Papel de los biomarcadores de estrés renal urinario para el reconocimiento temprano de la lesión renal aguda subclínica en pacientes críticos con COVID-19

3. Resultados

3.1. Características de la población de estudio

Durante el período comprendido entre mayo y el 2020 de agosto, un total de 420 personas fueron ingresadas en las áreas críticas del INER. De ellos, 69 dieron resultados negativos para la infección por SARS-CoV-2; en 44 no se pudo confirmar la infección; 60 permanecieron en urgencias por saturación hospitalaria; y 20 murieron allí. No se pudo obtener el consentimiento informado en 196 pacientes. Se incluyeron así los 51 pacientes que dieron su consentimiento informado para participar en el estudio (Figura 1). De ellos, 30 eran hombres (58,8%); la mediana de edad fue 53 años (RIQ: 40-61); 14 tenían hipertensión (27,5%); 16 tenían diabetes (31,4%); y 21 eran obesos 41,2%. De los 51 individuos estudiados, 25 desarrollaron IRA durante la hospitalización (el grupo con IRA, 49,0%) y 26 no desarrollaron IRA (el grupo sin IRA, 51,0%). Un total de 11 personas tenían IRA en estadio 1 (21,5%); 8 tenían IRA estadio 2 (15,6%); y 6 tenían IRA en estadio 3 (11,7%). Las características iniciales de la población de estudio y las comparaciones entre el grupo con IRA y el grupo sin IRA se muestran en la Tabla 1.

Figura 1. Diagrama de estudio. Número de personas que fueron evaluadas para determinar su elegibilidad y de personas que se incluyeron en el estudio

3.2. Rendimiento de los biomarcadores como predictores de IRA

Según los valores más altos de AUC, especificidad y precisión, el biomarcador con mejor rendimiento para la predicción de IRA durante todo el período de hospitalización fue NGAL con un límite de 45 ng/ml. Teniendo en cuenta que la mayoría de los pacientes desarrollaron IRA durante los primeros 7 días en el hospital, también determinamos el rendimiento de los biomarcadores para la predicción de IRA el día 7 (Tabla 2). El rendimiento de NGAL fue significativamente mejor el día 7 que durante todo el período de hospitalización (AUC=0.771 vs. AUC=0.706; p=0.001 ). La combinación de [TIMP-2] × [IGFBP7] con un punto de corte de 0,2 (ng/mL)2/1000 fue el segundo mejor predictor de IRA, y el rendimiento de estos biomarcadores durante toda la hospitalización fue similar al de día 7 (AUC= 0.682 frente a AUC= 0.671; p=0.632).

Tabla 1. Características basales de la población de estudio

IRA,Lesión renal aguda; IMC,índice de masa corporal; VMI, ventilación mecánica invasiva; PaO2/FiO2: presión arterial parcial de oxígeno/fracción inspirada de oxígeno; pCO2, presión parcial de dióxido de carbono; PEEP: presión positiva al final de la espiración; SOFA: evaluación secuencial de falla orgánica; eGFR: tasa de filtrado glomerular estimada; Esteroides sistémicos: dexametasona, metilprednisolona; prednisona; NGAL: lipocalina asociada a gelatinasa de neutrófilos; TIMP-2, inhibidor tisular de metaloproteinasas 2; IGFBP7, proteína 7 de unión al factor de crecimiento similar a la insulina. * Los datos se expresan como medianas (rango intercuartil). Las comparaciones del grupo con IRA versus el grupo sin IRA se realizaron mediante la prueba de chi cuadrado para variables categóricas y la U de Mann-Whitney para variables continuas. Los valores en negrita denotan significancia estadística en el nivel p menor o igual a 0.05.

Tabla 2. Desempeño de biomarcadores urinarios para la predicción de lesión renal aguda en pacientes críticos con COVID-19.

IRA, lesión renal aguda; AUC: área bajo la curva de características operativas del receptor; IC: intervalo de confianza; VPP: valor predictivo positivo; VPN: valor predictivo negativo; NGAL; lipocalina asociada a gelatinasa de neutrófilos; TIMP-2, inhibidor tisular de metaloproteinasas-2; IGFBP7, proteína 7 de unión al factor de crecimiento similar a la insulina.

3.3. El tiempo hasta la IRA fue significativamente más corto en individuos con valores más altos de NGAL en orina y [TIMP-2] × [IGFBP7]

Como NGAL 45 ng/mL tuvo los valores más altos de especificidad y precisión, seleccionamos este valor de corte para el análisis de supervivencia del tiempo hasta la IRA durante la hospitalización. Se compararon individuos con NGAL mayor o igual a 45 ng/ml versus aquellos con<45 ng/mL. Urinary NGAL could not be measured in 3 patients. The time to AKI was significantly shorter in individuals with NGAL ≥ 45 ng/mL than in those with <45 ng/mL; p = 0.028 (Figure 2). Similarly, [TIMP-2] × [IGFBP7] 0.2 (ng/mL)2/1000 had the highest specificity and accuracy, so this cutoff was selected for the survival analysis of the time to AKI during hospitalization. We found that the time to AKI was significantly shorter in individuals with [TIMP-2] × [IGFBP7] ≥ 0.2 ng/mL than in those with <0.2 (ng/mL)2/1000; p = 0.017 (Figure 3).

3.4. Los valores elevados de [TIMP-2] × [IGFBP7] en orina fueron factores de riesgo de IRA

El análisis univariado indicó que los pacientes con IRA eran mayores (cociente de riesgos instantáneos, HR {{0}}}.94, IC del 95 %: 0.9{{20}}–{ {61}}.99;p= 0.034); tuvieron mayor frecuencia de hipertensión (HR=6.02, IC 95%: 1,42-25,40; p=0.014); tenía niveles de [TIMP-2] × [IGFBP7] mayores o iguales a 0,2 (ng/mL)2/1000 (HR=5.11, IC 95 %: 1,20 –21,67;p= 0.027); y NGAL mayor o igual a 45 ng/mL (HR=4.00, IC 95%: 1,15-13,81; p=0.028). Después de ajustar por posibles variables de confusión, el análisis multivariado indicó que los factores de riesgo de IRA durante el período de hospitalización fueron el género masculino (HR=7.57, IC 95%: 1,28–44,8; p=0.026 ) y [TIMP-2] × [IGFBP7] Mayor o igual a 0,2 (ng/mL)2/ 1000 (HR=7.23, IC 95 %: 0,99–52,4; p {{65 }}.050) (Tabla 3). En el día 7 de hospitalización, después de ajustar por edad y sexo, encontramos que solo [TIMP-2] × [IGFBP7] mayor o igual a 0,2 (ng/mL) 2/1000 seguía asociado con el riesgo de IRA ( HR=5.91, IC 95%: 1,06–32,7 p=0.042).

3.5. La mortalidad fue mayor en personas con IRA

Construimos una curva de Kaplan-Meyer para la mortalidad comparando el grupo de 25 pacientes que desarrollaronIRAdurante el seguimiento con el grupo de 26 individuos sin IRA. La mortalidad de las personas que desarrollaron IRA en cualquier momento durante la hospitalización fue significativamente mayor que la de aquellos que nunca tuvieron IRA, p=0.019 (Figura 4).

Figura 2. Eventos acumulados de IRA según las concentraciones de NGAL en orina. IRA en individuos con NGAL urinaria > 45 ng/mL (línea posterior) vs. IRA en individuos con NGAL urinaria < 45 ng/mL (línea gris) durante la hospitalización (p=0.028). El tiempo 0 corresponde al ingreso hospitalario.

Tabla 3. Factores de riesgo de lesión renal aguda en pacientes críticos con COVID-19.

HR: índice de riesgo; IC: intervalo de confianza; NGAL; lipocalina asociada a gelatinasa de neutrófilos; TIMP-2, inhibidor tisular de metaloproteinasas 2; IGFBP7, proteína 7 de unión al factor de crecimiento similar a la insulina; CPK: creatinfosfoquinasa. Las variables se ingresaron al modelo cuando el nivel alfa del factor de riesgo era menor que 0.15. La edad y el sexo se agregaron al modelo independientemente del nivel alfa. Los valores en negrita denotan significancia estadística en el nivel p Menor o igual a 0.05.

Figura 3. Eventos acumulados de IRA según las concentraciones urinarias de [TIMP-2] × [IGFBP7]. IRA en individuos con [TIMP-2] × [IGFBP7] urinaria > 0.2 (ng/mL)2/1000 (línea negra) vs. IRA en individuos con [TIMP-2] × [IGFBP7] urinaria < 0,2 (ng/mL)2/1000 (línea gris) durante la hospitalización (p=0.013). El tiempo 0 corresponde al ingreso hospitalario.

De los 25 individuos con IRA, 13 tenían IRA transitoria (25,5%) y 12 tenían IRA persistente (23,5%). El CKD-EPI al alta fue similar en individuos con IRA persistente (79,5 ml/min/1,73 m2, RIC: 17-111) y en aquellos con IRA transitoria (93 ml/min/1,73 m2, RIC: 88-104; p=0.53). Se utilizó un análisis de regresión logística para identificar la asociación entre las covariables relevantes con la mortalidad. El análisis univariado indicó que la mortalidad fue más frecuente en pacientes de 60 años o más (HR=5.33, IC 95%: 1,23-23,09; p=0.025); y tenía IRA persistente (HR=10.83, IC 95 %: 1,67–69,91; p=0.012). Después de ajustar por posibles variables de confusión, solo la IRA persistente permaneció asociada con la mortalidad (HR=7.42, IC 95 %: 1,04–53,04; p=0.046) (Tabla 4).