Papel de los biomarcadores de estrés renal urinario para el reconocimiento temprano de la lesión renal aguda subclínica en pacientes críticos con COVID-19

Abstracto:Una alta proporción de pacientes críticos con COVID-19 desarrollanLesión renal aguda(IRA) y morir. El reconocimiento temprano de la IRA subclínica podría contribuir aPrevención de IRA. Por lo tanto, este estudio tuvo como objetivo explorar el papel de labiomarcadores urinarios NGALy [TIMP{{0}}] × [IGFBP7] para la detección temprana de IRA en esta población. Este estudio de cohorte longitudinal prospectivo incluyó a pacientes con COVID-19 en estado crítico sin IRA al ingresar al estudio. Se recogieron muestras de orina al ingresar a las áreas de cuidados críticos para determinar las concentraciones de NGAL y [TIMP-2] × [IGFBP7]. Se registró la información demográfica, comorbilidades y datos clínicos y de laboratorio. Los resultados del estudio fueron el desarrollo de IRA y la mortalidad durante la hospitalización. De los 51 individuos estudiados, 25 desarrollaron IRA durante la hospitalización (49%). De ellos, 12 tenían IRA persistente (23,5%). Los factores de riesgo de IRA fueron el sexo masculino (HR=7.57, IC 95 %: 1,28–44,8; p=0.026) y [TIMP-2] × [IGFBP7] Mayor o igual a 0,2 (ng/mL)2/1000 (HR=7.23, IC 95 %: 0,99–52,4; p=0.050). La mortalidad durante la hospitalización fue significativamente mayor en el grupo con IRA que en el grupo sin IRA (p=0.004). La IRA persistente fue un factor de riesgo de mortalidad (HR=7.42, IC 95 %: 1,04–53,04; p=0.046). La IRA fue frecuente en pacientes críticos con COVID-19. La combinación de [TIMP-2] × [IGFBP7] junto con la información clínica, fue útil para la identificación de IRA subclínica en pacientes críticos con COVID-19. El papel de biomarcadores adicionales y sus posibles combinaciones para la detección de IRA en pacientes críticos con COVID-19 aún debe explorarse en grandes ensayos clínicos.

Palabras clave: Lesión renal aguda; COVID-19;lipocalina asociada a gelatinasa de neutrófilos; inhibidor tisular de metaloproteinasas-2; proteína 7 de unión al factor de crecimiento similar a la insulina; biomarcadores de estrés renal urinario

¿CUÁNTO TIEMPO TARDA EN FUNCIONAR CISTANCHE?

1. Introducción

El espectro clínico resultante de la infección por la enfermedad gravesíndrome respiratorio agudo coronavirus 2(SARS-CoV-2), varía desde una respuesta asintomática o el desarrollo de una infección leve del tracto respiratorio superior hastaenfermedad crítica por coronavirus 2019(COVID-19) [1]. The rates of acute kidney injury (AKI) in patients with severe COVID-19 are extremely variable, but the evidence suggests that it likely affects >20% of hospitalized patients and >50% de los pacientes en la unidad de cuidados intensivos (UCI) [2]. Tradicionalmente, el diagnóstico de IRA se basa en cambios en la función renal, como el aumento de la creatinina sérica (sCr), que es un método de baja sensibilidad porque se debe perder casi el 50% de la tasa de filtración glomerular (TFG) antes de que sea detectable un cambio en la sCr; y disminución de la diuresis, que carece de especificidad ya que puede desencadenarse por hipovolemia, sin daño directo al riñón [3]. El reconocimiento de la IRA se retrasa inaceptablemente hasta en el 43% de los pacientes hospitalizados [4], lo que lleva a una pérdida de ventanas terapéuticas. La elevación de los biomarcadores urinarios de estrés renal en ausencia de cambios en la sCr y la producción de orina se ha considerado IRA subclínica, un término para identificar a aquellos pacientes con alto riesgo de IRA [5]. Es probable que estos pacientes sean los que se beneficiarían del uso de biomarcadores y de intervenciones tempranas. En este contexto, el inhibidor tisular de las metaloproteinasas-2 (TIMP-2) y la proteína de unión al factor de crecimiento similar a la insulina 7 (IGFBP7) han sido identificados como posibles biomarcadores de IRA, dado que ambos se liberan después de una isquemia. o procesos inflamatorios en el riñón, que provocan la detención del ciclo celular G1 durante un período corto [6–8]. Otro biomarcador de IRA temprana es la lipocalina asociada a gelatinasa de neutrófilos urinaria (NGAL), ya que la concentración intrarrenal de esta proteína se regula bruscamente poco después de una lesión renal isquémica o nefrotóxica [9]. Dada la necesidad de identificar los signos tempranos de afectación renal, este estudio tuvo como objetivo explorar el papel de los biomarcadores urinarios NGAL, TIMP-2 e IGFBP7 para la detección temprana de IRA en pacientes críticos con COVID{{21 }}.

2. Métodos

2.1. Población de estudio

Este estudio de cohorte longitudinal prospectivo se llevó a cabo en el Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias (INER), la institución de tercer nivel más grande designada por el Gobierno mexicano para la atención de COVID-19. La Junta de Revisión Institucional aprobó el estudio (Aprobación No C26-20) y se obtuvo el consentimiento informado por escrito de todos los participantes. Incluimos personas que ingresaron en la UCI con el diagnóstico de neumonía grave causada por SARS-CoV-2, que tenían 18 años de edad o más; sin IRA cuando se recogió una muestra de orina; y sin antecedentes de enfermedad renal crónica (ERC), como lo indica el interrogatorio de los pacientes sobre el historial médico de ERC y una tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) superior a 60 ml/min/1,73 m2 utilizando la ecuación CKD-EPI [10 ]. La neumonía grave por SARS-CoV-2 se definió mediante datos clínicos de dificultad respiratoria, opacidades alveolares bilaterales en 2 o más lóbulos, una proporción de presión arterial parcial de oxígeno/fracción inspirada de oxígeno (PaO2/FiO2) < 300 mm Hg, y un resultado positivo para el ensayo de reacción en cadena de la polimerasa con transcripción inversa en tiempo real (rRT-PCR) del SARS-CoV-2-en un hisopo nasofaríngeo [11]. El resultado primario fue el desarrollo de IRA durante la hospitalización. El resultado secundario fue la mortalidad durante la hospitalización en el grupo con IRA y el grupo sin IRA. Las variables registradas incluyeron variables demográficas y antropométricas, síntomas, comorbilidades, tratamientos, variables de cuidados críticos, química sanguínea, hemograma, fechas de inicio y finalización de la ventilación mecánica invasiva (VMI), días de hospitalización, configuración inicial del ventilador mecánico, uso de vasoactivos. medicamentos y resultados. Las mujeres embarazadas no fueron incluidas en el estudio. Se excluyeron los pacientes con expediente clínico incompleto.

2.2. Definición de lesión renal aguda

La estadificación de la IRA se basó en los niveles de creatinina sérica (sCr). El criterio de producción de orina no se utilizó para el diagnóstico de IRA ya que los registros de enfermería estaban fuera del alcance en las áreas de COVID{{0}}. El nivel basal de sCr fue el valor mínimo del paciente hospitalizado durante los primeros 7 días de ingreso [12]. El diagnóstico de IRA se basó en los criterios de mejora de los resultados globales de la enfermedad renal (KDIGO) [13]. La etapa 1 de IRA correspondió a un aumento de la sCr mayor o igual a 0.3 mg/dl dentro de las 48 h o un aumento de la sCr de 1,5 a 1,9 veces el valor inicial dentro de los 7 días anteriores; El estadio 2 de IRA correspondió a un aumento de la sCr de 2,0 a 2,9 veces el valor inicial; y el estadio 3 de IRA correspondió a un aumento de la sCr mayor o igual a 3 veces el valor inicial o al inicio de la terapia de reemplazo renal. La IRA persistente se definió por la continuación de la IRA según los criterios de creatinina sérica o diuresis (según lo definido por KDIGO) más allá de las 48 h desde el inicio de la IRA. La IRA transitoria se definió como la reversión completa de la IRA según los criterios KDIGO dentro de las 48 h posteriores al inicio de la IRA [14].

2.3. Determinaciones de biomarcadores

Las muestras de orina se recolectaron al ingreso a las áreas de cuidados críticos (día 1). La orina se congeló a -80 ◦C dentro de los primeros 30 minutos después de la recolección de la muestra. Las concentraciones urinarias de TIMP-2 e IGFBP7 se determinaron utilizando kits ELISA disponibles comercialmente (Human TIMP-2 Quantikine ELISA Kit, R&D, Minneapolis, Minnesota; Human IGFBP7 ELISA Kit, Abcam, Cambridge, Reino Unido) siguiendo el manual. instrucciones. Las placas de ELISA se leyeron a una DO de 450 y los cálculos se realizaron de acuerdo con la señal que daba la curva estándar de cada kit. Las determinaciones de NGAL se realizaron utilizando el kit NGAL (Abbott, Chicago, IL, EE. UU.) de acuerdo con las instrucciones del manual y utilizando el analizador Abbott™ ARCHITECT™.

2.4. Análisis estadístico

Realizamos estadísticas descriptivas que incluyen medias y desviaciones estándar para variables continuas distribuidas normalmente, medianas y rangos intercuartílicos para distribuciones no paramétricas y proporciones para variables categóricas. Las comparaciones de individuos que desarrollaron IRA durante la hospitalización versus aquellos sin IRA se realizaron mediante una prueba de chi-cuadrado para variables categóricas y U de Mann-Whitney para variables continuas.

Para cada biomarcador se calculó el área bajo la curva de características operativas del receptor (AUC) con intervalos de confianza del 95%, así como la sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo (VPP), valor predictivo negativo (VPN) y precisión a las 3 diferentes valores de corte utilizando muestras de orina que se recolectaron al momento del ingreso hospitalario. Consideramos que la prevalencia de IRA en pacientes con infección por SARS-CoV-2 en la UCI fue del 40% [15]. Los puntos de corte para cada biomarcador se seleccionaron en función del AUC, la especificidad y la precisión más altas para la predicción de IRA. También se exploraron combinaciones de los principales biomarcadores. Cuando las combinaciones no tenían un valor añadido significativo, se prefirieron los biomarcadores individuales. Para todos los análisis, los valores de p bilaterales inferiores o iguales a 0,05 se consideraron estadísticamente significativos. Los biomarcadores seleccionados y los valores de corte se utilizaron en los análisis de supervivencia de Kaplan-Meier para el tiempo hasta la IRA.

Se utilizó un análisis de regresión logística para identificar la asociación entre lacovariables relevantes con IRA y mortalidad. Obtuvimos estimaciones estratificadas por edad considerando a las personas de 60 años y más como población vulnerable. Las variables se ingresaron en los modelos cuando el nivel alfa del factor de riesgo era<0.20 in the univariate analysis. Age and gender were entered into the models regardless of the alpha level. All the statistical tests were two-sided, and two-sided p values ≤ 0.05 were considered statistically significant. The analysis was conducted using RStudio 1.4.1717.