo, otro estudio [12] utilizó tanto el agente de formación de imágenes DAT [11C]PE2i como el antagonista de mGluR5 [18F]FPEB. Informaron que los trazadores DAT son mejores herramientas de diagnóstico para la EP, mientras que, junto con los trazadores mGluR5, la anomalía del neurotransmisor regional podría explicarse mientras que el sondeo con radioligandos como [11C]ABP688 o [18F]FPEB podría medir la disponibilidad y la interacción con mGluR5 [88] . Aunque estos estudios mostraron la aplicación potencial de los trazadores glutamatérgicos en el diagnóstico de la enfermedad de Parkinson, medir las verdaderas diferencias biológicas al usarlos sigue siendo una preocupación. Por ejemplo, [18F]FPEB mostró un cuerpo estriado dorsal diluido de mGluR5 pero concentrado en el cuerpo estriado ventral en realidad, que es viceversa. Garantiza una mayor exploración de los marcadores mGluR5 para convertirlos en biomarcadores potenciales.

La neuroimagen podría identificar sitios de unión preferenciales específicos que podrían revelar un nuevo objetivo farmacológico. El estudio de autorradiografía con radioligando [3H]AZD9272 reveló fenobam, antagonista selectivo de mGluR5, potencial de unión al circuito estriado ventral-pálido-talámico [89]. Al igual que AZD9272, fenobam también mostró fenómenos similares a la psicosis durante los ensayos clínicos [85], asociados con la unión de ambos compuestos a diferentes regiones del cerebro. Esto podría ayudar potencialmente a comprender la fisiopatología de los trastornos psicóticos como la esquizofrenia e identificar nuevos tratamientos antipsicóticos.

Además, los trazadores mGluR5 son herramientas de diagnóstico que podrían revelar su asociación con otras enfermedades de disfunción motora como la LID. Las imágenes de PET con [18F]FPEB mostraron una captación rápida de mGluR5 en la región caudado-putamen después del tratamiento con levodopa que causó un movimiento involuntario anormal [18].

Aunque muchos antagonistas del receptor mGluR5 se han utilizado con éxito para marcar mGluR5 in vitro, los trazadores PET no han cumplido las expectativas in vivo. El fracaso se debió a una alta unión no específica, una cinética de captación cerebral desfavorable y/o una estabilidad metabólica limitada. Por ejemplo, [18F]FPEB mostró un potencial de unión más débil que el trazador DAT [11C]PE2i durante el diagnóstico del cerebro del paciente con EP [12]. Fue a través del comienzo que se fabricaron varios trazadores PET mGluR5 para un ensayo clínico, a saber, [18F]FPEB, [18F]FPEP, [18F]SP203, [11C]MPEP y [11C]ABP688. Sin embargo, algunos factores limitan el uso generalizado de agentes de imágenes del cerebro humano, por ejemplo, la corta vida media física del carbono-11 (t1/2=20 min). Entre otros factores, los ligandos de la PET del SNC dependen mayoritariamente de la cinética cerebral y del metabolismo in vivo, por lo que la probabilidad de éxito depende de la mejora de estos criterios. Hasta ahora, los radioligandos mGluR5 han demostrado su gran utilidad en la caracterización de patologías de enfermedades y programas de desarrollo de fármacos. Sin duda, los ligandos PET mGluR5 son objetivos emergentes para descubrir varias cuestiones de enfermedades psiquiátricas y neurológicas en las que mGluR5 está hipotéticamente involucrado.

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Terapéuticas emergentes y posibles objetivos de los mGluR del grupo I en la terapia de la EP

Como mGluR1 y mGluR5 se expresan ampliamente en las estructuras de los ganglios basales, especialmente en los sitios postsinápticos [90], y se puede encontrar una alta expresión de los receptores mGluR1 en el globo pálido (GP), la parte reticulada de la sustancia negra (SNr) y el cuerpo estriado, por lo tanto, podrían estar involucrados en la patogénesis de la EP. Un estudio mostró que el antagonismo de mGluR1 usando moduladores alostéricos negativos (NAM) no redujo la LID en la EP; solo el bloqueo de mGluR5 mostró una reducción prometedora de la discinesia [91]. Algunos estudios también mostraron que el uso de las NAM mGluR5. como 2-metil-6-(feniletinil)-piridina (MPEP), mavoglurant, dipraglurant, fenobam y 3-((2-metil-4-tiazolil)etinilo )piridina (MTEP), mejoraron los déficits motores en animales con EP [8,91,92]. Se ha informado que fenobam y AZD9272 inducen eventos adversos similares a la psicosis. Varnas et al. (2020) informaron a partir de un estudio PET del cerebro humano que ambos antagonistas se unen a la monoaminooxidasa-B (MAO-B), lo que revela una nueva comprensión de los efectos adversos similares a la psicosis y podría generar nuevos modelos para la fisiopatología de la psicosis [93 ]. El tratamiento con MPEP mejoró significativamente la acinesia en roedores inducidos por 6-hidroxidopamina (6-OHDA) y disminuyó la LID en monos tratados con MPTP [94,95]. Se encontró que el tratamiento crónico con MPEP en monos PD tratados con MPTP durante 1 mes inhibía la LID [96]. La administración de MTEP también mostró una disminución significativa de la discinesia en monos tratados con MPTP [95] y ratas lesionadas con 6-OHDA [97]. Varios estudios con otros NAM diferentes como mavoglurant [98], dipraglurant [99] y fenobam [100] también informaron un antiparkinsonismo similar y una disminución en la LID de L-DOPA en diferentes modelos de EP. Se demostró que el tratamiento crónico con MPEP atenúa la pérdida neuronal de DA y previene la activación microglial en SNpc de ratas tratadas con 6-OHDA o MPTP [101,102]. Además, se informó que la infusión local de MTEP en el cuerpo estriado atenúa la activación inducida por 6-OHDA de la señalización de ERK1/2 que está asociada con la discinesia [103]. Diferentes antagonistas de mGluR5, incluidos AFQ056 (mavoglurant) y ADX-48621 (dipraglurant), se están probando actualmente en humanos como fármacos antidiscinéticos. Estos fármacos son bien tolerados y todavía no se ha informado que empeoren los síntomas motores de la EP [104], lo que es alentador y de apoyo para seguir estudiando y desarrollar compuestos relacionados con mGluR5- como posibles fármacos neuroprotectores en la EP.

Regulación de la Autofagia

Los mGluR del grupo I son reguladores potenciales de varios transductores de señales autofágicas que contribuyen a la fisiopatología de enfermedades neurodegenerativas como la EA y la EH. Sin embargo, el papel de los miembros de este grupo mGluR aún no se ha evaluado en el modelo de EP; por lo tanto, en esta sección, exploramos algunos objetivos potenciales que podrían interesar el desarrollo terapéutico basado en la autofagia mediada por mGluR. La optineurina es una proteína procesadora de red celular multifuncional que regula el tráfico de membranas, la respuesta inflamatoria y la autofagia, y la señalización autofágica mediada por mGluR5-está regulada por la optineurina [105]. mGluR5 se acopla al G q/11 canónico y activa la maquinaria autofágica a través de las vías mTOR/ULK1 y GSK3/ZBTB16. En este proceso, mGluR5 promueve la entrada de Ca2+ intracelular y señala ERK1/2; Curiosamente, la optineurina regula la activación de la ruta de Ca2 plus y mTOR/ULK1 y GSK3/ZBTB16 mediada por mGluR5-. Aunque ahora se conoce la diafonía entre optineurina y mGluR5 y su contribución a la patología de enfermedades neurodegenerativas [105], la señalización posterior sigue siendo en gran parte desconocida.

Además, el uso a largo plazo de mGluR5 NAM (CTEP) atenuó la activación de caspasa-3, la pérdida neuronal y la apoptosis en modelos de ratones con HD knock-in tanto heterocigotos como homocigotos [106], lo que ocurrió a través de la activación de GSK3/ZBTB 16-autofagia mediada. La inhibición de mGluR5 atenúa la quinasa ULK1 relacionada con la biogénesis del autofagosoma y aumenta el factor de autofagia ATG13 y Beclin1. Además, la inhibición de mGluR5 por CTEP reduce la fosforilación aberrante de la cascada de señalización de PI3K/Akt/mTOR [107] que promueve la actividad de ULK1 y la autofagia. El antagonismo de mGluR5 a través de NAM selectivo (CTEP) promueve la eliminación de proteínas agregadas mediante la activación de la autofagia y facilita la expresión de BDNF mediada por CREB en el cerebro, fomentando la supervivencia neuronal y reduciendo la apoptosis. Además, se demostró que el uso crónico de CTEP durante 24 semanas reduce la carga de A en el hipocampo y la corteza del ratón APPswe/PS1∆E9; sin embargo, la CTEP a las 36 semanas se volvió ineficaz [108]. Reflejar que la mutación en APP en la etapa avanzada de la enfermedad podría alterar la expresión de mGluR5 y la señalización de ZBTB16 y mTOR mediada por mGluR5-en el cerebro. La inhibición de mGluR5 y la posterior fosforilación de mTOR también podría aliviar las respuestas inflamatorias al disminuir la expresión de IL-1, lo que podría haberse correlacionado con la activación de la autofagia [109].

Eje Intestino-Cerebro

Braak et al. (2003) [110] postuló que la patología S podría extenderse desde el intestino al cerebro y que el nervio vago juega un papel esencial en este proceso. Un estudio mostró que la inyección de S en el duodeno y la capa muscular pilórica condujo a la acumulación de S en el núcleo motor dorsal y luego se diseminó en las porciones caudales del rombencéfalo, locus coeruleus, amígdala basolateral y SNpc [111]. El antagonismo de mGluR5 (por MPEP) afecta significativamente a los circuitos vagales gástricos finales aferentes periféricos [111]. Por lo tanto, la supresión de las terminaciones sensoriales primarias a través del antagonista mGluR5 podría rescatarlas de la S-patía y la neurodegeneración y los déficits conductuales asociados.

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Conclusiones

La investigación fundamental en la neurobiología de mGluR ha dirigido la identificación de varios compuestos principales para el tratamiento de las ND. Durante las últimas décadas, se han realizado investigaciones avanzadas para identificar ligandos alostéricos selectivos y moduladores de mGluR, revelando la prevalencia y la capacidad de agonismo y modulación sesgada de este receptor. Sin embargo, el papel de las vías de señalización de mGluR que pueden diferenciar los efectos terapéuticos y adversos necesita más investigación. Una mejor comprensión de la señalización sesgada, canónica o no canónica de los mGluR podría facilitar el diseño racional de fármacos que modularían preferentemente las vías asociadas con resultados terapéuticos positivos y evitarían efectos adversos fuera del objetivo.

La patogenia de la EP disminuye la neurotransmisión dopaminérgica, mientras que en los ganglios basales, la señalización glutamatérgica aumenta la liberación de dopamina en la región SNpc como mecanismo compensatorio. Sin embargo, la liberación excesiva de glutamato por la hiperactivación de los receptores de glutamato podría ser patógena para el cerebro con EP. La activación excesiva de NMDAR condujo a un aumento de Ca^{2 más}afluencia y aumento de la producción de ROS, lo que agrava la patogenia de la EP. Teniendo en cuenta la estrategia de tratamiento para la EP, hasta ahora, el reemplazo de dopamina es el estándar de oro, aunque la tasa de éxito no es ideal. Encontrar un objetivo alternativo podría compensar esta brecha terapéutica, por ejemplo, Nedd4-2 knockdown atenuaba la astrogliosis y la microgliosis reactiva al reducir la excitotoxicidad del glutamato. Se ha demostrado que los antagonistas de NMDAR o mGluR5 NAM atenúan los síntomas motores en el modelo de EP. Por lo tanto, una mayor investigación en profundidad sobre la señalización de mGluR, la activación posterior, la liberación de glutamato y la regulación relacionada de la neurotransmisión central podría descifrar el mecanismo molecular de la patogénesis de la EP. También podría proporcionar una(s) diana(s) terapéutica(s) eficaz(es) para intervenir en la EP.

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Shofiul Azam 1,† , Md. Jakaria 1,2,†, JoonSoo Kim 1, Jaeyong Ahn 1, In-Su Kim 3* y Dong-Kug Choi 1,3,*

1. Departamento de Ciencias de la Vida Aplicadas, Escuela de Graduados, Programa BK21, Universidad de Konkuk, Chungju 27478, Corea; shofiul_azam@hotmail.com (SA); md.jakaria@florey.edu.au (MJ); kgfdkr@gmail.com (JK); neverland072@kku.ac.kr (JA)

2. Centro de Investigación de Demencia de Melbourne, Instituto Florey de Neurociencia y Salud Mental, Universidad de Melbourne, Parkville, VIC 3052, Australia

3. Departamento de Biotecnología, Facultad de Ciencias Biomédicas y de la Salud, Instituto de Investigación de Enfermedades Inflamatorias (RID), Universidad de Konkuk, Chungju 27478, Corea

*. Correspondencia: kis5497@hanmail.net (I.-SK); choidk@kku.ac.kr (D.-KC); Tel.: más 82-43-840-3905 (I.-SK); más 82-43-840-3610 (D.-KC); Fax: más 82-43-840-3872 (D.-KC)

†. Estos autores contribuyeron igualmente a este trabajo.